Behandlungsalgorithmus für pulmonale arterielle Hypertonie

publications.ersnet.org/content/erj/earl...024AbstraktPulmonale arterielle Hypertonie führt zu erheblichen Beeinträchtigungen der Hämodynamik, der Rechtsherzfunktion, der körperlichen Leistungsfähigkeit, der Lebensqualität und des Überlebens. Aktuelle Therapien haben Wirkmechanismen, die auf Signalübertragung über einen von vier Signalwegen beruhen: Endothelin-1, Stickstoffmonoxid, Prostacyclin und Knochenmorphogenetisches Protein/Activin-Signalübertragung. Die Wirksamkeit von therapeutischen Kombinationen und parenteraler Therapie war im Allgemeinen höher als bei Monotherapie oder nichtparenteralen Therapien, und die maximale medikamentöse Therapie ist jetzt eine Vierfachtherapie. Eine Lungentransplantation bleibt eine Option für ausgewählte Patienten, bei denen die Therapien nicht ausreichend ansprechen.

In diesem Dokument des 7. Weltsymposiums für pulmonale Hypertonie wird ein aktualisierter Behandlungsalgorithmus vorgestellt. Es stehen jetzt Medikamente zur Verfügung, die auf vier verschiedene Behandlungspfade abzielen. Eine anfängliche Kombinationstherapie mit frühzeitiger und häufiger Neubewertung wird empfohlen. 

 EinführungZur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) zugelassene Medikamente führen unter anderem zu einer Verbesserung der Funktionsklasse, der körperlichen Leistungsfähigkeit, der Hämodynamik, der Rechtsherzfunktion und der Werte des natriuretischen Peptids (BNP)/N-terminalen pro-BNP (NT-proBNP) [  1  –  3  ]. Diese Vorteile wurden in klinischen Studien bei einem breiten Spektrum von PAH-Schweregraden und in mehreren PAH-Untergruppen beobachtet.Im Vergleich zur Monotherapie werden durch die Kombinationstherapie größere Verbesserungen erzielt, so dass die meisten Patienten mit PAH vom Zeitpunkt der Diagnose an Kandidaten für eine orale oder eine orale und parenterale Kombinationstherapie sind. Darüber hinaus ist bei Bedarf eine frühzeitige Neubewertung und Eskalation der Therapie erforderlich (  Abbildung 1  ).

 Studien, bei denen die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung als primärer oder sekundärer Endpunkt verwendet wurde, haben gezeigt, dass PAH-Therapien auch die längerfristigen Ergebnisse verbessern. Die stärksten Ergebnisse waren auf die Verringerung der klinischen Verschlechterung der PAH und der PAH-bedingten Krankenhausaufenthalte zurückzuführen, in Metaanalysen wurde jedoch auch eine bescheidene Verringerung der Gesamtmortalität berichtet [  4  ]. Tatsächlich scheint sich das Überleben ab dem Zeitpunkt der Diagnose auch in Beobachtungsstudien zu verbessern, obwohl die mediane Überlebenszeit weiterhin unter 10 Jahren liegt [  5  ,  6  ]. Es besteht weiterhin Bedarf an einer verbesserten Nutzung vorhandener Therapien, insbesondere parenteraler Prostazyklin-Weg-Agentien (PPAs), sowie an der Entwicklung neuer therapeutischer Wege.Die Aufnahme von Sotatercept, einem Activin-Signalinhibitor, in das Behandlungsarsenal hat für erheblichen Optimismus gesorgt, da es sich um die erste Behandlung seit fast zwei Jahrzehnten handelt, die auf einem völlig neuen Signalweg ansetzt [  7  ,  8  ], und eine Kombinationstherapie mit vier Signalwegen nun eine Option ist (  Abbildung 2  ). Längerfristige Studien sind noch im Gange und werden wichtig sein, um ein besseres Verständnis des Gesamtnutzens und des Sicherheitsprofils dieses Medikaments zu erhalten.

Therapien für pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) wirken über vier Hauptwege: Endothelin-1-Rezeptorantagonisten (ERAs) blockieren den Endothelin-1-Rezeptor (ET). Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE-5i) und Stimulatoren der löslichen Guanylylcyclase (sGC) erhöhen die Signalübertragung im Stickoxid- (NO) und zyklischen GMP-(cGMP)-Weg, was zu erhöhten cGMP-Werten führt. Prostacyclin (PGI2) und andere Wirkstoffe des Prostacyclin-Wegs (PPAs) binden den Prostacyclin-Rezeptor (IP-Rezeptor) und fördern die Produktion von cAMP, was zu einer Gefäßerweiterung führt und das Wachstum von Gefäßzellen hemmt. Sotatercept, ein neuartiger biologischer Wirkstoff, der auf die Transforming Growth Factor-β-Superfamilie abzielt, fungiert als Ligandenfalle für Activine und verwandte Wachstumsfaktoren. Dies trägt dazu bei, wachstumsfördernde und wachstumshemmende Signalwege wieder ins Gleichgewicht zu bringen, mit zahlreichen Folgeeffekten. Der Signalverlauf wird der Einfachheit halber als von der Endothelzelle zur glatten Muskelzelle verlaufend dargestellt, ist jedoch bidirektional. BMPR: Knochenmorphogenetischer Proteinrezeptor; ALK: Anaplastische Lymphozytenkinase; ActR: Activinrezeptor. # : Darüber hinaus stammen Signalmediatoren auch aus mehreren anderen Zelltypen, insbesondere Activin.


 Mit diesem Expertenkonsensdokument des Weltsymposiums für pulmonale Hypertonie (WSPH) verfolgen wir folgende Ziele:
[list=none]
[*]1) allgemeine Behandlungsempfehlungen für PAH darlegen (  Abbildung 1  );
[*]2) Empfehlungen für bestimmte PAH-Untergruppen abgeben;
[*]3) Überprüfung der seit der letzten WSPH im Jahr 2018 abgeschlossenen klinischen Studien (  Tabelle 1  [  7  –  17  ]);
[*]4) Überprüfen Sie die Medikationsprofile (  Tabelle 2  ) und besprechen Sie die Umstellung von einem Medikament auf ein anderes.
[*]5) Besprechen Sie Wissenslücken und Vorschläge für zukünftige Forschung.

 Behandlungsziele und RisikostratifizierungBei PAH wurde ein breites Spektrum an Prognoseparametern ermittelt. Zu den wichtigsten Parametern zählen die Funktionsklasse, die 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD), NT-proBNP, Bildgebung des rechten Ventrikels und die Hämodynamik. Patienten, die auf der Grundlage dieser Parameter einen Status mit geringerem Risiko erreichen, haben bessere Ergebnisse als Patienten, denen dies nicht gelingt [  37  ]. Die Behandlungsrichtlinien für PAH haben diese Schweregrade traditionell als Grundlage für die Auswahl der PAH-Therapien verwendet, mit dem Ziel, einen Status mit geringem Risiko zu erreichen.Dieser Ansatz erschien zwar aufgrund der Reihenfolge, in der PAH-Therapien entdeckt wurden, sowie der Einschlusskriterien und des Studiendesigns der meisten frühen Studien, in die nur Patienten bestimmter funktioneller Klassen einbezogen wurden, sinnvoll, doch erwies sich das Erreichen eines Niedrigrisikostatus auf kurze Sicht nicht als starker Ersatz für eine längerfristige Verschlechterung des klinischen Ausgangs [  38  ].Daher ist es wahrscheinlich, dass in Zukunft alternative Strategien erforderlich sein werden, die im Idealfall empirisch und durch randomisierte Studien ermittelt werden, um optimale Behandlungsstrategien zu ermitteln.Wie zukünftige Behandlungsalgorithmen aussehen werden, bleibt abzuwarten: Wird sich eine frühzeitige bzw. frühzeitige Einleitung von drei oder gar vier Medikamenten als vorteilhaft erweisen, was zu einer Strategie führt, die der leitliniengerechten medikamentösen Therapie bei Herzinsuffizienz ähnelt [  39  ]? Oder wird ein gezielter schrittweiser Ansatz empfohlen, möglicherweise mit alternativen Zielen wie der Normalisierung oder nahezu Normalisierung des mittleren pulmonalarteriellen Drucks (mPAP) und des pulmonalvaskulären Widerstands (PVR)?Zum gegenwärtigen Zeitpunkt fehlen uns Belege, die einen dieser Ansätze unterstützen. Tatsächlich erwies sich die anfängliche orale Dreifachtherapie in der TRITON-Studie, in der die Kombinationstherapie mit Tadalafil, Macitentan und Selexipag gegenüber Tadalafil, Macitentan und Placebo untersucht wurde, als nicht überlegen [  9  ]. Daher wird die weitere Anwendung eines überwiegend risikobasierten Behandlungsansatzes empfohlen, allerdings mit der Erwartung, dass sich dies wahrscheinlich ändern wird, wenn weitere Studien abgeschlossen werden.Einzelheiten zur Risikostratifizierung finden Sie im Artikel der WSPH-Task Force über PAH-Risikostratifizierung und Behandlungsziele [  40  ]. Generell basieren die Empfehlungen für eine Erstbehandlung auf einer Stratifizierung in hohes versus nicht hohes Risiko, während ab der ersten Nachuntersuchung ein „vierstufiger“ Ansatz empfohlen wird, bei dem die Patienten anhand von Risikorechnern in niedriges, mittelniedriges, mittelhohes und hohes Risiko stratifiziert werden. Zu den am häufigsten verwendeten zählen die aus dem Registry to Evaluate Early and Long-term PAH Disease Management (REVEAL-Register) entwickelten Rechner, darunter REVEAL 2.0 und REVEAL lite 2.0 [  41  ], sowie der Rechner der European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS), der mit leichten Abweichungen über mehrere Kohorten hinweg untersucht wurde [  42  –  46  ]. Zu den nichtinvasiven Prognosemaßen, die in allen häufig verwendeten Risikorechnern enthalten sind, gehören Funktionsklasse, 6MWD und BNP- oder NT-proBNP-Spiegel. Patienten mit guten Ergebnissen bei allen drei Messungen weisen nach einem Jahr hervorragende Ergebnisse auf und diese Ergebnisse können als Kernkomponente bei Entscheidungen bezüglich medizinischer PAH-Therapien verwendet werden. Eine optimale Risikoneubewertung zur Entscheidungsfindung bei der Behandlung erfordert jedoch andere Maßnahmen, darunter serielle Herzbildgebung und Hämodynamik, insbesondere bei der Erwägung größerer Behandlungsänderungen. Diese Maßnahmen sind wichtig, um den Gesamtzustand der Krankheit umfassender zu charakterisieren, und weil Faktoren wie Alter, Komorbiditäten, Erkrankungen des Bewegungsapparats und andere Faktoren neben der Schwere der PAH ebenfalls die nichtinvasiven Ergebnisse beeinflussen können.Unterstützende MaßnahmenDie für PAH-Patienten empfohlenen unterstützenden Maßnahmen sind in  Tabelle 3  zusammengefasst [  47  –  53  ]. Obwohl im Vergleich zu den aktuellsten WSPH- und ESC/ERS-PAH-Leitlinien [  47  ,  48  ] keine wesentlichen neuen Empfehlungen zur unterstützenden Behandlung gegeben werden, ist es weiterhin wichtig, diesen Maßnahmen Beachtung zu schenken. Insbesondere weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter sollte eine hochwirksame Empfängnisverhütung angeboten werden, und aufgrund des inakzeptabel hohen mütterlichen Risikos bei PAH wird für die meisten Patienten weiterhin von einer Schwangerschaft abgeraten; siehe auch Schwangerschaftsempfehlungen im WSPH-Artikel über die Behandlung von PAH unter besonderen Bedingungen [  54  ]. Als allgemeine Gesundheitsmaßnahme sollten alle PAH-Patienten Impfungen erhalten, wobei besonders auf Atemwegserreger wie Influenza, Streptococcus pneumoniae und das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 zu achten ist [  47  ]. Eine Impfung gegen das respiratorische Synzytialvirus sollte bei Patienten über 60 Jahren empfohlen werden und kann bei PAH allgemein in Betracht gezogen werden [  49  ]. Daten aus randomisierten kontrollierten klinischen Studien (RCTs) zur Antikoagulation bei PAH liegen nicht vor, und die verfügbaren Daten aus Beobachtungsstudien und Registern zeigten widersprüchliche Ergebnisse bezüglich der Wirksamkeit bei idiopathischer (IPAH), hereditärer (HPAH) oder medikamenten- oder toxininduzierter (DT) PAH [  55  –  58  ]. Daher wird eine Antikoagulation nicht generell empfohlen, kann aber im Einzelfall in Betracht gezogen werden [  47  ]. Im Gegensatz dazu wiesen Registerdaten konsistenter auf einen fehlenden Nutzen und wahrscheinlichen Schaden einer Antikoagulation bei CTD-PAH hin, und ihr routinemäßiger Einsatz wird nicht empfohlen [  47  ]. Schließlich wird eine Beratung vor der Transplantation zu Themen wie Gewichtsoptimierung, Vermeidung von Tabak und illegalen Drogen sowie Aufmerksamkeit für die Behandlung von Komorbiditäten empfohlen, um sicherzustellen, dass potenzielle zukünftige Hindernisse für eine Transplantation berücksichtigt werden [  59  ].

 Vasoreaktivität und KalziumkanalblockerEs wird empfohlen, dass Patienten mit IPAH, HPAH oder DT-PAH während der Index-Rechtsherzkatheterisierung einem Test auf akute Vasoreaktivität unterzogen werden, um Patienten zu identifizieren, die mit Kalziumkanalblockern (CCBs) behandelt werden sollten. Akute Vasoreaktivität ist definiert durch eine Abnahme des mPAP um ≥10 mmHg auf einen absoluten mPAP <40 mmHg, ohne dass es zu einer Abnahme des Herzzeitvolumens kommt [  47  ]. Eine aktuelle multizentrische Studie zur Bewertung akuter Vasoresponder hat ergeben, dass Patienten, die diese hämodynamischen Kriterien erfüllten und zusätzlich eine deutliche Verbesserung der pulmonalarteriellen Compliance aufwiesen, eher eine langfristige Reaktion zeigten, aber wir empfehlen zum jetzigen Zeitpunkt keine Änderung der Kriterien für akute Vasoresponder. In dieser Studie wurde auch eine erhebliche Heterogenität in der langfristigen Reaktion festgestellt, was die Notwendigkeit einer frühen umfassenden Neubewertung des Risikos nach 3–4 Monaten unterstreicht [  60  ]. CCBs sollten mit niedrigen Dosen begonnen werden, gefolgt von einer Auftitration basierend auf der Gesamtreaktion einschließlich hämodynamischer Maßnahmen; Um eine optimale Wirkung zu erzielen, können hohe Dosen erforderlich sein. Zu den Behandlungszielen gehören ein niedriges Risikoprofil bei nichtinvasiven Tests und eine nahezu normale Hämodynamik. Patienten, die zuvor auf CCB reagiert haben, sollten gemäß dem Standard-PAH-Algorithmus (ohne Vasodilatatoren) behandelt werden. Ob CCBs abgesetzt werden sollten, ist nicht gut untersucht.Patienten mit PAH und mPAP 21–24 mmHg und/oder PVR <3 Wood-EinheitenAuf der 6. WSPH wurde empfohlen, den mPAP-Schwellenwert für die Diagnose einer PH von ≥25 mmHg auf >20 mmHg zu senken [  61  ]. Anschließend empfahlen die ESC/ERS-Leitlinien, den Schwellenwert für abnorme Werte von >3 Wood-Einheiten (WU) auf >2 WU zu senken [  47  ]. Zusammengenommen werden diese Modifikationen der hämodynamischen Definition der pulmonalen Hypertonie (PH) die erwartete Inzidenz und Prävalenz der PH verändern, obwohl das Ausmaß dieser Veränderung bisher nicht gut charakterisiert wurde [  62  ]. Wichtig ist, dass die neue Definition der PH zwar eine größere Kohorte von Patienten mit pulmonaler Gefäßerkrankung identifiziert, die aktuellen Therapien für PAH jedoch an Populationen untersucht wurden, die die alte Definition erfüllen. Daher gibt es keine zugelassenen Therapien für Patienten mit einem mPAP zwischen 21 und 24 mmHg. Es gibt nur wenige aktuelle Studien, die die Auswirkungen einer Vasodilatatortherapie bei Patienten mit leicht erhöhtem Druck untersuchen (  clinicaltrials.gov  Identifikator  NCT04797286  ). Die meisten abgeschlossenen Studien schlossen Patienten mit Sklerodermie und Belastungs-PH ein und lassen sich daher nicht auf PH-Patienten mit leicht erhöhtem Druck übertragen [  63  -  65  ]. Es besteht daher kein Konsens darüber, ob bei Patienten mit leicht erhöhtem pulmonalarteriellem Druck und PVR eine PAH-Therapie eingeleitet werden sollte. Die Teilnahme an klinischen Studien wird empfohlen, sofern möglich, und alle Patienten sollten engmaschig auf ein Fortschreiten der Krankheit überwacht werden. Wenn trotz fehlender robuster Studiendaten die Entscheidung zur Einleitung einer Therapie getroffen wird, wird zunächst eine Monotherapie anstelle einer Kombinationstherapie empfohlen.Behandlungsalgorithmus: Erstbehandlung, Patientenauswahl und TherapiewahlDie Mehrheit der an klinischen PAH-Studien teilnehmenden Patienten litt an IPAH, HPAH, DT-PAH oder PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen (CTD), weshalb der vorgestellte Behandlungsalgorithmus auf diese Patienten ausgerichtet ist. Dieser Algorithmus ist auch für Patienten mit phänotypisch eindeutiger PAH vorgesehen, ähnlich der Mehrheit der an klinischen PAH-Studien teilnehmenden Patienten, sowie für Patienten mit einem mPAP ≥25 mmHg und einem PVR >3 WU; siehe auch den Abschnitt über Komorbiditäten und Phänotypen hierin und im WSPH-Artikel über Definition, Klassifizierung und Diagnose der pulmonalen Hypertonie [  66  ].Die Ersttherapie nach der Diagnose sollte auf einer Bewertung des Risikostatus basieren. Für Patienten, die zu Beginn nicht als Hochrisikopatienten eingestuft wurden , wird eine Ersttherapie mit einer Kombination aus Endothelin-1-Rezeptorantagonisten (ERA) und Phosphodiesterase-5-Hemmern (PDE-5i) empfohlen [  47  ]. Die Einnahme beider Medikamente am selben Tag wird gut vertragen und ist eine empfehlenswerte Option, aber auch eine sequenzielle Einnahme über einen kurzen Zeitraum (1–2 Wochen) zur Beurteilung der Verträglichkeit ist akzeptabel. Die Verwendung von Tadalafil in Kombination mit Macitentan oder Ambrisentan ist vorzuziehen, da für diese Kombinationen stärkere Wirksamkeitsnachweise vorliegen [  9  ,  10  ,  21  ] als für Kombinationen mit Bosentan oder Sildenafil [  67  ]. Bei der Anwendung von Sildenafil wird eine Initialdosis von 20 mg oral dreimal täglich empfohlen. Bei Bedarf kann jedoch eine Erhöhung auf 80 mg in Betracht gezogen werden, allerdings auf Kosten einer höheren Nebenwirkungsrate [  17  ,  18  ].Patienten mit schwerer PAH, die zum Zeitpunkt der Diagnose als Hochrisikopatienten eingestuft wurden, sollten eine parenterale PPA in Kombination mit einem ERA und einem PDE-5i erhalten [  47  ]. Obwohl parenterale Therapien (intravenöses Epoprostenol, subkutanes oder intravenöses Treprostinil) zunächst als Monotherapie evaluiert wurden [  35  ,  36  ,  68  ], deuten gut durchgeführte Beobachtungsstudien bei Hochrisikopatienten auf signifikant verbesserte Ergebnisse, einschließlich Überleben, bei einer initialen Dreifachkombinationstherapie mit einer parenteralen PPA hin [  5  ,  69  ]. Je nach patienten-, zentrums- und regionsspezifischen Kriterien sollte bei der Diagnose von Hochrisikopatienten auch eine Diskussion über eine Lungentransplantation und eine mögliche Überweisung in Betracht gezogen werden; siehe auch den WSPH-Artikel über Transplantation und Überbrückungs- und Unterstützungstechnologien bei pulmonaler Hypertonie [  70  ]. Bei Patienten, die nicht als Hochrisikopatienten eingestuft werden, aber dennoch einige Hochrisikomerkmale aufweisen, kann ebenfalls eine initiale parenterale Therapie in Betracht gezogen werden. Dies liegt daran, dass Beobachtungsdaten bei einigen Patientenuntergruppen mit diesem Ansatz ausgezeichnete und möglicherweise sogar bessere Langzeitergebnisse zeigen [  5  ].Eine initiale orale Dreifachtherapie mit Selexipag, einem PDE-5i und einem ERA wird auf Grundlage der TRITON-Studie nicht empfohlen, da in der Studie nach 26 Wochen kein Unterschied im PVR oder anderen Endpunkten festgestellt wurde [  9,71 ]. Abschließend  sei  bemerkt, dass zwar inhalative Therapien (inhaliertes Treprostinil, inhaliertes Iloprost) und orales Riociguat als Komponenten initialer Therapien in Betracht gezogen werden können, die Evidenz hierfür ist jedoch im Vergleich zur initialen ERA-PDE-5i-Kombinationstherapie insgesamt geringer  ,  basierend auf Patientenzahl, Dauer und Art der Studien [ 21,23  ]  .Erste Neubeurteilung hinsichtlich einer möglichen Therapieeskalation: möglichst frühDer optimale Zeitpunkt für die erste Nachuntersuchung und eine potenzielle Behandlungseskalation ist noch nicht genau geklärt, aber 3–4 Monate erscheinen als vernünftiger Kompromiss, da die meisten Prognoseparameter bereits ein Plateau erreicht oder sich diesem angenähert haben [  72  ]. Es gibt Hinweise darauf, dass Patienten, die früher nach ihrer Diagnose eine Zusatztherapie erhalten, möglicherweise stärker ansprechen als Patienten, die sich viel später im Krankheitsverlauf befinden, obwohl dies eher spekulativ ist [  73  ]. Der Zeitpunkt von 3–4 Monaten für die Neuuntersuchung gilt nur für Patienten, deren Zustand in diesem Zeitraum stabil ist oder sich verbessert; bei Patienten mit eindeutiger Verschlechterung sollte umgehend eine Behandlungseskalation in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die anfänglich eine Monotherapie erhalten, sollte bei den meisten Patienten die zusätzliche Gabe eines zweiten Wirkstoffs zu diesem Zeitpunkt (oder früher) in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten, deren Risiko noch nicht niedrig ist.Geringes Risiko bei der Nachuntersuchung: Ist eine zusätzliche Therapie angezeigt?Die meisten Patienten, die derzeit als Niedrigrisikopatienten eingestuft werden, weisen noch immer erhebliche Symptome und eine reduzierte körperliche Leistungsfähigkeit auf. Es besteht auch ein Progressionsrisiko. In einer kombinierten Analyse der Studien AMBITION, GRIPHON und SERAPHIN entwickelten mehr als 20 % der Patienten, die anhand multiparametrischer Risikoscores als Niedrigrisikopatienten eingestuft wurden, innerhalb von 3 Jahren nach Studienbeginn eine klinische Verschlechterung [  38  ]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass das Erreichen eines Niedrigrisikostatus allein auf Grundlage aktueller Risikokalkulatoren nicht ausreicht, um bei allen Patienten eine optimale Symptomkontrolle oder ein angemessenes langfristiges klinisches Ansprechen zu gewährleisten.Allerdings wurden in klinischen Studien auch bei PAH-Patienten mit niedrigem Risikoscore kleinere kurzfristige Verbesserungen der Funktionsklasse und der 6MWD festgestellt [  74  ]. Und während die relative Risikoreduktion einer klinischen Verschlechterung in PAH-RCTs bei Patienten mit niedrigem Risiko und bei Patienten mit höherem Risiko in der Größenordnung ähnlich zu sein scheint, ist die absolute Risikoreduktion bei Patienten mit niedrigem Risiko gering [  75  ]. Eine zusätzliche PAH-Therapie kann auch zu zusätzlichen Nebenwirkungen und Kosten führen.Eine individuelle Behandlung kann daher in Betracht gezogen werden. Es wurden erweiterte Therapieziele vorgeschlagen, darunter ein PVR <5 WU [  76  ], starke Abnahme des PVR ( z. B. >50–60%) [  77  –  79  ], Verbesserung des Schlagvolumenindex oder anderer hämodynamischer Maßnahmen [  80  ] und Erreichen einer normalen oder nahezu normalen Größe und Funktion der rechten Herzhälfte bei der Herzbildgebung [  81  ]. Es sind jedoch längerfristige Studien erforderlich, um besser bestimmen zu können, inwieweit diese Maßnahmen einen Mehrwert bei einem bereits niedrigen Risikostatus bieten.

 Mittleres bis geringes Risiko bei der Nachuntersuchung: BehandlungseskalationBei Patienten, die bereits eine orale Kombinationstherapie erhalten und deren Risiko auf einer vierstufigen Risikoskala mittelniedrig ist, sollte eine Ergänzung oder Umstellung der Therapie in Betracht gezogen werden, darunter eine Ergänzungstherapie mit Sotatercept, mit einem oralen PPA (Selexipag, orales Treprostinil), mit einem inhalierten PPA oder eine Umstellung von einem oralen PDE-5-Hemmer auf Riociguat.  Tabelle 4  fasst die wichtigsten Studien zusammen, die mit diesen Medikamenten bei Patienten durchgeführt wurden, die bereits eine oder mehrere Therapien erhalten. Studien zu Sotatercept und Selexipag schlossen eine große Zahl von Patienten mit einer kombinierten Hintergrundtherapie ein und bieten damit ein höheres Evidenzniveau für ihren Einsatz in diesem Umfeld, während Studien zu oralem und inhaliertem Treprostinil nur Patienten unter Monotherapie einschlossen.

 Unterschiede in der Verabreichungsmethode, den Arten der Hintergrundtherapie, den Studiendesigns und den Sicherheitsprofilen dieser Medikamente erschweren Vergleiche. Der eindrucksvollen und stärkeren Verbesserung durch Sotatercept stehen größere und längere klinische Studien gegenüber, die sich auf die Verhinderung einer klinischen Verschlechterung bei oralen PPAs konzentrieren.Konkret zeigte sich in der STELLAR-Studie (n=323) bei Patienten, die Sotatercept erhielten, nach 24 Wochen eine placebokorrigierte Verbesserung der 6MWD von 41 m (p<0,001, primärer Endpunkt), zusammen mit Verbesserungen gegenüber Placebo bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Funktionsklasse, Hämodynamik, Echokardiographie und NT-proBNP [  82  ]. Darüber hinaus kam es bei Patienten in der Sotatercept-Gruppe über einen medianen Nachbeobachtungszeitraum von 33 Wochen zu signifikant weniger klinischen Verschlechterungen (Hazard Ratio 0,16, 95% KI 0,08-0,35) [  8  ]. Generell wurden konsistente Ergebnisse über mehrere Untergruppen hinweg beobachtet. Alle Patienten erhielten eine PAH-Hintergrundtherapie, darunter 4 % eine, 35 % zwei und 61 % drei zugelassene PAH-Hintergrundtherapien. Zusätzlich erhielten 40 % eine parenterale PPA.Im Gegensatz dazu handelte es sich bei den Studien, die auf den Prostazyklin-Stoffwechselweg mit oralen Wirkstoffen abzielten, nämlich GRIPHON (Selexipag) und FREEDOM-EV (orales Treprostinil), um größere, längerfristige Studien (mediane Nachbeobachtung > 1 Jahr) mit ereignisgesteuerten kombinierten primären Endpunkten. Beide Studien zeigten eine signifikante Reduktion von Verschlechterungsereignissen, nämlich um 40 % (p < 0,001) bei GRIPHON und um 26 % (p = 0,03) bei FREEDOM-EV [  11  ,  28  ]. Die Veränderung der 6MWD war bescheidener, mit einer Verbesserung von 12 m (p = 0,003) bei GRIPHON und 8 m (p = 0,12) bei FREEDOM-EV (beide placebokorrigiert). Die Patienten in GRIPHON waren behandlungsnaiv (20 %), erhielten eine orale Monotherapie (47 %) oder eine orale Kombinationstherapie (33 %), während die Patienten in FREEDOM-EV eine orale Hintergrundmonotherapie mit einem ERA, einem Stimulator der löslichen Guanylatcyclase oder einem PDE-5i erhielten.Die Sicherheits- und Nebenwirkungsprofile sind ähnlich schwer zu vergleichen, da es keine direkten Daten gibt, es Unterschiede im Studiendesign und -dauer, in der Stichprobengröße und in den Arten und der Häufigkeit der Nebenwirkungen gibt. Bei den Sotatercept-Studien kamen Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Sotatercept-Behandlung führten, selten vor (2 % bei STELLAR), aber eine Reihe von Nebenwirkungen, darunter auch schwerwiegende, wurden mit der Anwendung von Sotatercept in Verbindung gebracht. Blutungen traten bei 22 % der Sotatercept-Patienten und 13 % der Kontrollpatienten bei STELLAR auf, in der Regel in Form leichter Schleimhautblutungen (Nasenbluten, Zahnfleischblutungen), aber in allen Sotatercept-Studien wurden auch schwerwiegende Ereignisse berichtet, darunter gastrointestinale Blutungen, Blutungen des zentralen Nervensystems und Hämoptyse. Weitere potenziell wichtige Nebenwirkungen waren die Entwicklung oder Verschlimmerung von Teleangiektasien, ein Anstieg des Hämoglobinspiegels und ein Rückgang der Thrombozytenzahl. Im Gegensatz dazu waren die häufigsten mit PPA verbundenen Nebenwirkungen, die in diesen Studien beobachtet wurden, solche, die bei allen Prostacyclinen auftreten, und umfassten Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Kieferschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Übelkeit und Durchfall. Diese mit PPA verbundenen Nebenwirkungen treten in der Regel kurz nach Beginn der Einnahme des Medikaments auf und können sich mit der Zeit oder durch eine Dosisreduktion bessern.Insgesamt machen es diese Unterschiede schwierig, eindeutige Empfehlungen abzugeben. Generell könnte man Sotatercept bei Patienten mit stärkerer Symptombelastung oder stärkerer Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit in Betracht ziehen, da sich diese Werte in der STELLAR-Studie verbessert haben. Im Gegensatz dazu könnte man Selexipag oder orales Treprostinil als einfacheren Ansatz zunächst bei Patienten mit höherem Blutungsrisiko, wie z. B. bei hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie, in Betracht ziehen oder wenn eine Verringerung langfristiger klinischer Verschlechterungen angestrebt wird und/oder bei Patienten, die mit dem etablierteren langfristigen Sicherheitsprofil zufriedener sind.Auch inhalierte PPA (inhaliertes Treprostinil oder Iloprost) [  33  ,  34  ,  83  ] sind als Zusatztherapie für Patienten mit mittlerem bis niedrigem Risiko eine Option. Da diese Medikamente jedoch aufgrund der Verabreichungsmethode und der Anzahl der pro Tag erforderlichen Behandlungen (vier für Treprostinil, zwischen sechs und neun für Iloprost) eine weniger bequeme Option sind und entweder als Monotherapie (Iloprost) oder als Zusatz zu einer Monotherapie (inhaliertes Treprostinil) untersucht wurden, werden sie am häufigsten in Betracht gezogen, wenn Probleme mit der Verträglichkeit anderer Medikamente auftreten oder bei Patienten, bei denen das Risiko für Nebenwirkungen bei oralen Medikamenten höher ist. Zu den positiven Aspekten zählen eine geringere Häufigkeit von Prostazyklin-ähnlichen Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen Verabreichungsmethoden und potenziell weniger systemische Wirkungen allgemein [  84  ].Auch eine Umstellung von einem PDE-5i auf Riociguat kann in Betracht gezogen werden. Dies geht aus einer positiven randomisierten, aber nicht verblindeten Studie hervor, in der die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Verbesserung bei Patienten untersucht wurde, die zuvor mit einem PDE-5i behandelt worden waren und randomisiert entweder auf Riociguat umgestellt oder weiterhin mit einem PDE-5i behandelt wurden [  15  ,  85  ]. Als klinische Verbesserung wurde das Ausbleiben einer klinischen Verschlechterung und eine Verbesserung in mindestens zwei der folgenden Kriterien definiert: 6MWD, funktionelle Klasse der Weltgesundheitsorganisation und NT-proBNP. Obwohl die Studie positiv ausfiel, schmälert das Fehlen einer Verblindung sowie die Verwendung eines nicht validierten Ergebnismaßes die Aussagekraft dieser Empfehlung.Mittleres bis hohes Risiko bei der Nachuntersuchung: Maximaltherapie und TransplantationPatienten mit mittlerem bis hohem Risiko bei der Nachuntersuchung sollten eine parenterale PPA erhalten oder für eine zusätzliche Gabe von Sotatercept in Betracht gezogen werden, während Patienten mit dem höchsten Risiko eine parenterale PPA erhalten sollten, falls sie diese nicht bereits erhalten. Parenterale PPA wurden als Monotherapie [  35  ,  36  ,  68  ], Doppelkombination [  19  ] und Dreifachkombination (Beobachtung) untersucht, darunter bei Patienten mit Symptomen der funktionellen Klasse IV und anderen Anzeichen einer schweren Erkrankung [  5  ,  79  ]. Die maximale medikamentöse Therapie ist mittlerweile eine Therapie mit vier Medikamenten; dies basiert auf den randomisierten kontrollierten Studien mit Sotatercept, in denen die Mehrheit der untersuchten Patienten eine Dreifachtherapie als Hintergrundtherapie erhielt [  7  ,  8  ].Der Zeitpunkt der Überweisung, Evaluierung und Listung für eine Transplantation hängt von vielen Faktoren ab, darunter potenzielle Hindernisse für eine Transplantation, die möglicherweise angegangen werden müssen, lokale Listungskriterien, lokale Wartelisten und Priorisierungsfaktoren. Bei Patienten sollte eine Überweisung zur Evaluierung einer Lungentransplantation in Betracht gezogen werden, wenn eines der folgenden Kriterien vorliegt: fortschreitende Erkrankung oder Krankenhausaufenthalt wegen PAH trotz Therapie, Notwendigkeit einer parenteralen PPA, bekannte oder vermutete pulmonale venookklusive Krankheit (PVOD)/pulmonalkapilläre Hämangiomatose (PCH) oder Entwicklung einer sekundären Leber- oder Nierenfunktionsstörung. Eine Transplantationsevaluierung wird generell bei Hochrisikopatienten bei Diagnose in Betracht gezogen und bei allen Nachuntersuchungspatienten mit Fortschreiten oder Persistenz von mittelhoch- oder hochriskanten Merkmalen empfohlen [  86  ]. Weitere Kriterien, die auch für eine Überweisung und Listung in Betracht gezogen werden können, werden im WSPH-Artikel über Transplantation und Überbrückungs- und Unterstützungstechnologien bei PH [  70  ] erörtert.Bei PAH kann eine weitere Priorisierung (Rangfolge auf der Prioritätenliste) der für eine Transplantation vorgesehenen Patienten schwierig sein, da sich herkömmliche Methoden zur Priorisierung von Transplantationen bei PAH in diesem Umfeld nicht als besonders wirksam erwiesen haben und die Sterblichkeitsrate auf der Warteliste bei PAH-Patienten höher ist als bei Patienten mit Lungenparenchymerkrankungen [  87  ,  88  ]. Alternative Strategien, wie die Verschiebung akut dekompensierter PAH-Patienten, deren Zustand sich durch anfängliche intensivmedizinische Behandlungen nicht bessert, an den Anfang der Warteliste, können die Sterblichkeit senken [  89  ]. In Regionen, in denen diese Strategie verfügbar ist, kann auch die Forderung nach einem höheren Lungenzuteilungswert eine Option sein [  87  ].Komorbiditäten und andere Patientengruppen mit einem höheren Risiko für Nebenwirkungen auf MedikamenteAngesichts der großen Variabilität der Pathophysiologie und Phänotypen bei Patienten mit PH und Komorbiditäten wurde in den PAH-Behandlungsalgorithmus kein separater „Komorbiditäten“-Arm aufgenommen. Stattdessen wird ein sehr vorsichtiger Ansatz bei diesen Patienten empfohlen, wie später ausführlich beschrieben wird, um Patienten zu identifizieren, die definitiv/phänotypisch eindeutig PAH haben und von PAH-Therapien profitieren könnten, einschließlich einer möglichen Kombinationstherapie im Vorfeld gemäß dem Behandlungsalgorithmus, sowie andere, die wahrscheinlich nicht von PAH-Therapien profitieren und durch diese geschädigt werden könnten.PAH-Patienten mit Komorbiditäten werden in der klinischen Praxis immer häufiger gesehen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass sie unter der Therapie häufiger unerwünschte Ereignisse [  90  ] und möglicherweise weniger stark auf die Behandlung ansprechen. Mögliche Ursachen sind Unterschiede im PAH-Phänotyp sowie das Auftreten einer okkulten PH der Gruppe 2, bei der die Patienten in Ruhe die typischen hämodynamischen Kriterien für eine präkapilläre PH erfüllen, bei Provokationsmanövern wie körperlicher Betätigung oder Flüssigkeitszufuhr jedoch eine Hämodynamik der Gruppe 2 aufweisen, was zu einer Fehlklassifizierung führt.Klinische, hämodynamische und bildgebende Befunde können Anlass zur Sorge hinsichtlich einer okkulten PH der Gruppe 2 geben. Dazu gehören Katheterisierungsbefunde mit einem relativ hohen pulmonalkapillären Verschlussdruck (im Bereich von 12–15 mmHg) und einem relativ niedrigen PVR (3–5 WU), echokardiografische Befunde einer Vergrößerung des linken Vorhofs, eine diastolische Dysfunktion zweiten Grades oder höher, eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion oder eine linksseitige Klappendysfunktion sowie medizinische Zustände, die mit einer Erkrankung der linken Herzhälfte assoziiert sind, einschließlich Bluthochdruck, Diabetes, Fettleibigkeit, Schlafapnoe, Vorhofflimmern und koronarer Herzkrankheit [  91  ].Während viele Patienten mit diesen Merkmalen an PH der Gruppe 2 leiden und überhaupt keine PAH-Therapien erhalten sollten, kann eine Untergruppe von Patienten zwar PAH haben, jedoch eine hohe Komorbiditätslast aufweisen. In diesem Zusammenhang kann die Einleitung der Therapie als Monotherapie vorzuziehen sein, um Verträglichkeit und Ansprechen auf die Therapie zu überwachen. Obwohl direkte Vergleichsdaten fehlen, kann die Rate unerwünschter Ereignisse und die Abbruchrate der Medikamente bei den ERAs in diesem Zusammenhang höher sein als bei den PDE-5i, sodass die Einleitung der Therapie mit einem PDE-5i vorzuziehen sein kann [  92  ].Bei einer anderen Untergruppe von Patienten wird trotz einer oder mehrerer Komorbiditäten eine eindeutigere PAH der Gruppe 1 festgestellt. Diese Patientenpopulation nimmt in klinischen Studien zu, was die Prävalenz von Komorbiditäten in der Allgemeinbevölkerung widerspiegelt. In GRIPHON beispielsweise hatten 51 % aller Patienten mindestens eine kardiovaskuläre Komorbidität, darunter Bluthochdruck (33 %), Fettleibigkeit (27 %), Diabetes (11 %) und koronare Herzkrankheit (10 %), während in AMBITION 40 % Bluthochdruck, 10 % Diabetes und 4 % eine koronare Herzkrankheit hatten [  90  ]. Untergruppenanalysen können schwer zu interpretieren sein, aber die Risikoreduktionen einer klinischen Verschlechterung bei den Patienten mit „Komorbiditäten“ in diesen beiden Studien waren im Allgemeinen ähnlich wie die Gesamtergebnisse [  90  ,  93  ].Diese Ergebnisse zeigen den potenziellen Nutzen einer PAH-Therapie bei Patienten mit Komorbiditäten, einschließlich des Einsatzes einer Kombinationstherapie bei einigen Patienten mit Komorbiditäten, die die strengen Einschlusskriterien erfüllen, die für klinische Studien zu PAH typisch sind. Allerdings ist Vorsicht geboten, da behandlungsbedingte Nebenwirkungen häufiger auftraten und die Verbesserungen der Symptome und Gehstrecke geringer ausfielen [  90  ,  93  ].Ein weiterer häufiger Kontext, in dem Bedenken hinsichtlich einer Diagnose außerhalb der Gruppe 1 auftreten können, ist eine signifikante präkapilläre PH in Kombination mit einer Lungenerkrankung. Von klinischen Studien zu PAH wurden typischerweise Patienten mit mittelschweren oder schweren Lungenerkrankungen ausgeschlossen, nicht jedoch Patienten mit leichten Lungenerkrankungen. Es fehlen Untergruppenanalysen aus klinischen Studien zu PAH, die sich auf die Lungenfunktion und/oder den Sauerstoffverbrauch konzentrieren. Registerdaten legen nahe, dass Patienten mit Rauchervorgeschichte und einer Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid < 45 % eine weniger ausgeprägte Verbesserung der 6MWD und kürzere durchschnittliche Überlebenszeiten nach der PAH-Therapie (und andere einzigartige phänotypische Befunde) aufweisen, aber es werden Ergebnisse aus klinischen Studien benötigt, die sich auf diese Untergruppe konzentrieren [  94  ]. Kriterien für die Diagnose und Behandlung von PH der Gruppe 3 sowie Einzelheiten zur Unterscheidung zwischen PAH der Gruppe 1 und PH der Gruppe 3 werden separat im WSPH-Artikel über PH in Verbindung mit Lungenerkrankungen erörtert [  95  ].Wenn PAH-Therapien bei PAH-Patienten mit Komorbiditäten begonnen werden, ist aufgrund der höheren Nebenwirkungsrate eine engmaschige Nachsorge erforderlich. Es besteht auch die Möglichkeit, dass eine alternative und manchmal nicht zur Gruppe 1 gehörende PH-Diagnose erst nach Beginn der Therapie festgestellt wird. In diesem Zusammenhang sollten PAH-Therapien im Allgemeinen abgesetzt und die Behandlung auf die Grunderkrankung konzentriert werden.In allen beschriebenen Situationen wird eine Beurteilung in einem Expertenzentrum empfohlen. Während PAH-Therapien für eine Untergruppe von Patienten mit diesen komplizierteren Phänotypen von Nutzen sein können, wurden Schäden oder mögliche Schäden durch PAH-Therapien bei einer Vielzahl von Lungen- und Herzerkrankungen beobachtet, darunter ERAs und Riociguat bei interstitieller Lungenerkrankung, ERAs bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFPEF), PDE-5i bei PH der Gruppe 2 mit einer Vorgeschichte einer linksseitigen Klappenerkrankung oder HFPEF und PDE-5i bei PH in Verbindung mit Sichelzellenanämie [  92  ,  96  –  105  ]. Behandlungsempfehlungen sind im WSPH-Artikel über PH in Verbindung mit Linksherzerkrankung beschrieben [  106  ].


 PAH-UntergruppenCTD-PAHPatienten mit CTD-PAH stellen nach IPAH die zweitgrößte PAH-Untergruppe in klinischen Studien zur PAH-Therapie dar und machen 30–40 % der Studienpopulation aus [  107  ,  108  ]. Die Mehrheit dieser Patienten hat eine Sklerodermie-bedingte PAH (SSc-PAH). Obwohl die Prävalenz der Erkrankung in der Allgemeinbevölkerung geringer ist als bei anderen CTDs wie rheumatoider Arthritis oder systemischem Lupus erythematodes, tritt PAH häufiger bei SSc auf; 8–12 % der Patienten entwickeln diese Krankheit [  109  ,  110  ]. Die Prognose für Patienten mit CTD-PAH variiert, wobei im Vergleich zu anderen CTDs die schlechtesten Prognosen bei SSc-PAH festgestellt wurden [  111  ]. Insgesamt ist die Überlebensrate bei SSc-PAH schlechter als bei IPAH, hat sich jedoch im letzten Jahrzehnt verbessert und das mediane Überleben liegt bei SSc-PAH bei fast 8 Jahren [  112  ]. In ähnlicher Weise wurden relative Verbesserungen bei anderen Ergebnissen wie der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung und der 6MWD beobachtet, obwohl das Ausmaß tendenziell geringer ist als bei IPAH-Populationen [  107  ]. Gründe für diese Unterschiede können Einschränkungen der Ergebnismessungen für CTD-PAH-Patienten sein, bei denen Komorbiditäten zur Zeit bis zur klinischen Verschlechterung und zu funktionellen Einschränkungen beitragen, sowie niedrigere Schwellenwerte für klinisch relevante Veränderungen, wie in der 6MWD zu sehen [  113  ]. Außerdem wird eine Lungenvenenbeteiligung, die zu einem PVOD-Phänotyp führt, bei SSc-PAH möglicherweise unterschätzt und ist mit einem schlechten Ansprechen auf Vasodilatatoren und insgesamt schlechteren Ergebnissen verbunden [  114  ,  115  ]. Trotz dieser potenziellen Modifikatoren des Ansprechens auf die Therapie zeigt die Post-hoc- Analyse der AMBITION-Studie ähnlich robuste Verbesserungen der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung und der 6MWD bei anfänglicher Therapie mit PDE-5i und ERA bei CTD-PAH- wie bei IPAH-Patienten [  116  ]. Daher unterstützten frühere Konsens-Empfehlungen die Anwendung desselben allgemeinen Behandlungsalgorithmus für CTD-PAH wie für andere Formen von PAH.Ein Vorbehalt bei diesem auf Risikobewertung basierenden Behandlungsansatz ist die Beschränkung der Risikobewertungsinstrumente bei CTD-PAH- und insbesondere SSc-PAH-Populationen, bei denen die Modellleistung möglicherweise nicht so robust ist wie bei IPAH [  117  ]. Angesichts der Unterschiede in der Behandlungsreaktion und den Behandlungsergebnissen bei CTD-PAH im Vergleich zu anderen Formen von PAH können CTD-spezifische Instrumente erforderlich sein, um das Risiko bei dieser Population besser bewerten zu können, zusammen mit einer besonderen Beachtung der Hämodynamik und der Bildgebung des rechten Ventrikels.Zusätzlich zu den Unterschieden in der Behandlungsreaktion weisen CTD-PAH-Patienten im Vergleich zu anderen PAH-Typen eine höhere Inzidenz behandlungsbedingter Nebenwirkungen auf, was den Einsatz bestimmter Therapien in dieser Population einschränken kann [  107  ]. Bei CTD-Patienten, die aufgrund von Gefäßanomalien zu gastrointestinalen Blutungen neigen, ist bei der Einleitung von Medikamenten, die das Blutungsrisiko erhöhen können, wie z. B. Sotatercept, Vorsicht geboten. Darüber hinaus können digitale Kontrakturen und eine eingeschränkte manuelle Geschicklichkeit die Fähigkeit einiger CTD-PAH-Patienten beeinträchtigen, parenterale Therapien durchzuführen, was die Behandlungsmöglichkeiten weiter einschränkt.Angeborene Herzkrankheit assoziierte PAH mit nicht behobenen DefektenPAH in Verbindung mit angeborenen Herzfehlern (CHD) umfasst vier Untertypen: Eisenmenger-Syndrom, PAH in Verbindung mit anhaltenden systemisch-pulmonalen Shunts, PAH mit kleinen/zufälligen Defekten und PAH in Verbindung mit reparierten Defekten. Viele klinische Studien zu PAH-Therapien umfassten CHD-Patienten mit reparierten Defekten, deren Reparaturzeitpunkt mehr als ein Jahr zurückliegt, und diese Patienten werden normalerweise ähnlich behandelt wie Patienten mit IPAH.Im Gegensatz dazu haben Patienten der ersten beiden Gruppen mit signifikanten und nicht behobenen angeborenen Herzfehlern eine kompliziertere Pathophysiologie und wurden von den meisten klinischen PAH-Studien ausgeschlossen. Eine umfassende Evaluierung, einschließlich Beurteilung des möglichen Verschlusses, medizinisch-therapeutischer Strategie, Komplikationsüberwachung und psychologischer Unterstützung, ist wichtig und sollte von einem multidisziplinären Team in einem erfahrenen Zentrum durchgeführt werden. Eine postkapilläre PH muss ebenfalls ausgeschlossen werden, bevor eine PAH-Therapie in Erwägung gezogen wird. Zu den unterstützenden Therapien gehören die Beurteilung eines Eisenmangels, die Vermeidung routinemäßiger Aderlässe, die Anwendung einer antibiotischen Prophylaxe zur Vorbeugung einer Endokarditis (bei zyanotischer angeborener Herzkrankheit oder bei Prothesenmaterial) und die Verwendung von Luftfiltern mit intravenösen Zuleitungen [  118  ].Im Vergleich zu anderen PAH-Untergruppen der Gruppe 1, insbesondere IPAH und CTD-assoziierter PAH, sind Daten aus klinischen Studien zu PAH-Therapien bei Patienten mit nicht behobener angeborener Herzkrankheit (CHD-PAH) begrenzt. In der BREATHE-5-Studie wurden mit Bosentan größere funktionelle und hämodynamische Verbesserungen im Vergleich zu Placebo beobachtet [  119  ], während in der MAESTRO-Studie Macitentan die 6MWD im Vergleich zu Placebo nicht verbesserte, aber zu niedrigerem NT-proBNP (Gesamtstudie) und verbesserter Hämodynamik (Unterstudie) führte [  14  ]. BREATHE-5 schloss nur PAH-behandlungsnaive Patienten ein, während 27 % der Patienten in MAESTRO eine PDE-5i-Hintergrundtherapie erhielten. Verbesserungen der körperlichen Belastbarkeit, der Symptome und des Überlebens bei CHD-PAH wurden auch bei allgemeineren PAH-Therapien, einschließlich Doppel- und Dreifachkombinationstherapien, vorgeschlagen [  120  -  127  ], aber diese Daten sind größtenteils Beobachtungsdaten. Es bedarf umfassenderer und qualitativ hochwertigerer Studien zu CHD-PAH.Sowohl beim Eisenmenger-Syndrom als auch bei PAH in Verbindung mit persistierenden systemisch-pulmonalen Shunts wird generell eine sequenzielle und symptomorientierte Einleitung der PAH-Therapien empfohlen (anfängliche Monotherapie, Zusatztherapie nach Bedarf), insbesondere bei Patienten mit erhaltener körperlicher Leistungsfähigkeit. Es wurde jedoch über eine stärkere hämodynamische Verbesserung bei Verwendung einer Kombinationstherapie berichtet, und in den letzten Jahren ist der Einsatz einer Kombinationstherapie häufiger geworden [  127  ,  128  ]. Bei Patienten mit anhaltenden klinischen Hochrisikomerkmalen sollte eine Lungen- oder Herz-Lungen-Transplantation in Betracht gezogen werden [  129  ,  130  ].Bei Patienten, bei denen ein Verschluss zunächst nicht als möglich erachtet wird, wurde in mehreren Berichten vorgeschlagen, dass ein Verschluss nach der Behandlung mit einer gezielten medikamentösen Therapie der PAH in Betracht gezogen werden könnte, wenn eine ausreichende Verbesserung eintritt [  131  ]. Es gibt jedoch noch keine Belege für einen langfristigen Nutzen dieses Ansatzes, und Vorsicht ist geboten. Entscheidungen über den Shunt-Verschluss sollten nicht allein auf der Grundlage hämodynamischer Parameter getroffen werden, und es sollte eine multiparametrische Strategie verfolgt werden. Es besteht Bedarf an zukünftigen prospektiven Studien, idealerweise mit Randomisierung, um den Nutzen und die Sicherheit dieses Ansatzes festzustellen; siehe auch den WSPH-Artikel über pädiatrische PH [  132  ].Arzneimittel- und toxinassoziierte PAHEine Reihe von Medikamenten wird mit der Entwicklung von PAH in Verbindung gebracht. Darauf wird im WSPH-Artikel zur Definition, Klassifikation und Diagnose der pulmonalen Hypertonie ausführlicher eingegangen [  21  ]. Die Ergebnisse scheinen heterogen zu sein. Es wurde über eine teilweise oder vollständige Umkehrung der PAH nach Absetzen einiger Wirkstoffe berichtet, darunter Dasatinib [  133  ] und Interferon [  134  ]. Bei Patienten, die diesen Medikamenten ausgesetzt waren und Merkmale mit geringerem Risiko aufweisen, kann daher ein Absetzen der ursächlichen Medikamente und anschließende genaue Beobachtung in Betracht gezogen werden. Wenn über einen Zeitraum von 3 bis 4 Monaten keine Besserung eintritt, sollte mit der PAH-Therapie begonnen werden. Einige Medikamente, insbesondere Chemotherapeutika, wurden auch mit PVOD/PCH in Verbindung gebracht, und dies sollte im entsprechenden Umfeld berücksichtigt werden [  135  ]. Bei Stimulanzien-assoziierter PAH, der derzeit am häufigsten auftretenden Form der Arzneimittel-/Toxin-assoziierten PAH, ist eine spontane Remission nicht typisch, und Patienten mit DT-PAH in Verbindung mit Stimulanzien scheinen auch schlechtere Prognosen zu haben als Patienten mit IPAH [  136  ,  137  ]. Zu den Behandlungsempfehlungen gehören die Einleitung einer PAH-Therapie gemäß dem Behandlungsalgorithmus (  Abbildung 1  ) und die Überweisung zur Behandlung des Substanzgebrauchs zum Zeitpunkt der Diagnose.HIV-PAHPatienten mit HIV-assoziierter PAH sind tendenziell jünger und häufiger männlich und weisen schwerere hämodynamische Anomalien auf als Patienten mit IPAH/HPAH [  138  ,  139  ]. HIV selbst ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von PAH, obwohl auch ein hoher Konsum von Stimulanzien und intravenösen Medikamenten - beides Risiken für PAH - beobachtet wird [  86  ]. Das Ansprechen auf die Behandlung mit PAH-Therapien scheint im Vergleich zu IPAH ähnlich zu sein, basierend auf offenen klinischen Studien [  140  ] und Beobachtungsdaten [  138  ,  139  ,  141  ], und in viele der großen randomisierten kontrollierten PAH-Studien wurden kleine Zahlen von HIV-PAH-Patienten eingeschlossen [  9  ,  21  ,  23  ,  24  ,  28  ]. Deshalb wird eine Behandlung sowohl mit einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) als auch mit PAH-Therapien empfohlen. Dies erfordert besondere Aufmerksamkeit hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, insbesondere wenn Proteasehemmer als Bestandteil einer HAART eingesetzt werden. Insbesondere die Wirkstoffspiegel von Sildenafil und Tadalafil sind in diesem Zusammenhang deutlich erhöht, und die Hersteller beider PDE-5i raten von ihrer Anwendung bei PAH zusammen mit starken Cytochrom-P450-3A-Hemmern ab. Angesichts der tödlichen Natur einer unbehandelten/unzureichend behandelten PAH wurde jedoch die gleichzeitige Gabe von Proteasehemmern und PDE-5i in reduzierter Dosierung in der Literatur in einer kleinen Anzahl von Fallberichten beschrieben [  142  ] und könnte in Betracht gezogen werden, wenn keine anderen Optionen bestehen.Portopulmonale HypertoniePortopulmonale Hypertonie (PoPH) ist das Auftreten von PAH im Zusammenhang mit portaler Hypertonie (Lebervenendruckgradient > 5 mmHg oder indirekte Anzeichen von portaler Hypertonie). Während die meisten PoPH-Patienten auch eine Zirrhose haben, kann PoPH auch ohne Zirrhose und in allen Child-Pugh-Klassen auftreten [  143  ]. Die Prävalenz von PoPH bei Patienten mit Zirrhose oder portaler Hypertonie ist nicht unerheblich und macht in den Vereinigten Staaten von Amerika, Frankreich und Japan etwa 5–15 % aller Patienten mit PAH aus [  144  -  147  ]. Umgekehrt wird die Prävalenz von PAH bei Patient