Untersuchung des Endothelin-1-Signalwegs bei chronisch thromboembolischer Mikrov

Untersuchung des Endothelin-1-Signalwegs bei chronisch thromboembolischer Mikrovaskulopathie bei pulmonaler Hypertonie

www.nature.com/articles/s41598-024-79623-5
AbstraktGezielte Vasopeptidtherapien haben die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) deutlich vorangetrieben. Aufgrund unzureichender präklinischer Beweise bezüglich der Beteiligung des Endothelin-1 (ET-1)-Signalwegs an der Pathophysiologie der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) bleibt das Potenzial des ET-1-Rezeptorantagonismus in der Behandlung von CTEPH jedoch ungewiss. In dieser Studie untersuchten wir die Rolle des ET-1-Signalwegs bei der Mikrovaskulopathie bei CTEPH mithilfe eines vielschichtigen Ansatzes. Die Plasma-ET-1-Werte wurden in einer Kohorte von 59 CTEPH-Patienten und 41 gesunden Kontrollpersonen gemessen. Zusätzlich untersuchten wir die Expression wichtiger Mitglieder des ET-1-Signalwegs in pulmonalen Explantaten von CTEPH, idiopathischer PAH und Kontrollpatienten. Wir verwendeten ein In-vitro-System, um die Hypothese zu testen, dass die turbulente Strömung, die in der Nähe der für CTEPH pathognomonischen Gefäßverschlüsse beobachtet wird, die ET-1-Expression verstärkt. Unsere Erkenntnisse wurden in vivo mithilfe eines CTEPH-Ferkelmodells, das unterschiedliche Regionen enthält, die prä- und postthrombusige Lungengebiete darstellen, weiter validiert. Wir stellten bei CTEPH-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden eine Verdoppelung der zirkulierenden ET-1-Werte fest. Lungenexplantate von CTEPH-Patienten wiesen eine ausgeprägte Überexpression von ET-1, Endothelin-Rezeptor A (ET A ) und phosphorylierter Myosin-Leichtkette (p-MLC) in muskularisierten pulmonalen Mikrogefäßen auf, was auf eine erhöhte Gefäßkontraktion hindeutet. In-vitro-Experimente zeigten, dass turbulente Strömung die ET-1-Sekretion im Vergleich zu laminaren Strömungsregionen erleichtert. Darüber hinaus wurden im CTEPH-Ferkelmodell im Vergleich zu Kontrollpersonen erhöhte ET-1-Plasmaspiegel beobachtet. Immunfluoreszenz- und konfokale Mikroskopieanalysen bestätigten erhöhte ETA- und p-MLC-Werte in umgestalteten Arterien aus beiden Lungengebieten. Eine Erhöhung des ET-1-Proteins wurde jedoch ausschließlich im verstopften Gebiet beobachtet. Diese Ergebnisse deuten insgesamt auf einen beeinträchtigten Gefäßtonus in den Mikrogefäßen von CTEPH-Patienten und dem CTEPH-Ferkelmodell hin. Darüber hinaus deuten unsere Daten darauf hin, dass der ET-1-Signalweg bei der Mikrovaskulopathie eine Rolle spielt, wobei turbulente Strömungen eine pathologische Rolle spielen. Diese Erkenntnisse unterstreichen den potenziellen Nutzen von ET-1-Rezeptorantagonisten als vielversprechenden therapeutischen Ansatz zur CTEPH-Behandlung.