TORREY, Seralutinib, Phase 2

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38705167/AbstraktHintergrund: Morbidität und Mortalität bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) sind nach wie vor hoch. Die Aktivierung des Rezeptors für Plättchenwachstumsfaktor, des Rezeptors für Koloniestimulierenden Faktor 1 und der Mast- oder Stammzellwachstumsfaktor-Rezeptorkinasen stimuliert entzündliche, proliferative und fibrotische Signalwege, die die pulmonale Gefäßumgestaltung bei PAH vorantreiben. Seralutinib, ein inhalierbarer Kinasehemmer, zielt auf diese Signalwege ab. Unser Ziel war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Seralutinib bei Patienten mit PAH zu bewerten, die eine Standard-Hintergrundtherapie erhalten.Methoden: Die TORREY-Studie war eine randomisierte, multizentrische, multinationale, doppelblinde, placebokontrollierte Studie der Phase 2. Patienten mit PAH aus 40 Krankenhäusern und Gemeinden wurden per 1:1-Randomisierung über interaktive Antworttechnologien entweder Seralutinib (zweimal täglich 60 mg über 2 Wochen, dann je nach Verträglichkeit auf zweimal täglich 90 mg erhöht) oder Placebo in Form eines Pulverinhalators zweimal täglich über 24 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem pulmonalvaskulären Widerstand (PVR; <800 dyn·s/cm5 und ≥800 dyn·s/cm5 ) . Patienten waren teilnahmeberechtigt, wenn sie der WHO-Gruppe 1 PH (PAH), WHO-Funktionsklasse II oder III, einem PVR von 400 dyn·s/cm5 oder mehr und einer 6-minütigen Gehstrecke zwischen 150 m und 550 m zugeordnet waren. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des PVR vom Ausgangswert bis nach 24 Wochen. Analysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden bei zufällig ausgewählten Patienten (Intention-to-Treat-Population) durchgeführt. Sicherheitsanalysen umfassten alle Patienten, die das Studienmedikament erhielten. TORREY wurde bei ClinicalTrials.gov (  NCT04456998  ) und EudraCT (2019-002669-37) registriert und ist abgeschlossen.Ergebnisse: Vom 12. November 2020 bis zum 20. April 2022 wurden 151 Patienten auf ihre Eignung geprüft. Nach Ausschlüssen wurden 86 Erwachsene, die eine PAH-Hintergrundtherapie erhielten, nach dem Zufallsprinzip Seralutinib (n = 44; vier Männer, 40 Frauen) oder Placebo (n = 42; vier Männer, 38 Frauen) zugewiesen und bildeten die Intention-to-Treat-Population. Zu Beginn waren die Behandlungsgruppen ausgeglichen, mit Ausnahme einer höheren Vertretung von Patienten der WHO-Funktionsklasse II in der Seralutinib-Gruppe. Die mittlere Veränderung des PVR vom Ausgangswert bis Woche 24 betrug 21,2 dyne·s/cm 5 (95 % KI -37,4 bis 79, für die Placebo-Gruppe und -74,9 dyne·s/cm 5 (-139,7 bis -10,2) für die Seralutinib-Gruppe. Der mittlere Unterschied zwischen den Seralutinib- und Placebogruppen hinsichtlich der PVR-Änderung betrug nach kleinsten Quadraten -96,1 dyne·s/cm 5 (95% KI -183,5 bis -8,8; p=0,03). Die häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkung in beiden Behandlungsgruppen war Husten: 16 (38 %) von 42 Patienten in der Placebogruppe; 19 (43 %) von 44 Patienten in der Seralutinibgruppe.Interpretation: Die Behandlung mit inhaliertem Seralutinib verringerte den PVR signifikant und erreichte den primären Endpunkt der Studie bei Patienten, die eine Hintergrundtherapie gegen PAH erhielten.