Übergang von der postkapillären PH zur kombiniert prä und postkapillären PH

Biomechanische und mechanobiologische Faktoren für den Übergang von der postkapillären pulmonalen Hypertonie zur kombinierten prä-/postkapillären pulmonalen Hypertonie
www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.122...1AbstraktKombinierte prä-/postkapilläre pulmonale Hypertonie (Cpc-PH), eine Komplikation der Linksherzinsuffizienz, ist mit einer höheren Sterblichkeitsrate verbunden als isolierte postkapilläre pulmonale Hypertonie allein. Derzeit bestehen weiterhin Wissenslücken in Bezug auf die Mechanismen, die für die Entwicklung von isolierter postkapillärer pulmonaler Hypertonie (Ipc-PH) zu Cpc-PH verantwortlich sind. Hier untersuchen wir die biomechanischen und mechanobiologischen Auswirkungen der Linksherzinsuffizienz auf den Lungenkreislauf, einschließlich der Mechanotransduktion dieser pathologischen Kräfte, die zu veränderten biologischen Signalen und schädlichen Umbauten führen und so die Entwicklung zu Cpc-PH vorantreiben. Wir konzentrieren uns auf pathologisch erhöhte zyklische Dehnung und verringerte Wandschubspannung; Mechanotransduktion durch Endothelzellen, glatte Muskelzellen und pulmonalarterielle Fibroblasten; und signalstimulierte Umgestaltung der Lungenvenen, Kapillaren und Arterien, die den Übergang von Ipc-PH zu Cpc-PH vorantreiben. Die Identifizierung biomechanischer und mechanobiologischer Mechanismen der Cpc-PH-Progression kann potenzielle pharmakologische Ansätze zur Verhinderung von Rechtsherzversagen und nachfolgender Mortalität aufzeigen.Nicht standardmäßige Abkürzungen und AkronymeBAECsbovine arterielle EndothelzellenCpc‐PHkombinierte prä-/postkapilläre pulmonale HypertoniedPAPdiastolischer pulmonalarterieller DruckEGEndothelzelleHUVECEndothelzelle aus der menschlichen NabelschnurveneIpc‐PHisolierte postkapilläre pulmonale HypertonieSCHOSSDruck im linken VorhofLHFLinksherzinsuffizienzmPAPmittlerer pulmonalarterieller DruckPACLungenarteriencompliancePAECLungenarterien-EndothelzellePAHpulmonale HypertoniePASMCglatte Muskelzelle der LungenarteriePH‐LHFpulmonale Hypertonie – LinksherzinsuffizienzPPPulsdruckPVRpulmonaler GefäßwiderstandsPAPsystolischer pulmonalarterieller DruckTPGtranspulmonaler DruckgradientWSSWandschubspannung Klinische Definitionen von Ipc‐PH und Cpc‐PHMit nachlassender Funktion des linken Ventrikels steigt der Füllungsdruck des linken Ventrikels, was zu einem gleichzeitigen Anstieg des linken Vorhofdrucks (LAP) führt. Die passive Übertragung von erhöhtem LAP in die Lungenvenen ist charakteristisch für Ipc-PH. Erhöhte Lungenvenendrücke werden 1:1 über die Kapillaren und Arterien übertragen, sodass der Anstieg des mPAP proportional zum Anstieg des LAP ist. In den Leitlinien der European Society of Cardiology/European Respiratory Society für die Diagnose und Behandlung der pulmonalen Hypertonie aus dem Jahr 2022 wird Ipc-PH als mPAP >20 mmHg, pulmonalarterieller Verschlussdruck >15 mmHg mit PVR <2 Woods-Einheiten definiert.  13  Mit fortschreitender Erkrankung trägt eine pulmonale Vasokonstriktion zu einem >1:1-Anstieg des mPAP bei.  14  In dieser reaktiven Phase kann der Anstieg des mPAP durch eine entsprechende Senkung der linksventrikulären Nachlast umgekehrt werden.  15 Zwölf bis 38 % der Patienten mit PH-LHF durchlaufen diese reversible reaktive Phase von Ipc-PH zu irreversiblem Cpc-PH.  15  Die klinische Definition von Cpc-PH lautet mPAP >20 mmHg, pulmonalarterieller Verschlussdruck >15 mmHg und PVR >2 Woods-Einheiten.  13  Der Anstieg des PVR bei Cpc-PH ist im Vergleich zu Patienten mit alleiniger Ipc-PH mit einem höheren Risiko für Rechtsherzversagen und Mortalität verbunden.  15  Postmortem-Studien haben gezeigt, dass ein erhöhter PVR mit einer Umgestaltung der Lungengefäße einhergeht, darunter pulmonalvenöse und arterielle Mediahypertrophie, diffuse Intimafibrose der Lunge und distale arterielle Lumenokklusion.  16 Neben einem Anstieg des PVR ist Cpc-PH mit einer verringerten pulmonalarteriellen Compliance (PAC) verbunden, die als Pulsdruck (systolischer pulmonalarterieller Druck minus diastolischer pulmonalarterieller Druck) geteilt durch das Schlagvolumen berechnet wird und die Fähigkeit des pulmonalarteriellen Kompartiments darstellt, die hämodynamische Pulsatilität zu absorbieren und zu dämpfen.  17  Große klinische Studien haben ergeben, dass PAC bei PH-LHF die Mortalität besser vorhersagt als mPAP oder PVR.  18  ,  19  ,  20  Wichtig ist, dass eine verringerte PAC andere Folgen als eine erhöhte PVR auf die mechanischen Kräfte hat, die durch veränderte Pulswellenreflexion bzw. -übertragung auf den vorgelagerten rechten Ventrikel (RV) und die nachgelagerten Lungenkapillaren ausgeübt werden.  17 Biomechanik: Das fehlende BindegliedDie erste Schädigung des Lungengefäßsystems bei Ipc-PH ist ein erhöhter pulmonalvenöser, kapillarer und arterieller Druck. Die Auswirkungen des erhöhten Drucks auf die beiden wichtigsten vaskulären biomechanischen Kräfte, zyklische Dehnung und Wandschubspannung, im Lungengefäßsystem hängen teilweise von den mechanischen Eigenschaften des Lungengefäßsystems ab. Da jedes Kompartiment im Lungengefäßsystem, nämlich Arterien, Kapillaren und Venen, eine andere Struktur hat,  21  werden die Zellen in jedem Kompartiment unterschiedlichen biomechanischen Reizen ausgesetzt.Gesunde Pulmonalarterien sind reich an Elastin und besitzen konzentrische Schichten aus glatten Muskelzellen (SMCs), was eine sehr nachgiebige Struktur ergibt.  22  Sie sind in der Adventitia mit pulmonalarteriellen Fibroblasten besiedelt, die für die Umgestaltung der ECM verantwortlich sind. Mit zunehmender Entfernung von der Hauptpulmonalarterie (PA) nimmt die relative Menge an ECM-Protein ab und der Prozentsatz an SMCs steigt an und erreicht an den Arteriolen ein Maximum.  23  Das Kapillarsystem ist ein ausgedehntes, aber fragiles Netzwerk, das nur aus Endothelzellen (ECs) und ECM besteht. Obwohl die Kapillaren dünnwandig sind und weder SMCs noch elastische Fasern enthalten, erhalten sie ihre Zugfestigkeit durch Kollagen Typ IV.  24  Die Pulmonalvenen bestehen aus elastischen Fasern und Bindegewebe und enthalten nur minimale SMCs. Wenn die Pulmonalvenen sich in Richtung des linken Vorhofs zu Venen entwickeln, nehmen die Zahl der SMCs und die Menge an Elastin zu.  25  Insgesamt sind die Lungenvenen weniger nachgiebig als die Lungenarterien.  26 Eine zyklische Dehnung tritt in einem nachgiebigen Gefäß auf, in dem der Druck pulsiert. Sie wird definiert als die Durchmesseränderung zwischen Systole und Diastole geteilt durch den Durchmesser in der Diastole (  Abbildung 2  ). Erhöhter Pulsdruck (PP) (definiert als systolischer Druck minus diastolischer Druck) kann also zu einer Erhöhung der zyklischen Dehnung führen. In den Lungengefäßen ist der PP in den großen proximalen Arterien am höchsten und fällt in den Lungenarteriolen steil ab.  27  Obwohl er schwer zu messen ist, wird der PP (d. h. die Pulsatilität) in den Kapillaren im gesunden Zustand als minimal angesehen; auch die Pulsatilität in den Lungenvenen ist gering. Deshalb ist die zyklische Dehnung in den Kapillaren und Venen im gesunden Zustand wahrscheinlich vernachlässigbar.

Abbildung 2. Schematische Darstellung der Wandschubspannung (WSS) und der zyklischen Dehnung in einem Behälter. Im Viewer öffnen Wie oben erwähnt, wird bei Ipc-PH erhöhter LAP 1:1 von den Venen über die Kapillaren zu den Arterien übertragen, sodass der Anstieg von mPAP proportional zum Anstieg von LAP ist. Bei unveränderter Herzleistung oder PVR ist der Anstieg von mPAP gleich dem Anstieg von LAP. Wie sich dies auf die zyklische Dehnung in den drei Kompartimenten auswirkt, ist nicht genau bekannt. Alle Gefäße haben eine nichtlineare Compliance. Arterien, Kapillaren und Venen sind bei niedrigem Druck nachgiebiger als bei hohem Druck.  28  Einzigartig im Lungenkreislauf besteht eine lineare Beziehung zwischen mPAP und PP, sodass PP proportional zunimmt, wenn mPAP steigt.  29  Ein erhöhter Durchschnittsdruck verringert also die Compliance und erhöht PP, was die zyklische Dehnung der Gefäßzellen erhöht.  30  Im Jahr 2000 stellte West die Hypothese auf, dass hoher mPAP die Lungenkapillaren schädigt und zu Stressversagen führt  31  ; alternativ könnte übermäßige zyklische Dehnung der Mechanismus sein. Ob diese mutmaßlich erhöhte Pulsatilität dann stromabwärts der Kapillaren auf die Lungenvenen übertragen wird, ist unbekannt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die zyklische Dehnung, die den Zellen im Lungengefäßsystem auferlegt wird, vom PP (der wiederum vom mittleren Druck abhängt) und der Gefäßwandstruktur abhängt, die beide vom Kompartiment (Arterie, Kapillare, Vene) und der Entfernung vom Herzen abhängen.Die WSS im Lungengefäßsystem hängt auch vom Kompartiment und der Entfernung vom Herzen ab. Basierend auf dem Poiseuille-Gesetz ist die WSS proportional zur Blutflussgeschwindigkeit und Blutviskosität und umgekehrt proportional zum Lumenradius  32  (  Abbildung 2  ). Man geht davon aus, dass das Verzweigungsmuster der Lungenarterien und -venen die zeitgemittelte WSS mit der Entfernung vom Herzen relativ konstant hält, da die Flussrate proportional zur dritten Potenz des Radius abnimmt.  33  Die WSS in den Kapillaren ist schwer zu definieren und zu messen. Bei Ipc-PH vergrößert ein erhöhter Durchschnittsdruck den Durchmesser, was die WSS in allen Kompartimenten verringern sollte (wiederum abhängig von der Gefäßcompliance). Wenn außerdem das Herzzeitvolumen aufgrund von LHF abnimmt, verringern sich die Blutflussgeschwindigkeiten und somit die WSS in allen Kompartimenten. Bei Personen mit LHF wurde eine verringerte systolische Geschwindigkeit der Lungenvenen festgestellt,  34  was für eine verringerte WSS in den Lungenvenen spricht.Zyklische Dehnung, die direkt auf ECs, SMCs und Fibroblasten in der Gefäßwand einwirkt, und WSS, das direkt auf ECs einwirkt und Folgen für SMCs und Fibroblasten haben kann, sind wirksame mechanische Reize für die Gefäßumgestaltung. Im Folgenden untersuchen wir die Wege, über die diese biomechanischen Reize auf jeden Zelltyp einwirken, und liefern Beweise dafür, dass Biomechanik und Mechanobiologie wichtige pulmonale Gefäßereignisse beim Übergang von Ipc-PH zu Cpc-PH auslösen.Mechanotransduktion von zyklischer Dehnung und WSSErhöhte zyklische DehnungEin Anstieg des Lungendrucks durch LHF und Ipc-PH kann die zyklische Dehnung verstärken, wodurch die EC-Signalwege stimuliert werden, die wiederum durch ECM-Umsatz und SMC-Proliferation zu Vasodilatation, Entzündungen und pathologischer Gefäßumgestaltung führen (  Abbildung 3  ). Da sowohl die Drücke als auch die mechanischen Eigenschaften der Wand im gesamten Lungengefäßsystem variieren und der Druck von den Arterien zu den Kapillaren und Venen abnimmt und die mechanischen Eigenschaften ihre unterschiedlichen Funktionen widerspiegeln, ist der Einfluss von Ipc-PH auf die zyklische Dehnung in jedem Kompartiment unterschiedlich und nicht vollständig bekannt. Im systemischen Kreislauf wird eine zyklische Dehnung geringer Stärke im Bereich von 5 % bis 10 % als physiologisch und eine Dehnung hoher Stärke über 20 % als pathologisch angesehen.  8  Die physiologischen und pathologischen Dehnungsniveaus im Lungengefäßsystem sind nicht genau definiert. Insbesondere die mechanischen Kräfte bei PH-LHF wurden nicht charakterisiert und es bedarf weiterer Untersuchungen, um die abnormen biomechanischen Kräfte, die durch diese Krankheit erzeugt werden, vollständig zu verstehen. Jüngste computergestützte Modellsimulationen von Bartolo et al. legen nahe, dass die physiologische zyklische Dehnung in den Lungenarterien 15 bis 20 % und in den Kapillaren und Venen < 5 % beträgt. Unter Ipc-PH (einer Erhöhung des LAP von 2 auf 20 mmHg) wird eine Erhöhung der zyklischen Dehnung auf bis zu 60 % in den Arterien, 10 % in den Kapillaren und 40 % in den Venen erwartet.  35  Um die Auswirkungen dieser mechanischen Reize auf biologische Veränderungen in jedem Zelltyp im Lungengefäßsystem zu verstehen, prüfen wir im Folgenden die wichtigsten Ergebnisse von In-vitro-Studien zu den Auswirkungen der zyklischen Dehnung auf ECs, SMCs und Fibroblasten, mit dem Vorbehalt, dass bei den meisten dieser Studien nicht-pulmonale Zellquellen verwendet werden.  Tabelle 1  bietet eine Teilmenge der Ergebnisse dieser Studien, die mit pulmonalvaskulären ECs, SMCs und Fibroblasten durchgeführt wurden.

Abbildung 3. Die Mechanotransduktion einer erhöhten zyklischen Dehnung aufgrund einer Linksherzinsuffizienz in Endothelzellen, Fibroblasten und glatten Muskelzellen löst eine Kaskade pathologischer Gefäßumgestaltung aus. Im Viewer öffnen Tabelle 1. Zyklische Dehnung in pulmonalvaskulären ECs, SMCs und FibroblastenZelltypReiz vs. StatikMechanotransduktionBiologische ReaktionVerweiseBovine PAEC und PASMC20 % zyklische Dehnung bei 1 Hz für 0–24 hVE‐Cadherin‐ und Rac1‐abhängige EC‐Proliferation; RhoA‐Kinase‐abhängige SMC‐ProliferationSchiffsumbauLiu  72 PAEC für Rinder25 % zyklische Dehnung bei 0,25 Hz für 24 hDurch den Mitochondrienkomplex III stimulierter Anstieg von ROS führt zu erhöhter FAK-AktivierungAngiogeneseAli  66 Menschliches PMVEC20 % zyklische Dehnung bei 0,83 Hz für 24 hSteigerung der IL‐8‐Synthese und Freisetzung durch p38‐AktivierungEntzündungIwaki  63 Menschliches PMVEC18 % zyklische Dehnung bei 0,5 Hz für 4 TageErhöhte MMP‐2, 14, erhöhte Aktivität des Gewebeinhibitors der Metalloproteinase‐2ECM-UmbauHaseneen  53 Kaninchen PASMC15 % zyklische Dehnung bei 1 Hz für 24 hErhöhte Tyrosinkinasephosphorylierung von FAK führt zu erhöhter PDGF‐ und PDGF‐R‐ExpressionSMC-VerbreitungTanabe  74 Schaf-PASMC5–25 % zyklische Dehnung bei 1 Hz 48 hErhöhte VEGF- und FGF-2-WerteSMC-Proliferation/AngiogeneseQuinn  75 Schaf-PASMC20 % zyklische Dehnung bei 1 Hz für 8 hErhöhtes TGF‐β1 führte zu einem NADPH‐Oxidase‐ und ROS‐abhängigen Anstieg des VEGFAngiogeneseMata‐Greenwood  73 Schaf-PASMC15 % zyklische Dehnung bei 1 Hz für 24 hErhöhte ROS durch NOX‐4Verbreitung und Migration von SMCWedgwood  77 Ratten-PAAF10 % gleichachsige statische Dehnung für 24 hErhöhte Myofibroblastendifferenzierung und erhöhte Col1a1, Col3a1, ElnSchiffsumbauWang  85 Menschliche Lungenfibroblasten20 % zyklische Dehnung bei 1 Hz für 30 Min.Erhöhtes intrazelluläres Ca 2+ , erhöhte Produktion von ROS, die zur NF‐κB‐Aktivierung führt, und erhöhte COX‐2EntzündungAmma  91 Im Viewer öffnen Auswirkungen zyklischer Dehnung auf ECs in Venen, Kapillaren und ArterienEine hohe zyklische Dehnung von Endothelzellen aus menschlichen Nabelschnurvenen (HUVECs) in vitro erhöht die Phosphorylierung der endothelialen Stickoxid-Synthase (eNOS) über die PKA- (Proteinkinase A) und P13K- (P13-Kinase)/Akt- (Proteinkinase Signalwege.  36  ,  37  Die daraus resultierende Vasodilatation kann zu den verringerten Flussgeschwindigkeiten des Lungenbluts beitragen, die bei LHF zu beobachten sind.  34  HUVECs, die einer pathologischen zyklischen Dehnung ausgesetzt sind, erhöhen auch die Freisetzung von Interleukin-6 über einen NF-κB-abhängigen (nuklearen Faktor-κ Signalweg.  38  Eine durch die zyklische Dehnung der ECs ausgelöste erhöhte Aktivierung des NF-κB-Signalwegs führt zu Stress durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und zur Freisetzung von Zytokinen, was eine Entzündung zur Folge hat.  39  ,  40  Es wurde außerdem gezeigt, dass die durch zyklische Dehnung ausgelöste ROS-Produktion sowohl in HUVECs als auch in bovinen arteriellen Endothelzellen (BAECs) zur Produktion von ET-1 (Endothelin-1) führt, einem potenten Vasokonstriktor.  41  Zyklische Dehnung löst auch die Produktion von entzündlichen Zytokinen aus, darunter MCP-1 (Myocyte Chemoattractant Protein-1) und Interleukin-8.  42  ,  43  Neben Vasodilatation und Entzündung stimuliert erhöhte zyklische Dehnung die ECM-Umgestaltung durch Produktion und Aktivierung von Matrix-Metalloproteinasen (MMP).  44  ,  45  ,  46  Dehnung führt zur EC-Versteifung durch Umgestaltung des Zytoskeletts, die durch eine erhöhte Dicke der Aktinfaserbündel und Neuausrichtung der Fasern gekennzeichnet ist.  47  ,  48  Diese Umgestaltung könnte zu einer Erhöhung der Intimadicke beitragen, die ein wichtiges histologisches Merkmal der PH-LHF-Umgestaltung ist und im gesamten Lungengefäßbett bei Patienten nachgewiesen werden konnte.  16  ,  49  ,  50  Diese Erkenntnisse unterstreichen die potenziell wichtige Rolle der EC-stimulierten Umgestaltung bei der Progression von Cpc-PH.Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine erhöhte zyklische Dehnung der EC im Kapillarbett ein alveolarkapillares Spannungsversagen verursacht.  24  Wie erstmals von West vorgeschlagen, ist alveolarkapillares Spannungsversagen die physikalische Zerstörung der Alveolarkapillarmembran als Reaktion auf erhöhten Kapillardruck und erhöhtes Kapillarvolumen.  3  Der mechanische Zusammenbruch der Kapillarmembran soll die Durchlässigkeit erhöhen, eine Umgestaltung stimulieren und Faktoren freisetzen, die die Funktion der Membran weiter verändern.  51  Die mikrovaskuläre Umgestaltung und Dysfunktion könnten ein entscheidendes Bindeglied beim Übergang von Ipc-PH zu Cpc-PH sein. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese wurde in einem Mausmodell der LHF eine pulmonale mikrovaskuläre Umgestaltung einschließlich verdickter Alveolarsepten und kollabierter Lufträume nachgewiesen.  52  Zyklischer Dehnung ausgesetzte mikrovaskuläre ECs der menschlichen Lunge wiesen einen Anstieg von MMP‐2 auf, was zum Abbau der Basalmembran führt, was ein Austreten von intraluminaler Flüssigkeit zur Folge haben kann.  53  Dieser Mechanismus steht im Einklang mit erhöhten systemischen MMP‐2‐ und MMP‐9‐Werten bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Ejektionsfraktion.  54  Darüber hinaus werden Komponenten des EC‐Zytoskeletts als Reaktion auf pathologische Dehnung neu angeordnet, was die Verbindungsproteinkomplexe mit benachbarten Zellen schwächt und die Integrität des Endothels verringert.  55  Ein LHF-Rattenmodell lieferte weitere Unterstützung für die Theorie des alveolarkapillaren Spannungsversagens, da eine veränderte Durchlässigkeit der kapillaren EC-Membran und eine Umordnung des Zytoskeletts als zusätzliche Anzeichen einer Funktionsstörung der kapillaren ECs identifiziert wurden.  56  Diese Studien zeigen, dass zyklische Dehnung den ECM-Umsatz, die Umgestaltung des Zytoskeletts und eine endotheliale Dysfunktion stimuliert, die der irreversiblen pathologischen Umgestaltung ähnelt, die in Tiermodellen von LHF und anschließender Cpc-PH nachgewiesen wurde.  52  ,  57  ,  58  Daher treibt die Mechanotransduktion der erhöhten zyklischen Dehnung, die in den Kapillaren aufgrund von Ipc-PH auftritt, wahrscheinlich die pathologische Umgestaltung voran, die den Übergang zu Cpc-PH kennzeichnet. Die Gesamteffekte der erhöhten zyklischen Dehnung, die zu einer veränderten Funktion der kapillaren EC, ECM-Umgestaltung und Entzündung führen, die zu einer weiteren Umgestaltung der Lungengefäße beitragen, könnten der Schlüssel zur Anregung der Entwicklung von Cpc-PH aus Ipc-PH sein.  59 Im arteriellen Kompartiment löst eine erhöhte zyklische Dehnung auf ähnliche Weise Vasodilatation, Entzündung und ECM-Umbau aus, wenn auch über einige andere Wege als in den venösen und kapillaren Kompartimenten. Anders als bei HUVECs führte eine zyklische Dehnung von pulmonalarteriellen Endothelzellen (PAECs) zu einer erhöhten Proliferation und eNOS-Phosphorylierung und einer Reduzierung von NO über den P13K-Signalweg.  37  ,  60  In arteriellen ECs aktiviert zyklische Dehnung VEGFR2 (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-Rezeptor 2), was zu Src-abhängiger vaskulärer endothelialer (VE)-Cadherin-Tyrosinphosphorylierung führt, was Proliferation und Migration zur Folge hat.  61  ,  62  Eine dynamische Dehnung humaner PAECs (20 % gegenüber 5 %) über 24 Stunden führte zu zeitabhängigen Erhöhungen der Interleukin-8-Produktion.  63  Das zyklische Dehnen von PAECs aktiviert auch die in venösen Zellen beobachteten Interleukin-6-Freisetzungswege zusätzlich zu den für Arterienzellen spezifischen JNK- (c-Jun N-terminal Kinase), ERK- (extrazelluläre Signalregulierte Kinase) und p38-Wegen.  64  Das zyklische Dehnen von PAECs induziert darüber hinaus die Hochregulierung von TSP-1 (Thrombospondin-1), das Wachstum und Vermehrung von NO-stimulierten pulmonalarteriellen glatten Muskelzellen (PASMC) hemmt.  65  Ähnlich wie in venösen und kapillaren ECs induzierte eine zyklische Dehnung von 10 % in BAECs eine 9-fache Zunahme von MMP-2 im Vergleich zur statischen Kultur.  46  Diese Studie identifizierte die Stimulation von p38- und ERK-abhängigen Wegen als Mechanismen, die für die MMP-Anstieg verantwortlich sind.  46  Weitere Studien haben gezeigt, dass bei pathologischer zyklischer Dehnung vaskulärer endothelialer Zellen (ECs) das Zytoskelett die Kraft auf die subzellulären Mitochondrien überträgt. Dynamisch gedehnte PAECs erhöhen die mitochondriale Freisetzung von ROS und die Aktivierung von Proteinkinase C und FAK (fokale Adhäsionskinase), einem wichtigen Regulator der Angiogenese.  66  ,  67  Angesichts dieser Erkenntnisse ist es wahrscheinlich, dass die mit LHF verbundene erhöhte zyklische Dehnung zu einer intrazellulären, mitochondrial bedingten Stoffwechselstörung beiträgt.Frühere Untersuchungen haben die Reaktion systemischer und umbilikaler Endothelzellen auf zyklische Dehnung zusammengestellt,  8  ,  68  aber die EC-Eigenschaften hängen vom Standort ab.  69  Nicht-pulmonale Zellstudien stellen zielgerichtete Signalwege dar, die in pulmonalen EC-spezifischen Experimenten untersucht werden sollten. Die unterschiedlichen, durch Dehnung induzierten Signalwege zu Vasodilatation, Entzündung und Umbau, die in venösen, kapillären und arteriellen EC beobachtet werden, motivieren weitere Studien zum Verständnis der biomechanischen Komplexität der Entwicklung von Ipc-PH zu Cpc-PH. Zu den wichtigsten Wissenslücken zählen die Mechanotransduktionswege in pulmonalspezifischen Zelllinien sowie die mechanischen Kräfte, denen diese Zelltypen sowohl unter physiologischen als auch pathologischen Bedingungen in jedem Kompartiment des Lungenkreislaufs ausgesetzt sind.Auswirkungen zyklischer Dehnung auf SMCs in Venen und ArterienDie zyklische Dehnung ist ein wichtiger Regulator der SMC-Funktion und beeinflusst die Genexpression und zellulären Signalwege, um Proliferation, Apoptose und Umbau zu regulieren.  70  Wie ECs reagieren auch pulmonale SMCs auf pathologische zyklische Dehnung mit erhöhter Proliferation, ECM-Umbau und Entzündung (  Abbildung 4  ). Im systemischen Venenkompartiment aktiviert die zyklische Dehnung den IGF-1-Signalweg (insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1), um die SMC-Proliferation zu induzieren.  71  Im pulmonalarteriellen Kompartiment induziert eine 20-prozentige biaxiale Dehnung eine vom Ras-Homolog-Familienmitglied A (RhoA) abhängige Zunahme der SMC-Proliferation.  72  Darüber hinaus zeigen pulmonalarterielle SMCs eine durch Dehnung verursachte Funktionsstörung durch eine erhöhte Expression von VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) über ROS-abhängige TGF-β1-Signale (Transforming Growth Factor-β1), die Angiogenese und Entzündung fördern.  73  Über VEGF hinaus stimuliert zyklische Dehnung die Überexpression anderer Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren in PASMCs, einschließlich PDGF (Thrombozyten-abgeleiteter Wachstumsfaktor) und ihrer Rezeptoren (PDGF-R) über die Phosphorylierung von FAK. Eine Überexpression von PDGF-R ist auch in Rattenmodellen der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) vorhanden, was auf seine wahrscheinliche Rolle bei der pathologischen Umgestaltung der pulmonalarteriellen Gefäße hinweist.  74  ,  75  Dynamisch gedehnte glatte Gefäßmuskelzellen der Aorta von Ratten zeigen signifikante zeitabhängige Anstiege der L-Arginin-Aktivität und Transportgeschwindigkeit sowie der L-Arginin-abhängigen Produkte wie L-Prolin, Putrescin und L-Ornithin.  76  Erhöhte Konzentrationen von L-Prolin-Produkten führen zu weniger NO und erhöhter Kollagenablagerung durch SMCs,  76  eine Kombination von Effekten, die die Umgestaltung bewirken könnte, die mit dem Übergang von Ipc-PH zu Cpc-PH einhergeht. Ähnlich wie bei ECs nimmt bei pathologischer Dehnung bei PASMCs die Aktivität des mitochondrialen Komplexes III zu, was zu erhöhter Aktivität zytosolischer ROS und NOX-4 (NADPH-Oxidase-4) führt, die beide zur vaskulären Umgestaltung beitragen.  77  Die pathologische Umgestaltung von PASMCs durch erhöhte zyklische Dehnung ist durch Proliferation, Kollagenablagerung und Entzündung gekennzeichnet, die wahrscheinlich zur verringerten pulmonalarteriellen Compliance beitragen, die mit der Entwicklung zu Cpc-PH einhergeht. Daher kann die arterielle Versteifung aufgrund der durch zyklische Dehnung stimulierten pathologischen Umgestaltung durch SMCs und ECs die Funktionsstörung und Umgestaltung in den pulmonalen Kapillaren und Venen verstärken und die Entwicklung von Ipc-PH zu Cpc-PH vorantreiben.

Abbildung 4. Die Mechanotransduktion geringer Wandschubspannung aufgrund einer Linksherzinsuffizienz in Endothelzellen und glatten Muskelzellen führt zu einer pathologischen Gefäßumgestaltung in der gesamten Gefäßwand. Im Viewer öffnen Auswirkungen zyklischer Dehnung auf Fibroblasten in ArterienDie Aktivierung von Fibroblasten und ihre Differenzierung in entzündungsfördernde Myofibroblasten trägt wesentlich zur Arterienversteifung, Verdickung der Alveolarmembran und interstitiellen Fibrose bei, die für die irreversible Umgestaltung bei Cpc-PH charakteristisch sind.  51  Mehrere Studien haben gezeigt, dass pulmonalarterielle Adventitialfibroblasten (PAAFs) als direkte biomechanische Wandler auf Dehnung und Verletzung reagieren. Erhöhte zyklische Dehnung stimuliert die Differenzierung der PAAF in Myofibroblasten und erhöht die Expression von Kollagen- und Elastin-Messenger-RNAs in vitro.  78  Zyklische Dehnung aktiviert direkt latentes TGF-β1, das den Myofibroblastenphänotyp  79  durch Aktivierung von Smad-Proteinen  80  und dem Signalweg der mitogenaktivierten Proteinkinase/extrazellulären signalregulierten Kinase (MAPK/ERK) aufrechterhält.  81  Indirekt können Fibroblasten als Mediatoren von pathologischem Stress von SMCs und ECs wirken, der durch veränderte Biomechanik verursacht wird. Beispielsweise erhöht zyklische Dehnung die Expression von FGF‐2 (Fibroblastenwachstumsfaktor‐2)  75  und NOX‐4  77  in pulmonalvaskulären SMCs. Insbesondere wurde gezeigt, dass NOX‐4 TGF‐β1 reguliert,  82  was als Rückkopplungsmechanismus für die Myofibroblastendifferenzierung wirken kann. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass uniaxiale zyklische Dehnung COX‐2 (Cyclooxygenase‐2) in Fibroblasten durch einen Anstieg des intrazellulären Ca 2+ hochreguliert ,  83  was einen weiteren Mechanismus der indirekten biomechanischen Transduktion durch NF‐κB‐Aktivierung einführt. Daher sind die Differenzierung von Fibroblasten in Myofibroblasten und ihre durch zyklische Dehnung stimulierte Proliferation, die zur Hochregulierung von ROS und anderen entzündungsfördernden Proteinen und Zytokinen führt, wichtige Treiber der pathologischen Fibrose und des Umbaus, die bei Cpc-PH beobachtet werden.Verringerte WSSWSS ist die Widerstandskraft (pro Flächeneinheit), die das Blut auf die endothelialen Gefäße im gesamten Gefäßsystem ausübt.  60  Die endotheliale Scherspannung ist ein wichtiger Regulator von Gefäßtonus, -struktur, -genexpression und -umbau.  84  ,  85  ,  86  Regionale Unterschiede in der Scherspannung werden mit systemischen Gefäßpathologien wie Arteriosklerose und Aneurysmabildung in Zusammenhang gebracht.  85  ,  86  ,  87  Die physiologische WSS in den Lungenarterien gesunder Erwachsener wird auf 15 bis 20 dyn/cm2 geschätzt , während Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie eine niedrigere WSS im Bereich von 5 bis 8 dyn/cm2 aufweisen . 88  Eine  veränderte WSS konnte in einem Rattenmodell mit LHF nachgewiesen werden; durch Echokardiographie wurde eine Vergrößerung des PA-Lumens nachgewiesen, und bei der Blutflussanalyse wurde eine verringerte WSS festgestellt.  58  Bartolo et al. sagten unter Verwendung eines numerischen Strömungsdynamikmodells einen Rückgang der WSS bei PH-LHF um 50 % oder mehr von 10 bis 25 dyn/cm2 ( im gesunden Zustand) auf 2 bis 5 dyn/cm2 ( bei PH-LHF) voraus.  35  Zudem haben numerische Strömungsdynamik und Phasenkontrast-Magnetresonanztomographie des Herzens bei Menschen mit PH eine niedrigere WSS in den proximalen Arterien gezeigt als in der Kontrollgruppe.  89  Pathologische Veränderungen der WSS aktivieren EC-Mechanotransduktionswege, was zu einem chronischen proinflammatorischen Zustand führt, der durch ungeordnete Ausrichtung, Vasokonstriktion, erhöhte Gefäßdurchlässigkeit und maladaptive ECM-Umgestaltung gekennzeichnet ist.  85  ,  87 In In-vitro-Studien wurden die Mechanismen untersucht, durch die veränderte Scherspannung eine durch EC gesteuerte Umgestaltung auslöst. Die molekularen Wege, die an der daraus resultierenden pathologischen Entzündung, Vasokonstriktion und Gefäßumgestaltung beteiligt sind, sind in  Abbildung 4  dargestellt . Wie bei der zyklischen Dehnung wurden in den meisten Studien zur Bewertung der Auswirkungen von WSS HUVECs oder arterielle ECs als EC-Prototyp verwendet. In einigen Studien wurde jedoch speziell die Wirkung dieses mechanischen Stimulus in PAECs untersucht. Diese sind in  Tabelle 2  aufgeführt . Die bisherigen Erkenntnisse heben WSS als potenten mechanischen Stimulus hervor, der in eine große Bandbreite biologischer Signale umgewandelt wird, die die intrazelluläre Energetik, die Zytoskelettstruktur und den Gefäßtonus beeinflussen.  90  ,  91  ,  92  Zukünftige Arbeiten, die speziell diese Mechanotransduktionswege in EC aus dem gesamten pulmonalen Gefäßbett bewerten, sind für das Verständnis des Krankheitsverlaufs und die Identifizierung therapeutischer Ziele von entscheidender Bedeutung.Tabelle 2. Scherspannung in der pulmonalvaskulären ECZelltypStimulus vs. KontrolleMechanotransduktionBiologische ReaktionVerweisePhysiologische ScherbeanspruchungMenschliche PAEC3–8 dyn/cm 2 vs. statisch für 10 minCaveolin‐vermittelte mitochondriale ATP‐ErzeugungEC-HomöostaseYamamoto  91 PAEC bei Rindern und Menschen10 dyn/cm 2 vs. statisch für 24 hRac/PAK‐abhängige Myosin‐Leichtkettenphosphorylierung und AktinpolymerisationNeuordnung des EC-ZytoskelettsBirukow  92 Schaf-PAEC20 dyn/cm 2 vs. statisch für 8 hAkt‐abhängige eNOS‐Phosphorylierung und NO‐ProduktionGefäßerweiterungWedgwood  90 Geringe ScherspannungPAEC für Rinder5 vs 20–60 dyn/cm 2 für 20 hReduzierte eNOS-Phosphorylierung von NO, PGF-1α und VEGF, erhöhte ET-1-, F-Actin- und VE-Cadherin-UmlagerungVasokonstriktion und Umbau des ZytoskelettsLi  88 Maus-PMVECDurchflussverlust gegenüber 5 dyn/cm 2 für 1 hNADPH-Oxidase-abhängige ROS-ProduktionEntzündung und AngiogeneseMilovanova  104 Maus-PMVECDurchflussverlust gegenüber 5 dyn/cm 2 für 1 hPECAM‐1‐abhängige ROS‐Produktion und ProliferationEntzündung und AngiogeneseWeihnachten  103 Hohe ScherspannungSchaf-PAEC30–100 dyn/cm 2 vs. 5–20 dyn/cm 2 für 4 hKatalasehemmung erhöht ROS, Akt‐vermittelte eNOS‐Phosphorylierung erhöht die NO‐ProduktionEntzündung und GefäßerweiterungKumar  97 Im Viewer öffnen Auswirkungen von WSS auf ECs in Venen und ArterienVaskuläre ECs erfassen WSS und wandeln es in biochemische Signale um, die zur Synthese und Freisetzung des potenten Vasodilatators NO führen.  93  ,  94  Unter physiologischer WSS wird die NO-Produktion in ECs sowohl durch Calcium-unabhängige eNOS-Phosphorylierung als auch durch Calcium-abhängige Wege reguliert.  90  ,  95  ,  96  ,  97  Dieser Prozess ist jedoch unter pathologisch niedriger WSS dysreguliert (  Abbildung 4  ). Im Vergleich zu physiologischer WSS verringert pathologisch niedrige WSS die Freisetzung von Vasodilatatoren wie NO und PGF1α (Prostaglandin F1-α) und erhöht gleichzeitig die Freisetzung von Vasokonstriktoren wie ET-1 um bis zu 40 % in kultivierten PAECs  88  und HUVECs.  98  Darüber hinaus ist die gesamte eNOS-Expression unter pathologisch niedriger WSS um 65 % im Vergleich zur physiologischen WSS reduziert und die nachgeschaltete Akt-Phosphorylierung ist um 81 % reduziert.  88  Im Einklang mit diesem Mechanismus weisen Patienten mit PH der Weltgesundheitsorganisation Gruppe 2, einschließlich PH-LHF, eine reduzierte PA-eNOS-Expression auf, die mit dem Grad der Gefäßumgestaltung korreliert.  99  Die Infusion von NOS-Hemmern wie N(omega)-Monomethyl-L-Argeninacetat (L-NMMA) in die Lungenarterien von Patienten mit LHF verursachte eine dosisabhängige Reduktion der Lungenblutflussgeschwindigkeit ohne Veränderung des PA-Drucks,  100  was zeigt, dass die NO-abhängige pulmonale Vasokonstriktion ein Schlüsselfaktor für die erhöhte PVR in dieser Kohorte war. Diese Studien legen nahe, dass niedrige WSS-Antriebe ET-1 erhöhten und NO reduzierten, was beides bei Personen mit PH-LHF nachgewiesen wurde.  100  ,  101  ,  102 Über die Vasokonstriktion hinaus kann chronisch niedriger WSS über veränderte EC und in der Folge veränderte SMC, Struktur und Funktion eine pathologische Umgestaltung bewirken. Unter physiologischen WSS-Bedingungen verläuft die EC-Ausrichtung parallel zum Fluss. Allerdings ist niedriger WSS mit einer unorganisierten Ausrichtung des EC-Zytoskeletts in PAECs von Rindern verbunden.  88  Niedrige WSS, wie sie durch Flussstopp in der pulmonalen Mikrovaskulatur von Mäusen in vivo und in vitro modelliert wird, löst die ROS-Produktion über PECAM-1 (Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1) und NADPH-Oxidase aus, was zu Entzündungen und Angiogenese führt.  103  ,  104  In der Kokultur von aortischen ECs und SMCs von Ratten reguliert niedriger WSS die PDGF-Freisetzung in ECs hoch, was die SMC-Proliferation und -Migration erhöht,  105  zwei Kennzeichen der pathologischen Umgestaltung der pulmonalen Arteriolen.  106  Darüber hinaus stimulieren ECs, die niedriger WSS ausgesetzt sind, die SMC-Migration über MMP-2-Aktivierung und erhöhtes PDGF.  107  ,  108  Da die Aktivierung von MMP-2 die extrazelluläre Matrix durch Proteolyse von Kollagen Typ IV abbaut, fördert eine erhöhte Expression die Integrinablösung und SMC-Migration.  109  Die durch MMP-Aktivierung angetriebene ECM-Umgestaltung ist ein Hauptmerkmal der pathologischen Veränderungen bei PH.  106  ,  110  Bei PH-LHF wurden sowohl niedrige WSS als auch erhöhte MMPs gefunden.  54  ,  58  Die oben zitierten In-vitro-Studien bieten einen möglichen Mechanismus, der den beobachteten pathologischen mechanischen Reiz der niedrigen WSS infolge von LHF mit den beobachteten molekularen Veränderungen verbindet, die zur pathologischen vaskulären Umgestaltung führen, die beim Übergang von Ipc-PH zu Cpc-PH beobachtet wird.Sowohl eine chronisch beeinträchtigte NO-Produktion als auch eine durch chronisch niedrige WSS in PH-LHF bedingte ECM-Umgestaltung führen zu einer erhöhten Arteriensteifigkeit. Die Arteriensteifigkeit verursacht letztendlich wichtige hämodynamische Veränderungen, die das Kennzeichen von Cpc-PH sind, wie z. B. eine verringerte PAC.  17  Eine verringerte Compliance im Arterienkompartiment führt zu einem stark pulsierenden Fluss stromabwärts in den Lungenarteriolen, was die EC-Dysregulation und SMC-Hypertrophie weiter stimuliert und letztendlich den Zyklus der Krankheitsprogression vorantreibt (  Abbildung 1  ). In einem vaskulär mimetischen Kokulturmodell mit PAECs und SMCs erhöhte ein hochpulsierender Fluss die SMC-Größe und die Expression kontraktiler Proteine ​​wie SMA (Smooth Muscle Actin) und der schweren Kette von Smooth Muscle Myosin (SM-MHC).  111  Darüber hinaus reduzierte ein hoher Pulsatilitätsfluss die eNOS-Expression und erhöhte ET-1, Angiotensin-Converting-Enzym und TGF-β1, die alle mit SMC-Hypertrophie und Vasokonstriktion  111  in Verbindung gebracht wurden , die zu einem erhöhten PVR führen, der pathologischen Entwicklung, die den Übergang von Ipc-PH zu Cpc-PH kennzeichnet.Rolle der Biomechanik beim Übergang zu Cpc‐PH und RVFDas Vorhandensein einer Umgestaltung der Lungenarterien ist das bestimmende Merkmal von Cpc-PH. Irreversible Muskelbildung der Lungenarterien, diffuse Gefäßfibrose und Verengung des distalen Arterienlumens sind charakteristisch für Cpc-PH.  16  Mehrere Tierstudien haben gezeigt, dass diese strukturellen Merkmale mit der funktionellen Veränderung, nämlich der Erhöhung des PVR, bei Cpc-PH verbunden sind.  52  ,  112  Da chronisch erhöhter Lungendruck und verringerter Fluss die mechanischen Eigenschaften der Kapillare und Venen weiter unten verändern, können diese gleichen veränderten biomechanischen Faktoren eine weitere Umgestaltung der Lungenarterien bewirken. Da die strukturellen und funktionellen Veränderungen, die im Lungengefäßsystem bei Cpc-PH auftreten, denen bei PAH ähneln, wurden Computersimulationen der Dynamik des Lungengefäßblutflusses bei PAH-Patienten verwendet, um Licht in die Auswirkungen der veränderten Biomechanik bei Cpc-PH-Patienten zu bringen. Unter Verwendung einer kombinierten Methode aus Magnetresonanztomographie und numerischer Strömungsdynamik konnten Tang und Kollegen eine deutliche Verringerung der WSS um den Faktor 6 in den proximalen und distalen Pulmonalarterien von Personen mit PAH im Vergleich zu Kontrollpersonen nachweisen.  113  Ebenso wurde eine signifikante inverse Beziehung zwischen WSS, mPAP und PVR und eine signifikante positive Beziehung zwischen WSS und Kapazität in der Haupt-PA bei Personen mit PH festgestellt.  89  Eine ausgeprägte Muskulaturisierung der proximalen und distalen PAs in Verbindung mit erhöhtem PVR und TPG wurde in postmortalen Studien an Menschen bestätigt.  112  Sobald also eine Ipc-PH auftritt, steigt der Druck in den Pulmonalarterien an, was zu einer Dilatation und verringerter Scherspannung führt. Die anschließende Umgestaltung erhöht den PVR und senkt die Compliance, was wiederum die Hämodynamik weiter unten verändert und einen Teufelskreis der Krankheitsprogression fördert (  Abbildung 1  ).Die irreversible Umgestaltung der Pulmonalarterien, die den Übergang zu Cpc-PH kennzeichnet, ist mit PVR verbunden und wird durch ihn definiert. Im Zusammenhang mit LHF erhöht erhöhter PVR das Risiko eines RV-Versagens und der Mortalität dramatisch.  114  In einer klinischen Studie zur Messung der RV-Funktion und Mortalität bei Ipc-PH- und Cpc-PH-Patienten nahm die Prävalenz einer RV-Vergrößerung, RV-Dysfunktion und Gesamtmortalität mit höherem PVR zu.  115  Zudem trägt ein verringerter PAC zum RV-Verlust bei.  17  ,  116  Da die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit Cpc-PH von der RV-Funktion abhängen, ist das Verständnis der Mechanismen, durch die die Mechanotransduktion den Übergang von Ipc-PH zu Cpc-PH bewirkt, für die Bestimmung therapeutischer Ziele von entscheidender Bedeutung.Therapeutische ImplikationenDerzeit stehen dem Kliniker keine von der Food and Drug Administration zugelassenen Pharmakotherapien für Cpc-PH zur Verfügung. Über die Behandlung von LHF hinaus sind nur wenige therapeutische Strategien verfügbar, die größtenteils aus Studien mit für PAH entwickelten Pharmakologien bestehen, die größtenteils auf die veränderte Biomechanik von PH abzielen. Die derzeitige klinische Behandlung von Cpc-PH umfasst die Verwendung von Vasodilatatoren, Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern, Angiotensin-Rezeptorblockern und Phosphodiesterase-Typ-5-(PDE5-)Hemmern. PA