Ferroptose-vermittelte Entzündung fördert pulmonale Hypertonie

www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESA...rroptose-vermittelte Entzündung fördert pulmonale Hypertonie AbstraktHINTERGRUND:Mitochondriale Dysfunktion, die durch einen gestörten Fettstoffwechsel und eine erhöhte Bildung reaktiver Sauerstoffspezies gekennzeichnet ist, führt zu Lipidperoxidation und Ferroptose. Ferroptose ist eine entzündliche Form des Zelltods, die die Komplementaktivierung und Makrophagenrekrutierung fördert. Bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) weisen pulmonalarterielle Endothelzellen zelluläre Phänotypen auf, die Ferroptose fördern. Darüber hinaus kommt es zu ektopischer Komplementablagerung und entzündlicher Makrophagenansammlung im Lungengefäßsystem. Die Auswirkungen der Ferroptosehemmung auf diese pathogenen Mechanismen und die Zelllandschaft des Lungengefäßsystems sind jedoch noch nicht vollständig definiert.METHODEN:Mithilfe von Multiomics- und physiologischen Analysen wurde untersucht, wie die Hemmung der Ferroptose präklinische PAH modulierte. Die Auswirkungen der durch Adeno-assoziiertes Virus 1 vermittelten Expression des proferroptotischen Proteins ACSL (Acyl-CoA-Synthetase-Langketten-Familienmitglied) 4 auf PAH wurden ermittelt, und eine genetische Assoziationsstudie am Menschen untersuchte die Beziehung zwischen Ferroptose und pulmonaler Hypertonie weiter.ERGEBNISSE:Ferrostatin-1, ein niedermolekularer Ferroptosehemmer, milderte den Schweregrad der PAH bei monocrotalinen Ratten. RNA-Sequenzierung und Proteomikanalysen zeigten, dass Ferroptose mit dem Schweregrad der PAH assoziiert war. RNA-Sequenzierung, Proteomik und konfokale Mikroskopie zeigten, dass Komplementaktivierung und entzündungsfördernde Zytokine/Chemokine durch Ferrostatin-1 unterdrückt wurden. Darüber hinaus bekämpfte Ferrostatin-1 Veränderungen in der Häufigkeit von Endothel-, Glattmuskel- und interstitiellen Makrophagen sowie Genaktivierungsmuster, wie durch Dekonvolutions-RNA-Sequenzierung festgestellt wurde. Ferroptotische molekulare Muster, die mit Schäden an pulmonalarteriellen Endothelzellen verbunden sind, strukturierten die Transkriptomsignatur und die mitochondriale Morphologie um, förderten die Proliferation von glatten Muskelzellen der Pulmonalarterie und erzeugten in vitro einen entzündungsfördernden Phänotyp in Monozyten. Das Adeno-assoziierte Virus 1- Acsl4 induzierte bei Ratten einen entzündlichen PAH-Phänotyp. Schließlich wurde durch Einzelnukleotidpolymorphismen in 6 Ferroptosegenen im Vanderbilt BioVU-Repository eine mögliche Verbindung zwischen Ferroptose und Schwere der pulmonalen Hypertonie identifiziert.SCHLUSSFOLGERUNGEN:Ferroptose fördert PAH durch metabolische und entzündliche Mechanismen im Lungengefäßsystem.


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