Linksherzinsuffizienz, Neue Erkenntnisse zur Behandlung

Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) ist ein klinisches Syndrom, das durch das Vorhandensein einer diastolischen Dysfunktion und eines erhöhten linksventrikulären Füllungsdrucks bei einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von mindestens 50 % gekennzeichnet ist. Trotz der epidemiologischen Prävalenz von HFpEF ist eine schnelle Diagnose schwierig und es bestehen viele Unsicherheiten. HFpEF ist durch verschiedene Phänotypen gekennzeichnet, die durch verschiedene kardiale und nicht-kardiale Komorbiditäten verursacht werden. Dies ist wahrscheinlich der Grund, warum mehrere klinische Studien zu HFpEF in der Vergangenheit keine überzeugenden Ergebnisse erzielten, um eine einheitliche Therapie für dieses Syndrom zu empfehlen. Dieses Paradigma hat sich jedoch kürzlich geändert und der ungedeckte klinische Bedarf an einer HFpEF-Behandlung wurde durch eine neue Medikamentenklasse, die Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Hemmer, die über das gesamte Spektrum der linksventrikulären Ejektionsfraktion hinweg positiv wirken, angemessen gedeckt. Ziel dieser Überprüfung war, den Schwerpunkt auf das therapeutische Ziel von HFpEF, die Rolle neuer Medikamente und die potenzielle Rolle neuer Geräte bei der Behandlung des Syndroms zu legen.

 Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) ist ein komplexes klinisches Syndrom, das etwa 3 Millionen Menschen in den USA und bis zu 32 Millionen Menschen weltweit betrifft. Patienten mit HFpEF werden etwa 1,4 Mal pro Jahr ins Krankenhaus eingeliefert und haben eine Sterberate von etwa 15 % pro Jahr.1HFpEF ist hauptsächlich durch das Vorhandensein einer diastolischen Dysfunktion (DD) und eines erhöhten Füllungsdrucks des linken Ventrikels (LV) bei einer LV-Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % gekennzeichnet. 2 Trotz epidemiologischer Hinweise auf eine stetig steigende Prävalenz, sowohl in absoluten Zahlen als auch im Verhältnis zur gesamten HF-Population, ist eine schnelle Diagnose von HFpEF immer noch eine Herausforderung. Zur besseren Erkennung dieses Syndroms wurden zwei Scores entwickelt: der H 2 FPEF-Score 2018 und der HFA-PEFF-Algorithmus 2020. 3,4 Obwohl sie einen bemerkenswerten Fortschritt für eine korrekte Diagnose darstellen, verbleiben bei diesem Ansatz immer noch viele Fälle im „Unsicherheitsbereich“.Aus hämodynamischer Sicht ist ein Kennzeichen dieses Syndroms ein pulmonalkapillärer Verschlussdruck von ≥15 mmHg (in Ruhe) oder ≥25 mmHg (nach Belastung) oder ein LV-enddiastolischer Druck von ≥16 mmHg (in Ruhe). Direkte hämodynamische Messungen während der Belastung sind jedoch nicht überall verfügbar; es handelt sich um ein invasives Verfahren und sollte nur sehr ausgewählten Fällen vorbehalten bleiben. Die Rechtsherzkatheterisierung in Ruhe und während der Belastung ist tatsächlich der diagnostische Goldstandard für eine genaue HFpEF-Diagnose. 5HFpEF ist hauptsächlich durch verschiedene Phänotypen gekennzeichnet, die durch verschiedene kardiale und nichtkardiale Komorbiditäten bedingt sind. Dies ist wahrscheinlich der Grund, warum mehrere klinische Studien zu HFpEF keine überzeugenden Ergebnisse erzielten, um eine einzige Therapie für dieses Syndrom zu empfehlen, wie dies bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) der Fall war, bei der in internationalen Leitlinien vier Säulen als optimale medizinische Therapie gewählt wurden. 6,7 Vor kurzem hat sich das Paradigma geändert und der ungedeckte klinische Bedarf an HFpEF-Behandlungen wurde durch eine neue Medikamentenklasse, die Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Hemmer (SGLT2i), die über das gesamte Spektrum der LVEF hinweg vorteilhaft wirken, angemessen gedeckt. 8In dieser Übersicht konzentrieren wir uns auf die HFpEF-Phänotypen gemäß den neuesten Erkenntnissen, die Rolle der neuen Medikamente und die potenzielle Rolle neuer Geräte bei der Behandlung dieses komplexen Syndroms.

 Der Ursprung der HFpEF-PhänotypenDer Begriff „erhaltene Ejektionsfraktion“ wurde erstmals im CHARM-Programm geprägt, um die teilnehmende Population auf Grundlage des am besten validierten und am leichtesten verfügbaren Instruments zur Definition der LV-Quetschfunktion, nämlich der mittels Echokardiographie gemessenen LVEF, in zwei Untergruppen aufzuteilen.9 Dieser „herzzentrierte“ Ansatz erwies sich als sehr effektiv bei der Definition der Untergruppe von Patienten, die von Therapien profitieren könnten, die auf die neurohormonale Aktivierung abzielen.Die Eckpfeiler des reduzierten „LVEF-Paradigmas“ bestanden aus einem einzigen betroffenen Organ oder zumindest einem Organ, das für die klinisch relevanten Ergebnisse verantwortlich ist; einer leicht erkennbaren Funktionsstörung, ohne dass die zugrundeliegende Ätiologie eingehend untersucht werden muss, zumindest was die grundlegende pharmakologische Behandlung betrifft; und wirksamen, durch internationale Richtlinien anerkannten Therapien zur Behandlung der Krankheit.In ähnlicher Weise versuchten wissenschaftliche Gemeinschaften, dasselbe „Paradigma“ auf Patienten mit normaler LVEF anzuwenden. Dennoch passte dieses Modell nicht in diesen Kontext, da: mehrere Organe und Systeme betroffen sind, wobei das Herz aufgrund kardialer und nicht kardialer Komorbiditäten eine wichtige, aber nicht die einzige Rolle spielt; eine Vielzahl morphologischer und funktioneller Anomalien von unklarer Bedeutung vorliegen, wobei die Ruheechokardiographie weiterhin eine Schlüsselrolle als Gatekeeper spielt, aber mit der Notwendigkeit, sie mit anderen Techniken zu implementieren; und häufige Inkonsistenz zwischen klinischen Studien der Phase II, die eine Verbesserung der Surrogatergebnisse zeigen, und neutralen klinischen Studien der Phase III mit neutralen Ergebnissen hinsichtlich klinisch relevanter Ergebnisse.All diese Erkenntnisse führten uns dazu, die Bedeutung des Phänotyps bei HFpEF zu berücksichtigen, um eine maßgeschneiderte Therapie anstelle eines Einheitskonzepts zu entwickeln.

 Phänotypisierung für maßgeschneiderte TherapieKomplexität und Multimorbidität sind die Kennzeichen von HFpEF. Dies wurde grafisch als sich überlappende Kreise dargestellt, wobei jeder Kreis eine pathophysiologische Anomalie darstellt. 10 Nach diesem Modell könnten Patienten mit HFpEF in den einen oder anderen Teil des Kreises fallen und das Syndrom aufgrund eines einzelnen Mechanismus oder als Folge mehrerer gleichzeitig auftretender Verletzungen entwickeln. Die Behandlung der einzelnen Komponenten des Bildes scheint der Weg für eine maßgeschneiderte Behandlung zu sein.Im Gegensatz dazu ist der klinisch-phänotypische Ansatz eine andere und vielleicht anspruchsvollere Art, Patienten zu klassifizieren. 11,12 Die zugrunde liegende Annahme ist, dass HFpEF keine einzelne Krankheit ist, sondern eine Gruppe verschiedener Krankheitsprozesse, die als klinische Manifestation gemeinsame HF-Symptome und -Anzeichen haben. Die Studien, die diese Ansicht stützen, unterteilen HFpEF-Kohorten auf der Grundlage der klinischen und epidemiologischen Merkmale der Patienten in sich gegenseitig ausschließende Untergruppen, die sogenannten Phänotypen. 13–20 Die Ansammlung von Komorbiditäten, die einen bestimmten Phänotyp charakterisieren, ist das Ergebnis eines bestimmten pathologischen Verlaufs, der hoffentlich durch bestimmte Behandlungen angegangen werden könnte.HFpEF-Phänotypen: Teile eines komplexen klinischen PuzzlesDie physiopathologische Komplexität und klinische Heterogenität von HFpEF haben Kardiologen dazu veranlasst, künstliche Intelligenz und maschinelle Lerntechniken zu verwenden, um die komplexen Zusammenhänge innerhalb dieser vielfältigen Population zu analysieren und spezifische Untergruppen zu identifizieren, mit dem Ziel einer größeren internen Homogenität, um sie auf die gleiche Weise behandeln zu können. Die erste Forschungsgruppe, die dieses ehrgeizige Ziel in Angriff nahm, war die von Shah et al., die Patientenuntergruppen anhand ihrer Komorbiditäten identifizierten, darunter solche im Zusammenhang mit Fettleibigkeit, metabolischem Syndrom und pulmonaler Hypertonie. 11,21Kürzlich schlugen Uijil et al. ein Modell vor, das aus fünf Clustern von HFpEF-Patienten besteht, die im schwedischen Herzinsuffizienzregister erfasst sind, und validierten es extern mit dem auf den Leitlinien der European Society of Cardiology für chronische Herzinsuffizienz basierenden Projektregister „Cardiology Practice Quality“. 18Der erste Cluster besteht aus jungen Patienten mit einem Durchschnittsalter von unter 60 Jahren und einer geringeren Belastung durch Komorbiditäten, darunter arterielle Hypertonie und Fettleibigkeit. Zu dieser Patientengruppe gehören auch Patienten mit HF mit verbesserter Ejektionsfraktion (EF). Gewichtsverlust und Blutdruckkontrolle mithilfe von Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Hemmern (RAASi) sind für diese Patienten von zentraler Bedeutung.Die nächsten vier Cluster umfassen eine im Durchschnitt ältere Bevölkerung (zwischen 60 und 90 Jahren) mit einer höheren Belastung durch Komorbiditäten, darunter arterielle Hypertonie. Der zweite Cluster ist am stärksten vertreten und besteht aus Patienten mit einem Durchschnittsalter von 77 Jahren, die an Vorhofflimmern leiden, aber nicht an Diabetes. Diese Patienten profitieren noch mehr als andere von einer milden Herzfrequenzkontrolle, um ihre ohnehin schon beeinträchtigte chronotrope Reserve nicht noch weiter zu verringern. Der dritte Cluster ist am zweitstärksten vertreten und besteht aus den ältesten Patienten mit einem Durchschnittsalter von 88 Jahren, der höchsten Belastung durch Komorbiditäten und der höchsten Konzentration natriuretischer Peptide. Diese Patienten weisen eine deutliche Blutstauung auf, die mit Diuretika, darunter Anti-Aldosteron-Wirkstoffe, gelindert werden muss, die in der TOPCAT-Studie einen bemerkenswerten klinischen Nutzen gezeigt haben. 22 Diese Patienten ziehen den größten prognostischen Nutzen aus der intensiven Behandlung aller Komorbiditäten.Der vierte Cluster besteht aus Patienten mit einem Durchschnittsalter von 71 Jahren, Vorhofflimmern und Diabetes. In dieser Patientengruppe scheint neben der Blutzuckerkontrolle die Einführung eines SGLT2-Hemmers von grundlegender Bedeutung zu sein, da die Studien EMPEROR-Preserved und DELIVER eine Verringerung der kardiovaskulären (CV) Mortalität und der Krankenhausaufenthalte aufgrund von Herzinsuffizienz gezeigt haben.Der fünfte Cluster schließlich ist die Fusion des zweiten und vierten Clusters, da er ältere Patienten mit einem Durchschnittsalter von 82 Jahren, Diabetes und Vorhofflimmern umfasst. Die DECLARE-TIMI 58-Studie ergab, dass Diabetespatienten ohne Vorhofflimmern von der Verwendung von SGLT2i profitieren können, da sie eine vorbeugende Wirkung auf diese Arrhythmie haben. 23–25Über die verschiedenen Cluster hinaus, die von Uijil et al. und den zahllosen Versuchen vieler anderer Autoren identifiziert wurden, ist Fettleibigkeit eine häufige Komorbidität bei vielen Patienten mit HFpEF. Überschüssiges viszerales Fettgewebe fördert die Hyperaktivierung neurohormonaler Systeme, die zusammen mit der für diese Patienten typischen reduzierten Plasmaaktivität von Neprilysin die entzündungsfördernde und fibrotische Wirkung von Aldosteron ungehindert machen und eine diastolische Dysfunktion begünstigen, die für den fortschreitenden Anstieg der Füllungsdrücke verantwortlich ist. 21 In Anbetracht der typischen pathophysiologischen Veränderungen des fettleibigen Phänotyps spielen RAASi, insbesondere Aldosteronantagonisten und Neprilysin-Inhibitoren (ARNI), neben der Verwendung von SGLT2i eine zentrale Rolle. Darüber hinaus hat die STEP-HFpEF-Studie kürzlich bei adipösen HFpEF-Patienten gezeigt, dass Semaglutid im Vergleich zu Placebo das Körpergewicht signifikant reduzierte, Symptome, körperliche Einschränkungen und die körperliche Leistungsfähigkeit verbesserte und sich positiv auf die Lebensqualität (QoL), den Entzündungsstatus und das Überleben auswirkte. 26


 Aktuelle Fortschritte im „Phenomapping“: Erkenntnisse aus der LiteraturEine kürzlich von Peters et al. durchgeführte Überprüfung identifizierte die drei am häufigsten auftretenden HFpEF-Phänotypen in Studien, die sich auf bestimmte Merkmale konzentrierten, und zwar durch statistische Analyse großer Datensätze (bekannt als „Phenomapping“). 27 Diese drei Phänotypen wurden auch in Studien beobachtet, in denen die Forscher diese statische Strategie nicht anwandten, was auf eine gewisse Robustheit der Ergebnisse hinweist ( Abbildung 1 ). 28 Die ersten beiden analysierten Phänotypen spiegeln die alltägliche klinische Praxis genau wider, da sie zwei Patientengruppen repräsentieren, die häufig im ambulanten Bereich angetroffen werden. Der am weitesten verbreitete Phänotyp ist „älter, Gefäßalterung“, was mit den Ergebnissen von Shah et al. übereinstimmt, die eine Gruppe älterer Patienten mit Arteriensteifigkeit beschreiben, die zu Bluthochdruck und chronischer Nierenerkrankung führt. 11 Diese Patienten weisen im Echokardiogramm eine konzentrische LV-Hypertrophie, eine höhere Inzidenz chronischer Nierenerkrankung und erhöhte Konzentrationen entzündlicher Moleküle im Blut auf, was zur Pathophysiologie dieses Phänotyps beiträgt und seine teilweise Überschneidung mit der Gruppe „metabolisch, fettleibig“ teilweise rechtfertigt.

 Darüber hinaus ist die Entzündung für die Umgestaltung des linken Vorhofmuskels und des Leitungsgewebes verantwortlich, was bei diesen Patienten die Entwicklung einer „linksatrialen Myopathie“ fördert, die mit erhöhtem Lungendruck und rechtsventrikulärer Dysfunktion einhergeht und einen Subtyp dieses ersten Phänotyps darstellt. Da Arteriensteifigkeit und Nierenerkrankungen bei der ohnehin schlechten Prognose dieser Patienten eine Rolle spielen, ist es offensichtlich, dass die Blutdruckkontrolle mit Medikamenten, die auf das RAAS abzielen, eine zentrale Rolle spielt. Darüber hinaus haben diese älteren Hypertoniepatienten ein höheres Risiko für Vorhofflimmern, was bei HFpEF-Patienten schädlich ist.Der zweithäufigste Phänotyp ist der „metabolische, fettleibige“ Phänotyp, der durch Patienten mit hohem Körpergewicht und Typ-2-Diabetes repräsentiert wird, was sie anfällig für weit verbreitete atherosklerotische Gefäßerkrankungen macht, die insbesondere die Nierengefäße betreffen, was die hohe Prävalenz chronischer Nierenerkrankungen in dieser Gruppe erklärt. Fettleibigkeit führt zu erhöhter Renin-Angiotensin-Aktivität und erhöhten Aldosteronspiegeln, was erklärt, warum Patienten mit Merkmalen, die mit diesem Phänotyp in Zusammenhang stehen, in der TOPCAT-Studie besser auf Spironolacton reagierten. 29Während die Patienten des ersten Phänotyps älter sind, sind die des dritten Phänotyps „relativ jünger“ und weisen niedrigere Werte von Stress-Biomarkern wie B-Typ-natriuretisches Peptid (BNP)/N-terminale Fraktion von Pro-BNP (NT-proBNP) und lösliches ST2 auf. Die Identifizierung dieser Patienten allein durch Peptidtests und Ruheechokardiographie ist schwierig; daher sind umgehend zusätzliche Untersuchungen erforderlich, darunter Messungen des telediastolischen Füllungsdrucks und eine nichtinvasive oder invasive Beurteilung des pulmonalarteriellen Drucks während der körperlichen Belastung. Es besteht weiterhin Unsicherheit in Bezug auf diesen dritten Phänotyp, der von einer Behandlung mit Spironolacton zu profitieren scheint (basierend auf einer Post-hoc-Analyse der TOPCAT-Studie sowohl in der gesamten als auch in der amerikanischen Kohorte) und einen gewissen Grad an Überschneidung mit dem „metabolischen, fettleibigen“ Phänotyp aufweist, was die Reaktion auf Mineralokortikoidrezeptorantagonisten und niedrigere Konzentrationen des atriuretischen Peptids teilweise rechtfertigt. 29Während ältere HFpEF-Patienten häufig klassische Symptome wie Dyspnoe und Müdigkeit aufweisen, können jüngere Patienten mit niedrigem BNP-Spiegel andere Symptome aufweisen, wie z. B. Belastungsintoleranz, unerklärliche Dyspnoe bei Belastung oder andere unspezifische Beschwerden. Medikamente, Lebensstiländerungen und Interventionen, die sich bei älteren HFpEF-Patienten als vorteilhaft erwiesen haben, müssen möglicherweise auf diese Gruppe zugeschnitten werden. Darüber hinaus sind traditionelle harte Endpunkte wie Mortalität möglicherweise nicht geeignet, um die Wirksamkeit von Behandlungen bei jüngeren HFpEF-Patienten zu beurteilen. Alternative Ergebnismaße, einschließlich Lebensqualität, Belastungsfähigkeit und frühe Marker des HFpEF-Fortschreitens, sollten in klinischen Studien berücksichtigt werden.Basierend auf diesen Überlegungen ist es klar, dass der Mangel an gezielter Forschung, die sich auf „junge Populationen mit niedrigem BNP-Spiegel“ bei HFpEF konzentriert, eine erhebliche Forschungslücke aufzeigt. Tatsächlich sind weitere Studien erforderlich, um die besonderen Aspekte von HFpEF bei dieser Population besser zu verstehen und wirksame Diagnose- und Behandlungsansätze zu finden, um diesen ungedeckten klinischen Bedarf zu decken.Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es bei den drei klinischen Phänotypen einen Gradienten in Bezug auf Alter, Entzündungen, Diagnoseinstrumente und schlechte Prognose gibt, der beim Phänotyp „älter, Gefäßalterung“ am stärksten ausgeprägt ist und vom Phänotyp „metabolisch, fettleibig“ zum Phänotyp „jünger, niedriger BNP-Wert“ allmählich abnimmt.

 Ein neues Medikament für HFpEF: SGLT2iIn den letzten Jahren haben Kardiologen SGLT2i zu ihrem pharmakologischen Arsenal hinzugefügt. 6,7 Zunächst zeigte sich, dass diese Moleküle die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse, einschließlich HF, bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit hohem oder sehr hohem kardiovaskulären Risiko verringerten. 25,30–32 Anschließend wurden zwei randomisierte kontrollierte klinische Studien, DAPA-HF und EMPEROR-Reduced, mit Patienten mit HFrEF durchgeführt. 33,34 In diesen Studien reduzierten Dapagliflozin bzw. Empagliflozin die Häufigkeit tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse und Krankenhausaufenthalte wegen HF signifikant, was zu ihrer Aufnahme als „vierte Säule“ der pharmakologischen HFrEF-Therapie führte. Die Wirksamkeit dieser Moleküle wurde in den klinischen Studien EMPEROR-Preserved und DELIVER auch bei HFpEF und Herzinsuffizienz mit mäßig reduzierter EF (HFmrEF) untersucht. 23,24Beide Studien hatten positive Ergebnisse mit einer signifikanten Reduktion des primären Ergebnisses (kombiniert aus kardiovaskulären Todesfällen und Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz). Das Ausmaß des Effekts war bei EMPEROR-Preserved (HR 0,79; 95 % KI [0,69–0,90]; p < 0,001) und bei DELIVER (HR 0,82; 95 % KI [0,73–0,92]; p < 0,001) ähnlich. Das positive Ergebnis war hauptsächlich auf ein geringeres Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz und einer Verschlechterung von Herzinsuffizienz-Ereignissen zurückzuführen. Der Effekt auf kardiovaskuläre Todesfälle war in beiden Studien nahezu signifikant (HR 0,88; 95 % KI [0,74–1,05] bei DELIVER; HR 0,91; 95 % KI [0,76–1,09] bei EMPEROR-Preserved). Angesichts der großen Anzahl an Patienten, die für ein signifikantes Ergebnis erforderlich waren, wurde eine vorab festgelegte Metaanalyse von DELIVER und EMPEROR-Preserved geplant. Diese ergab eine signifikante Verringerung der kardiovaskulären Mortalität (HR 0,88; 95 % KI [0,77–1,00]). 35 SGLT2i verbesserte auch den Gesundheitszustand und die Lebensqualität, gemessen mit dem Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire. 36,37Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Empagliflozin und Dapagliflozin die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse und einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei HFpEF signifikant reduzierten, was zeigt, dass SGLT2i die Prognose von HF-Patienten über das gesamte LVEF-Spektrum hinweg verbesserte.Die Einführung von SGLT2i hat einen neuen Weg zur HF-Behandlung über die neurohormonelle Aktivierungskontrolle hinaus eröffnet. Der Wirkungsmechanismus dieser Arzneimittelklasse ist komplex und noch nicht vollständig verstanden. Es ist jedoch bekannt, dass die Hemmung von SGLT2 auf der Ebene der proximalen Tubuli dazu führt, dass Glukose und Natrium im Urin ausgeschieden werden, was aufgrund osmotischer Effekte die Diurese fördert. 38 Diese Diurese unterscheidet sich jedoch von der durch Schleifendiuretika verursachten Diurese, da sie eine selektive Wirkung auf das interstitielle Volumen zu haben scheint und nur minimale Auswirkungen auf das Gefäßvolumen hat. Dies führt zu einer Verringerung der Vorlast und, wenn auch nur geringfügig, des Blutdrucks, ohne eine kompensatorische Aktivierung des RAAS auszulösen. 39Darüber hinaus fördert der Anstieg der Natriumkonzentration im Ultrafiltrat die Wiederherstellung einer normalen tubulär-glomerulären Rückkopplung, die über die Macula densa eine Vasokonstriktion der afferenten Arteriole bewirkt. Dies führt zu einer Verringerung des intraglomerulären Drucks, der aufgrund hämodynamischer Effekte das Ausmaß und die Geschwindigkeit der glomerulären Filtrationsrate und der Proteinurie-Reduktion verringert. 40–42 Die positive Wirkung auf die Nieren ist rein hämodynamisch und von Beginn der Arzneimittelverabreichung an sichtbar. Gleichzeitig kann eine vorübergehende leichte Verringerung der glomerulären Filtrationsrate und, ebenso leicht, ein Anstieg des Kreatininspiegels beobachtet werden. SGLT2i verringern die Insulinresistenz und tragen zum Gewichtsverlust bei, sowohl aufgrund ihrer harntreibenden Wirkung als auch, im Laufe der Zeit, aufgrund des Kalorienverlusts im Urin, der einen fastenähnlichen Zustand herbeiführt und die Lipolyse und Ketogenese fördert. 43Ketonkörper sind eine alternative Energiequelle zu Glukose und Fettsäuren und verbessern die Stoffwechseleffizienz. Dies ist bei Patienten mit HFpEF noch deutlicher, deren Herzzellen im Hinblick auf den oxidativen Stoffwechsel weniger effizient werden und zunehmend von der Glykolyse abhängig werden. 44 Daher versorgen Ketonkörper die Kardiomyozyten mit einer „zusätzlichen“ Energieversorgung, ohne die Glukoseoxidation zu beeinträchtigen, was zu einer verbesserten Herzleistung führt, unabhängig vom Vorhandensein von Diabetes. 45SGLT2i: Praktische AuswirkungenDie Einführung von SGLT2i hat das Paradigma der HFpEF-Behandlung verändert. 46,47 Anstatt nur auf die neurohormonelle Aktivierung abzuzielen, befasst sich diese Medikamentenklasse mit Komorbiditäten, die eine Besonderheit von HFpEF darstellen, und bietet eine wertvolle Gelegenheit für eine Querschnittsintervention im kardio-renalen-metabolischen Kontinuum, das bei diesen Patienten stark verändert ist.Nach neuen Erkenntnissen sollte SGLT2i während des Krankenhausaufenthalts bei akutem Herzinsuffizienz eingeführt werden. 48 Klinische Studien haben gezeigt, dass ihre Anwendung sicher, gut verträglich und wirksam ist, um eine schnellere Entstauung zu erreichen. Darüber hinaus hat ihre Verwendung in Kombination mit ARNI und Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MRA) eine additive Wirkung und ermöglicht eine schnellere Titration der letzteren aufgrund einer verbesserten Kaliumkontrolle. 49,50


 Neurohormoneller AntagonismusDie Muster der neurohormonellen Aktivierung unterscheiden sich in HF-Kohorten je nach LVEF. 51,52 Sympathische und RAAS-Aktivierung, die zu erhöhten Plasma-Renin-Aktivitäts-, Aldosteron-, Katecholamin- und NT-proBNP-Werten führt, ist ein Hauptmerkmal von HFrEF. Nur ein kleiner Teil der HFpEF-Patienten zeigt dieselbe Aktivierungskaskade, und die prognostischen Auswirkungen erhöhter Plasmaspiegel von Neurohormonen (bei HFrEF-Patienten gut etabliert) sind in der HFpEF-Untergruppe ungewiss. 53Die Heterogenität der HFpEF-Population ist zumindest teilweise für die rätselhaften Ergebnisse der verschiedenen neutralen Studien verantwortlich, die versuchten, den in den HFrEF-Studien erzielten Erfolg zu reproduzieren. 54,55Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer und Angiotensin-RezeptorblockerIn drei groß angelegten randomisierten klinischen Studien wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern bei HFpEF geprüft. 56–58 In zwei dieser Studien, CHARM-Preserved und I-PRESERVE, wurde ein Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) verwendet, in der PEP-CHF-Studie ein Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer. 56–58 Die Einschlusskriterien für CHARM-Preserved waren: LVEF > 40 %, Klasse II–IV der New York Heart Association (NYHA) und vorherige Krankenhauseinweisung wegen HF. Das primäre Ergebnis aus kombiniertem kardiovaskulärem Tod und HF-Einweisung wurde nicht erreicht (HR 0,89; [95 % KI 0,77–1,03]; p=0,118). Die echokardiografische CHARM-Unterstudie zeigte, dass nur die Hälfte der eingeschlossenen Patienten eine mittelschwere oder schwere DD hatte, obwohl eine schlimmere DD ein starker prognostischer Prädiktor ist. 59 Basierend auf diesen Beobachtungen versuchten die darauffolgenden klinischen Studien, eine ausgewähltere Kohorte anzusprechen, indem sie sowohl echokardiografische Nachweise von DD als auch Stauung in die Einschlusskriterien einfügten. Die Ergebnisse waren ziemlich ähnlich und bestätigten keine Auswirkungen auf die Sterblichkeit und einige Auswirkungen auf HF-Krankenhausaufenthalte. Eine große Metaanalyse, die die oben genannten klinischen Studien und andere kleinere Studien umfasste, kam zu dem Schluss, dass weder ARB noch ACE-Hemmer Auswirkungen auf die Gesamtmortalität (HR 1,01; 95 % CI [0,92–1,11]), den kardiovaskulären Tod (HR 1,02; 95 % [0,90–1,14]) und den HF-Krankenhausaufenthalt (HR 0,92; 95 % CI [0,83–1,02]) haben. 60Eine Unteranalyse der CHARM-Studie untersuchte die LVEF als kontinuierliche Variable und stellte bei Werten unter 50 % einen signifikanten Effekt auf HF-Krankenhausaufenthalte fest. 22,61 Basierend auf diesen Erkenntnissen geben die Leitlinien der American Heart Association/American College of Cardiology/Heart Failure Society of America von 2022 eine Klasse-2b-Empfehlung für den Einsatz von ARB mit dem Ziel, HF-Krankenhausaufenthalte zu reduzieren, insbesondere am unteren Ende der LVEF. 7Mineralocorticoid-Rezeptor-AntagonistenEine große, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie und andere kleinere Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von MRA bei HFpEF getestet. An der TOPCAT-Studie nahmen Patienten im Alter von >50 Jahren mit mindestens einem Anzeichen oder Symptom von HF und VEF >45 %, einer Vorgeschichte von HF-Krankenhausaufenthalten in den letzten 12 Monaten oder einem natriuretischen Peptid-Spiegel (NP) teil. 22Das Gesamtergebnis bezüglich des primären Ergebnisses aus kombiniertem kardiovaskulärem Tod und HF-Krankenhausaufenthalt war neutral (HR 0,89; 95% KI [0,77–1,04]; p=0,14), da nur die HF-Krankenhausaufenthalte im Behandlungsarm signifikant reduziert waren (HR 0,83; 95% KI [0,69–0,99], p=0,04). Seit der ersten Veröffentlichung der Ergebnisse haben sich zwei deutlich auseinandergehende Verläufe beim Auftreten des primären Ergebnisses herauskristallisiert. 62 Patienten, die mit dem HF-Krankenhausaufenthaltskriterium aufgenommen wurden, verzeichneten eine weitaus niedrigere Ereignisrate als Patienten mit dem NP-Kriterium. Auch regionale Unterschiede waren auffällig: Patienten in Russland und Georgien (meist mit dem Krankenhausaufenthaltskriterium) zeigten ein geringeres Risikoprofil, weniger Ereignisse und ein jüngeres Alter. Eine Post-hoc-Analyse zeigte, dass das Ergebnis auch bei Patienten in anderen Ländern als Russland und Georgien erreicht wurde. Erschwerend kommt hinzu, dass der im Vergleich zu den übrigen Studienländern deutlich geringere Anteil von Patienten aus Osteuropa den berechtigten Verdacht aufkommen lässt, dass viele Teilnehmer das Medikament überhaupt nicht einnahmen.63Die TOPCAT-Studie hat einen großen Teil unseres Wissens über den Einsatz von MRA bei HFpEF geprägt, da es sich um die einzige groß angelegte klinische Studie zu klinisch relevanten Ergebnissen handelt. Kleinere Studien fanden positive Auswirkungen von MRA auf Surrogatergebnisse (hauptsächlich echokardiographisch ermittelte DD-Parameter, Reverse Remodelling und NP-Abnahme), jedoch nicht auf Lebensqualität, Symptome und körperliche Leistungsfähigkeit. 64,65Derzeit laufen neue Studien, um die Rolle der MRA bei HFpEF genauer zu definieren. SPIRRIT-HFpEF und FINEARTS-HF (NCT04435626) werden hoffentlich Licht ins Dunkel bringen. 66Die Leitlinien der American Heart Association/American College of Cardiology/Heart Failure Society of America aus dem Jahr 2022 geben eine Klasse-2b-Empfehlung für den Einsatz von MRA mit dem Ziel, die Zahl der HF-Krankenhausaufenthalte zu reduzieren, insbesondere im unteren LVEF-Bereich. 7 Die europäischen Leitlinien erwähnen MRA für HFpEF jedoch nicht. 6


 Antagonist-Rezeptor-Neprilysin-InhibitorenIn der PARAGON-HF-Studie wurden 4.822 Patienten mit NYHA-Klasse II–IV, EF > 45 %, erhöhter NP und struktureller Herzerkrankung randomisiert auf Valsartan allein oder Sacubitril/Valsartan behandelt. 67 Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus der Gesamtzahl der HF-Krankenhausaufenthalte oder dem kardiovaskulären Tod. Der primäre Endpunkt wurde bei einer kleinen Anzahl von Ereignissen (nur sieben Ereignisse) nicht erreicht. Bei Aufteilung der Ergebniskomponenten zeigte sich ein wirklich neutraler Effekt auf die kardiovaskuläre Mortalität (HR 0,95; 95 % KI [0,79–1,16]) und ein bescheidener positiver Effekt auf HF-Krankenhausaufenthalte (Ratenverhältnis 0,85; 95 % KI [0,72–1,00]). Andere wichtige sekundäre Ergebnisse (Verbesserung der NYHA-Klasse, Veränderung der Lebensqualität ermittelt mit dem Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire und Erhalt der Nierenfunktion) zeigten einen Nutzen der ARNI-Behandlung im Vergleich zu Valsartan.Bei der Analyse vorab festgelegter Untergruppen zeigte sich, dass Frauen (die am meisten davon profitierten) im Vergleich zu Männern eine unterschiedliche Reaktion auf die Behandlung zeigten und, wie in den CHARM Preserved- und TOPCAT-Studien zu sehen war, am unteren Ende des EF-Spektrums lagen, mit einer Wirksamkeit der Behandlung von bis zu einer EF von 57 %. 68Kürzlich wurden in der PARAGLIDE-Studie 466 Patienten mit einer LVEF von >40 % und einem kürzlich aufgetretenen Fall einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz randomisiert auf Sacubitril/Valsartan versus Valsartan behandelt. Der primäre Endpunkt der N-terminalen Fraktion der Pro-BNP-Reduktion war in der Sacubitril/Valsartan-Gruppe höher (p=0,0049) und war mit einem klinischen Nutzen in Form einer Verringerung der Verschlechterung des Nierenversagens im Vergleich zu Valsartan allein verbunden, trotz einer stärker symptomatischen Hypotonie. 69Eine kürzlich durchgeführte Poolanalyse von PARAGLIDE und PARAGON zeigte, dass Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Valsartan allein bei einer Population von 5.262 Patienten die kardiovaskulären Todesfälle und die Gesamtzahl der sich verschlechternden Herzinsuffizienzereignisse signifikant reduzierte (p=0,027). Diese Daten unterstützen den Einsatz von ARNI bei HF mit leicht reduzierter oder erhaltener LVEF, insbesondere bei Patienten mit einer LVEF unter dem Normalwert. 70β-Blockerβ-Blocker wurden im Vergleich zu den RAASi-Wirkstoffen weniger intensiv und in kleineren klinischen Studien untersucht. Daher unterliegt ihre Anwendung in dieser Population weiterhin der klinischen Beurteilung und individuellen Behandlung. Die Heterogenität der HFpEF-Population und die verschiedenen zugrunde liegenden Mechanismen und Ätiologien machen die Gestaltung klinischer Studien noch schwieriger als bei anderen Wirkstoffen.An der SENIORS-Studie nahmen HF-Patienten aus dem gesamten Spektrum der LVEF teil und wurden randomisiert Nebivolol oder einem Placebo zugeteilt. 71 Die Untergruppenanalyse von 752 Patienten mit LVEF >35 % ist die bislang größte randomisierte Kohorte von Placebopatienten. In einer kleineren Studie, der J-DHF, wurde Carvedilol in einer kleineren Patientenkohorte mit einem Placebo verglichen. Mehrere Metanalysen fassten Daten aus randomisierten klinischen Studien und Beobachtungskohorten mit oder ohne Propensity-Score-Analyse zusammen, die Qualität der Daten war jedoch insgesamt gering und die Ergebnisse waren in den Studien inkonsistent. Dennoch legen Metanalysen nahe, dass β-Blocker die kardiovaskuläre Mortalität oder die Gesamtmortalität ohne signifikante Auswirkungen auf die HF-Krankenhauseinweisung senken könnten. 72–75In all diesen klinischen Studien war die Zahl der Betablocker-Absetzer aufgrund von Arzneimittelunverträglichkeit hoch. Chronotrope Inkompetenz im Zusammenhang mit Betablockern ist ein allgemein anerkannter Faktor für die Belastungsunverträglichkeit, die häufig bei HFpEF beobachtet wird. 76 Eine Studie berichtete von einer signifikanten Verbesserung der funktionellen Kapazität, gemessen am maximalen Sauerstoffverbrauch, nach Betablocker-Absetzer bei Patienten mit HFpEF und chronotroper Inkompetenz. 77


 Behandlung kardialer Komorbiditäten bei HFpEFHFpEF ist ein komplexes Syndrom, das durch nichtkardiale und kardiale Komorbiditäten, konditionierende Phänotypen und Auswirkungen auf die Prognose gekennzeichnet ist. In dieser Übersicht konzentrieren wir uns auf Letzteres und erläutern die potenziellen therapeutischen Optionen zur Verbesserung der Symptome, der Lebensqualität und der Ergebnisse ( Abbildung 2 ). 78

 Ischämische Herzkrankheit: Ein allgemeiner Begriff für mehrere mit HFpEF verbundene ErkrankungenIschämische Herzkrankheit und HF sind eng miteinander verbundene Erkrankungen. 79–83 Ischämische Herzkrankheit ist eine häufige kardiale Komorbidität bei HFpEF, auch wenn die Prävalenz in den verschiedenen Studien unterschiedlich ist und auch von den zur Feststellung verwendeten Bildgebungsverfahren und der allgemeinen Arterienbeteiligung abhängt. Zu ischämischen Herzkrankheiten zählen mikrovaskuläre Dysfunktion (MVD), koronare Herzkrankheit oder ein früherer „stummer“ MI. 84,85MVD trägt auf verschiedene Weise zu den pathophysiologischen Mechanismen von HFpEF bei. Der entzündungsfördernde Zustand, der durch die zahlreichen Komorbiditäten bei HFpEF noch verstärkt wird, fördert oxidativen Stress und endotheliale Dysfunktion. Die wichtigsten Mechanismen, die bei HFpEF zu MVD führen, sind mikrovaskuläre Entzündung, Kapillarverdünnung und Herzfibrose. 86–89 Die Beteiligung von MVD an der Pathophysiologie von HFpEF ist entscheidend, um mögliche therapeutische Ziele zu identifizieren. SGLT2s haben positive Auswirkungen kardialer mikrovaskulärer Endothelzellen auf die Kardiomyozytenfunktion gezeigt und in einer prospektiven randomisierten klinischen Studie an einem einzigen Zentrum eine Verbesserung der myokardialen Flussreserve nachgewiesen. 90Ranolazin hemmt den späten Natriumstrom und reduziert intrazelluläres Kalzium in Kardiomyozyten und fördert die ventrikuläre Entspannung durch Verringerung des diastolischen Tonus und des Mikrozirkulationswiderstands und verbessert so den koronaren Blutfluss. Es wirkt auch auf Herzfibrose; daher könnte es die wichtigsten physiologischen Mechanismen der MVD bei diesem Syndrom verbessern. 91Derzeit laufen neue Studien zu Antidiabetika, Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Agonisten, zum adipösen HFpEF-Phänotyp, und sie könnten auch bei chronischen Entzündungen und MVD eine Rolle spielen. 26VorhofflimmernVorhofflimmern ist eine sehr häufige kardiale Komorbidität bei HFpEF, die in epidemiologischen Studien zwischen 32 % und 65 % liegt. 92,93 Trotz dieses Unterschieds in der absoluten Prävalenz wird Vorhofflimmern bei HFpEF durchgängig häufiger gemeldet als bei HFrEF und steht mit höherem Alter in Zusammenhang. Eine interessante Analyse des HF Long-Term Registry der European Society of Cardiology, bei der sowohl ambulante als auch hospitalisierte HF-Patienten ausgewertet wurden, zeigte, dass nach multivariabler Adjustierung Vorhofflimmern die langfristige Mortalität und die Hospitalisierung nur in der HFpEF- und HFmrEF-Population signifikant erhöhte, nicht jedoch in der HFrEF-Population. 94.Bei Patienten mit Vorhofflimmern und HFpEF ist eine Antikoagulation entsprechend den Leitlinien zu empfehlen, wobei das durch HF erhöhte hohe Thromboembolierisiko zu berücksichtigen ist. 95 Auf Grundlage der verfügbaren Evidenz lässt sich keine eindeutige Empfehlung hinsichtlich der bevorzugten Strategie zur Rhythmus- oder Frequenzkontrolle abgeben.Die Frequenzkontrolle ist unter Klinikern noch immer eine sehr beliebte Wahl, und es fehlen noch immer überzeugende Beweise zur Unterstützung einer routinemäßigen Rhythmuskontrollstrategie. Die beiden großen Studien zu diesem Thema und die anschließende Metaanalyse legen keinen Vorteil der einen Strategie gegenüber der anderen nahe. 96–98 Drei Medikamentenklassen sind wertvolle Optionen zur Frequenzkontrolle bei HFpE: β-Blocker, nicht-Dihydropyridin-basierte Kalziumantagonisten und Digoxin. Es gibt nur wenige Studien, in denen diese Medikamente direkt verglichen wurden. Die RATE-AF-Studie verglich niedrig dosiertes Digoxin und Bisoprolol bei HF-Patienten mit permanentem Vorhofflimmern. 99 Die große Mehrheit der Studienkohorte (81%) hatte HFpEF. Der primäre Zielparameter (Lebensqualität 6 Monate nach Randomisierung) war in den beiden Gruppen nicht unterschiedlich, und in der Digoxin-Gruppe wurden weniger Nebenwirkungen verzeichnet (p < 0,001).Diabetes und StoffwechselstörungenDiabetes, Übergewicht und Fettleibigkeit, typische Merkmale von HFpEF-Patienten, wie bereits in den oben genannten Phänotypen dokumentiert, führen zu Inaktivität und Konditionsverlust, was die hohe Prävalenz von Dyspnoe und Belastungsintoleranz in dieser Bevölkerungsgruppe rechtfertigt. Gewichtsverlust durch Kalorienbeschränkung oder erhöhte körperliche Aktivität und glykämische Kontrolle wirken sich positiv auf Prognose und kardiovaskuläre Ereignisse aus. Insbesondere viszerales und perikardiales Fettgewebe spielt im Vergleich zu subkutanem Fettgewebe eine negative, entzündungsfördernde Rolle, was unterstreicht, dass „nicht alles Fett gleich ist“. 100 Stoffwechselaktives Fett, das für die Freisetzung entzündungsfördernder Adipokine in den Blutkreislauf verantwortlich ist, wirkt sich nachteilig auf das Herz und andere Organe aus, insbesondere auf die Nieren, bei denen fibrotische Degeneration zu diastolischer Dysfunktion und chronischer Nierenerkrankung führt. Außerdem wird Fettleibigkeit mit obstruktiver Schlafapnoe in Verbindung gebracht, was zu einer erhöhten Nachlast des rechten Ventrikels beiträgt und eine Funktionsverschlechterung und schließlich zum Versagen der Nieren fördert. 101Aus therapeutischer Sicht könnten Glucagon-ähnliche Peptid-1-Agonisten ein zukünftiges therapeutisches Ziel für Patienten mit HFpEF darstellen, da sie auf mehrere an der Pathophysiologie der HFpEF beteiligte Signalwege einwirken, darunter Diabetes und Fettleibigkeit.Es wurde nachgewiesen, dass die Verwendung von Liraglutid mit einer Gewichtsabnahme und einer verbesserten Stoffwechselkontrolle einhergeht. Die LEADER-Studie zeigte, dass die Rate des ersten Todesfalls durch kardiovaskuläre Ursachen, nicht tödlichen Herzinfarkt oder nicht tödlichen Schlaganfall bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Liraglutid niedriger war als unter Placebo. 102Darüber hinaus führte Semaglutid in der STEP-HFpEF-Studie zu einer signifikanten Gewichtsreduzierung und einer Verbesserung der Symptome mit positiver Auswirkung auf die Lebensqualität bei adipösen HFpEF-Patienten. 26 Ergänzende Tabelle 1  zeigt die wichtigsten Studien zu RAASi, SGLT2i und Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Agonisten bei HFpEF, die in dieser Übersicht beschrieben werden.


 Geräte für HFpEFTranskatheter-Interatrial-Shunt-GerätEines der wichtigsten hämodynamischen Merkmale von HFpEF ist erhöhter Druck im linken Vorhof und in den Lungenvenen im Ruhezustand oder bei Anstrengung, was zu Dyspnoe und verringerter körperlicher Belastbarkeit führt. Ein transkatheterimplantierter interatrialer Shunt wurde mit dem Ziel entwickelt, einen 8 mm großen Vorhof-Shunt von links nach rechts zu öffnen und den linken Vorhof zu entlasten. Die REDUCE LAP-HF I-Studie, eine klinische Studie der Phase II, zeigte eine stärkere Verringerung des pulmonalkapillären Verschlussdrucks unter Belastung bei Patienten unter aktiver Behandlung im Vergleich zu Patienten, die mit einem Scheinverfahren behandelt wurden. 103 Anschließend wurde eine klinische Studie der Phase III, REDUCE LAP-HF II, durchgeführt, um zu prüfen, ob sich die Ergebnisse in eine Verringerung von kardiovaskulären Todesfällen, nicht tödlichen ischämischen Schlaganfällen und HF-Ereignissen oder in eine Veränderung der Lebensqualität, gemessen anhand der Gesamtpunktzahl des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, umsetzen lassen. 104 An der Studie nahmen 1.072 Patienten teil, von denen 314 einem Vorhof-Shunt-Eingriff und 312 einem Scheineingriff unterzogen wurden. Die Gesamtergebnisse der Population waren sowohl für den kombinierten primären Endpunkt (Gewinnverhältnis 1,0; [95% KI 0,8-1,2]; p=0,85) als auch für die einzelnen Komponenten des Ergebnisses neutral. Die Analyse vorab festgelegter Untergruppen zeigte, dass in den höchsten Tertilen des pulmonalarteriellen Drucks bei Belastung (pulmonaler Druck >70 mmHg) und des rechten Vorhofvolumens (>29,7 ml/m2 ) die HF-Ereignisrate bei den mit dem Gerät behandelten Patienten höher war als bei denen im Arm mit Scheineingriff, was auf eine schädliche Wirkung des implantierten interatrialen Shunt-Geräts hindeutet. Derzeit laufen oder müssen noch mehrere klinische Studien zur Rolle interatrialer Geräte beginnen, und sie werden hoffentlich Aufschluss über den klinischen Nettonutzen dieser Art von Strategie bei HFpEF geben können (FROST-HF-Studie, NCT05136820). 105Modulation der kardialen KontraktilitätAbnorme myokardiale Kontraktilität und pathologische atriale und ventrikuläre Umgestaltung sind ein Hauptmerkmal von HFpEF. Heutzutage kann eine neue therapeutische Option in diesen Zusammenhang einbezogen werden: die kardiale Kontraktilitätsmodulation (CCM). CCM ist ein neues Gerät, das durch Myozytenstimulation während der absoluten Refraktärperiode des Aktionspotentials wirkt, was zu einem Anstieg der maximalen Kalziumkonzentration führt und einen positiven Inotropismus induziert. 106 CCM hat sich bei HFrEF-Patienten als belastungsverträglich und erfolgversprechend erwiesen, und es liegen immer mehr Daten über die Vorteile von HFmrEf in Bezug auf Funktionsstatus und Lebensqualität vor. 107,108 Eine prospektive, multizentrische, einarmige Studie (CCM-HFpEF) wurde konzipiert, um die Auswirkungen von CCM in einer größeren HFpEF-Kohorte zu beurteilen. In einem 24-wöchigen Nachbeobachtungszeitraum bewirkte CCM bei 47 Patienten in NYHA II und III mit einer LVEF von > 50 % eine Verbesserung des Gesundheitszustands und des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, ohne Auswirkungen auf die Sicherheitsergebnisse zu haben. 109 Weitere randomisierte klinische Studien sind erforderlich, um die möglichen Auswirkungen dieses innovativen Geräts auf Ergebnis und Prognose bei HFmrEF und HFpEF besser zu definieren.AbschlussHFpEF ist ein komplexes Syndrom, das durch tiefgreifende klinische und pathophysiologische Heterogenität gekennzeichnet ist, was die Schwierigkeit erklärt, eine einzigartige pharmakologische Behandlung zu finden. Die Identifizierung spezifischer klinischer Phänotypen könnte eine Rolle bei der Auswahl spezifischer Strategien zur Behandlung spezifischer pathophysiologischer Veränderungen und Komorbiditäten, sowohl kardialer als auch nicht-kardialer Natur, spielen, mit dem Ziel, die Quantität und vor allem die Qualität des Lebens des Patienten so schnell wie möglich zu verbessern. Derzeit stellen SGLT2-Hemmer die einzige Medikamentenklasse dar, die eine positive Rolle bei der Behandlung von HFpEF spielt, wahrscheinlich aufgrund ihrer Fähigkeit, auf mehrere gemeinsame pathophysiologische Aspekte verschiedener Krankheitsphänotypen einzuwirken.Letztendlich besteht das Ziel der Phänotypisierung nicht nur darin, die komplexen pathophysiologischen Mechanismen der HFpEF besser zu verstehen, sondern auch darin, Kardiologen möglichst viele Werkzeuge an die Hand zu geben, um die Quantität und vor allem die Qualität des Lebens ihrer Patienten zu verbessern.