Studie: Sauerstoffempfindliches Protein ein potenzielles therapeutisches Ziel

Studie: Sauerstoffempfindliches Protein ein potenzielles therapeutisches Ziel bei PAHHIF-1alpha kann zu einer Verschlimmerung der Krankheit beitragen; bei Patienten wurden höhere Werte beobachtet


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 Ein Sauerstoff-sensitives Protein namens Hypoxie-induzierbarer Faktor-1alpha oder HIF-1alpha kann zu einer Verschlimmerung  der pulmonalen arteriellen Hypertonie  (PAH) beitragen und ist ein mögliches therapeutisches Ziel für Menschen mit dieser seltenen Form der   pulmonalen Hypertonie  , wie eine Studie chinesischer Wissenschaftler ergab. Den Forschern zufolge könnte HIF-1alpha PAH verschlimmern, indem es die Aufnahme von Fettmolekülen in die Zellen steigert und den Abbau der Mitochondrien, die als Kraftwerke der Zellen dienen, beschleunigt.Das gezielte Angreifen dieses Proteins könne daher zu neuen Behandlungsmethoden für PAH-Patienten führen, stellte das Team fest.„Diese Erkenntnisse könnten neue Erkenntnisse für die Entwicklung therapeutischer Strategien gegen PAH liefern“, schrieben die Forscher. Ihre Studie umfasste Blutproben von Menschen mit PAH und Tests an einem Rattenmodell der Krankheit. Die Studie mit dem Titel „  PI3K p85[alpha]/HIF-1[alpha] beschleunigt die Entwicklung von pulmonaler arterieller Hypertonie durch die Regulierung der Fettsäureaufnahme und Mitophagie  “ wurde in der Zeitschrift Molecular Medicine veröffentlicht .


 Ergebnisse geben Aufschluss über die Funktionsweise des Sauerstoffsensorproteins HIF-1alpha bei PAHPAH tritt auf, wenn der Blutdruck in der Lunge hoch ist, was zu  Symptomen  wie Kurzatmigkeit, Müdigkeit und Brustschmerzen führt. Es belastet auch das Herz. Dies ist teilweise auf schlecht funktionierende Mitochondrien zurückzuführen, die den Fettsäurestoffwechsel – die Verarbeitung dieser Fettmoleküle im Körper – in einem zellulären Weg, der Energie erzeugt, beeinträchtigen.Man geht davon aus, dass HIF-1alpha, ein bei niedrigem Sauerstoffgehalt aktiviertes Protein, bei der Entwicklung von PAH und dem Abbau von Fettsäuren eine Rolle spielt. „Trotz der Fortschritte bei modernen Behandlungsstrategien [bei PAH] … bleibt die Prognose ungünstig“, schrieben die Forscher. „Daher ist das Verständnis der Pathogenese [Krankheitsentwicklung] von PAH von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze.“Darüber hinaus fügte das Team hinzu: „Die Erforschung des Regulationsmechanismus [der der Wirkungsweise von] HIF-1[alpha] zugrunde liegt … könnte zum Verständnis von PAH beitragen.“

Trotz Fortschritten bei modernen Behandlungsstrategien [bei PAH] … bleibt die Prognose ungünstig. … Daher ist das Verständnis der Pathogenese [Krankheitsentwicklung] von PAH von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze.

Zu diesem Zweck testete das Team Blutproben von 20 Erwachsenen mit PAH – 16 Frauen und vier Männern. Bei 18 von ihnen war PAH als Komplikation einer angeborenen Herzkrankheit aufgetreten. Die anderen beiden hatten idiopathische PAH, was bedeutet, dass die Ursache der Krankheit unbekannt war. Das Team testete auch Proben von 20 gesunden Menschen, die als Kontrollpersonen dienten. Im Vergleich zu den gesunden Versuchsteilnehmern wiesen die Patienten höhere HIF-1alpha-Werte auf. Sie wiesen auch höhere Werte von Proteinen auf, die am Fettsäurestoffwechsel beteiligt sind, sowie von Markern der Mitophagie, einem Prozess, der dysfunktionale Mitochondrien eliminiert und recycelt.Bei im Labor gezüchteten glatten Muskelzellen der Lungenarterie führte eine Reduzierung der HIF-1alpha-Werte oder eines Signalproteins namens PI3K p85alpha dazu, dass deren Wachstum gestoppt wurde. Solche Reduzierungen unterdrückten auch die Mitophagie und verringerten die Ansammlung schädlicher reaktiver Sauerstoffspezies – prooxidative Moleküle, die DNA und andere Zellkomponenten schädigen können.Die Ergebnisse zeigten auch, dass eine Reduzierung des CD36-Spiegels, eines der Proteine, die am Fettsäurestoffwechsel beteiligt sind, den gegenteiligen Effekt hatte. Dieser Effekt ließ sich durch die Zugabe von Palmitinsäure, der häufigsten gesättigten Fettsäure im menschlichen Körper, rückgängig machen. CD36 wird auch mit mitochondrialen Funktionsstörungen in Verbindung gebracht, stellten die Wissenschaftler fest. Die Forscher verwendeten für ihre Tests auch ein Rattenmodell für PAH. Bei den Ratten reduzierte ein Blocker von HIF-1alpha, genannt 2-Methoxyestradiol oder 2ME, die Anzeichen von PAH, darunter Bluthochdruck in den Lungenarterien, Schäden an den Lungenarterien und Fettansammlungen. Als jedoch CD36 hinzugefügt wurde, verschwanden die Vorteile von 2ME, obwohl das Protein die Mitophagie hemmte.Ein anderer Ansatz, eine Verbindung namens Salidrosid, die einen durch Sauerstoffmangel induzierten Stoffwechselweg aktiviert, half Ratten mit PAH, indem sie die Mitophagie förderte. In Kombination mit 2ME wirkte die Behandlung sogar noch besser.Insgesamt, so die Forscher, „halfen diese Beobachtungen dazu, die Rolle von HIF-1[alpha] in der Pathogenese von PAH weiter aufzuklären und schlugen neue potenzielle Strategien für die Behandlung von PAH vor.“