Krebstherapie bedingte PH

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Krebstherapie-bedingte pulmonale Hypertonie: Ein Überblick über Mechanismen und Implikationen für die klinische Praxis ABSTRACT Die krebstherapiebedingte pulmonale Hypertonie ist eine seltene, aber potenziell tödliche Kardiotoxizität. Sie ist jedoch eine reversible Ursache der pulmonalen Hypertonie, wenn sie in einem frühen Stadium erkannt wird. Eine krebstherapiebedingte pulmonale Hypertonie ist bei Patienten aufgetreten, die Tyrosinkinasehemmer, insbesondere Dasatinib, erhielten. Es ist jedoch auch bekannt, dass viele Wirkstoffe, die bei der Krebsbehandlung eingesetzt werden, wie Alkylierungsmittel, Proteasom-Inhibitoren, Thoraxbestrahlung und Immun-Checkpoint-Inhibitoren, besonders mit der Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie in Verbindung gebracht werden. Wenn Anamnese, Symptome und klinische Befunde auf eine mögliche krebstherapiebedingte pulmonale Hypertonie hindeuten, wird die Echokardiographie als erstes Mittel zur Erkennung einer pulmonalen Hypertonie angesehen. Wenn aufgrund der echokardiografischen Daten die Wahrscheinlichkeit einer pulmonalen Hypertonie hoch ist, sollte die Krebstherapie aufgrund ihrer potenziellen Risiken als erster Schritt abgebrochen und andere Ursachen für die pulmonale Hypertonie gründlich untersucht werden. Eine Rechtsherzkatheteruntersuchung sollte der nächste Schritt sein, um die endgültige Diagnose zu stellen, und gegebenenfalls sollte bei diesen Patienten entsprechend der Untergruppe der pulmonalen Hypertonie unverzüglich mit einer medizinischen Behandlung begonnen werden. Es gibt nur wenige Informationen über die Diagnose- und Behandlungsstrategien bei krebstherapiebedingter pulmonaler Hypertonie.

EINLEITUNG Im Einklang mit den Fortschritten in der modernen Krebsbehandlung hat sich die Überlebensrate von Krebspatienten in den letzten drei Jahrzehnten deutlich verbessert.1 Es wurde jedoch beobachtet, dass Behandlungsstrategien wie Chemotherapie, Strahlentherapie und Immuntherapie, die bei der Krebsbehandlung eingesetzt werden, ein potenzielles Komplikationsrisiko bergen, nämlich Kardiotoxizität.2 In diesem Zusammenhang ist die krebstherapiebedingte pulmonale Hypertonie (CTR-PH) eine seltene, aber potenziell tödliche Kardiotoxizität.1,2 Ihr bemerkenswertestes Merkmal in der kardiologischen Praxis ist, dass sie eine reversible Ursache für pulmonale Hypertonie (PH) zu sein scheint, wenn sie in ihren frühen Stadien diagnostiziert wird.3 Für die kardiologische Praxis ist das wichtigste Merkmal, dass sie als eine Form der lebensbedrohlichen Kardiotoxizität auftreten kann, die zu einer Unterbrechung der Krebsbehandlung führt, da eine bestehende PH das Überleben des Patienten aufgrund einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich einer fortschreitenden Rechtsherzinsuffizienz, direkt beeinflussen kann.1,4 Jüngste Erkenntnisse zeigen, dass der kausale Zusammenhang zwischen Krebsbehandlung und PH weit über das bekannte Beispiel von Dasatinib hinausgeht und dass Kliniker, die sich mit der Krebsbehandlung befassen, auch für die CTR-PH und ihr Management sensibilisiert werden sollten.5 Die krebstherapiebedingte pulmonale Hypertonie, die sich mit einer Vielzahl von unspezifischen Symptomen wie Belastungsdyspnoe, Müdigkeit und peripheren Ödemen äußert, scheint bei Krebspatienten aufgrund verschiedener Ätiologien recht häufig zu sein.

n diesem Übersichtsartikel konzentrieren wir uns auf die Optimierung der Behandlungsstrategien für CTR-PH in der kardio-onkologischen Praxis, wobei der Schwerpunkt auf den mechanistischen und klinischen Merkmalen dieses Phänomens liegt. DEFINITION UND KLASSIFIZIERUNG Die pulmonale Hypertonie ist eine lebensbedrohliche kardiovaskuläre Toxizität, die im Anfangsstadium nur schwer zu erkennen ist, so dass eine therapeutische Verzögerung in diesem Zusammenhang wahrscheinlich ist. Mechanistisch gesehen könnte sie auch auf die toxischen Wirkungen von Wirkstoffen in der Krebsbehandlung, auf den Krebs selbst oder auf einen komplexen pathophysiologischen Mechanismus als Folge einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation zurückzuführen sein.7,8 Die pulmonale Hypertonie wird allgemein als eine fortschreitende Erkrankung betrachtet, die sich in erster Linie als Gefäßumbau, Vasokonstriktion und pulmonale Gefäßverödung manifestiert und in der Regel mit einem erheblichen Anstieg der Druckwerte in der Lungenarterie, einer damit verbundenen Rechtsherzinsuffizienz und schließlich mit Mortalität endet.8,9 Jüngste klinische Studien haben ergeben, dass die PH-Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung bei etwa 1 % liegt, wobei die Raten der CTR-PH je nach den bei der Behandlung eingesetzten Wirkstoffen zwischen 0,45 % und 15,4 % liegen.8-10 Es wurde auch nachgewiesen, dass die 3-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) mit den derzeit verfügbaren Therapeutika zwischen 58 % und 75 % liegt.10 Die pulmonale Hypertonie ist in der Leitlinie 2022 definiert

Pulmonale Hypertonie wird in der Leitlinie 2022 der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie als Schwellenwert für den mittleren Pulmonalarteriendruck (mPAP) von >20 mm Hg bei der Rechtsherzkatheteruntersuchung in Ruhe definiert. Abbildung 1 zeigt die aktuelle hämodynamische Klassifizierung der PH und die damit verbundenen PH-Gruppen.1 In der aktuellen Klassifizierung der PH (die sowohl die Diagnose- als auch die Behandlungsstrategien der PH leitet) können alle 5 genannten Untergruppen bei Krebspatienten im Zusammenhang mit der Krebserkrankung selbst oder der Behandlung der Krebserkrankung auftreten.1,5 In diesem Übersichtsartikel konzentrieren wir uns insbesondere auf die CTR-PH. Medikamente

ie bei der Krebsbehandlung eingesetzt werden, können eine PH mit direkten oder indirekten toxischen Wirkungen auf die Lungenarterien, die Lungenvenen, das Lungenparenchym und die linke Herzkammer verursachen.1,8,9 Abbildung 2 zeigt den kausalen Zusammenhang zwischen den bei der Krebsbehandlung eingesetzten Wirkstoffen und der PH.5-8 KREBSTHERAPIEBEDINGTE PULMONARE HYPERTENSION DER GRUPPE 1 Die PH der Gruppe 1, die als PAH bezeichnet wird, ist definiert als ein mittlerer pulmonalarterieller Druckwert von >20 mm Hg zusammen mit einem pulmonalarteriellen Keildruckwert von ≤15 mm Hg und einem pulmonalen Gefäßwiderstand von >2 Wood-Einheiten gemäß den kürzlich veröffentlichten PH-Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie von 2022.5 Signifikante Erhöhungen des pulmonalarteriellen Drucks bei PAH betreffen die dem pulmonalen Kapillarsystem proximal gelegenen Gefäßgebiete und werden als präkapilläre PH bezeichnet.5 Obwohl die genauen pathophysiologischen Mechanismen bei PAH noch nicht geklärt sind, sind Gefäßumbau und Vasokonstriktion im pulmonal-arteriellen Bett für die Verödung kleiner präkapillärer Arterien und Arteriolen verantwortlich.5,10 In den frühen Stadien der Erkrankung wird die erhöhte Nachlast aufgrund von Gefäßumbau und Vasokonstriktion weitgehend durch eine Zunahme der rechtsventrikulären Kontraktilität und Wanddicke ausgeglichen.11 Werden nicht rechtzeitig wirksame Therapien eingesetzt, die auf die Vasokonstriktion und den Gefäßumbau bei PAH abzielen, kann dies zu einer fortschreitenden Rechtsherzinsuffizienz und letztlich zum Tod führen.11 Jüngste Daten haben eine Inzidenz von etwa 6

6 Fälle/Millionen/Jahr und eine Prävalenz von 48-55 Fällen/Millionen Erwachsener.5 Obwohl frühere Daten berichteten, dass PAH häufiger in jüngeren Jahren und bei Frauen auftrat, zeigen neuere Daten aus den Vereinigten Staaten und Europa eine ähnliche Geschlechterverteilung.5 Die CTR-PH der Gruppe 1 kann in zwei Untergruppen eingeteilt werden: CTR-PH mit reinen präkapillären Merkmalen (d. h. klassische PAH) und CTR-PH in Verbindung mit pulmonaler venöser Verschlusskrankheit (PVOD).1,5,11 Gruppe-1 Krebstherapie-bedingte pulmonale Hypertonie mit reinen präkapillären Merkmalen Die primären Arzneimittel in dieser Gruppe können wie folgt kategorisiert werden: Tyrosinkinase-Inhibitoren (einschließlich Dasatinib, Bosutinib, Ponatinib, Imatinib, Nilotinib und Lapatinib) Dasatinib wurde als unspezifischer Tyrosinkinase-Inhibitor eingeführt, der in erster Linie zur Behandlung von Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie und chronischer myeloischer Leukämie eingesetzt wird.10 Dasatinib hemmt auch andere Familien von Tyrosinkinasen, wie c-src, c-kit, c-abl und die eph-Familie, die die bcr-abl-Tyrosinkinase (breakpoint cluster region-Abelson oncogene loci) hemmen.10-13 Die vorgeschlagenen Mechanismen zur Erklärung des kausalen Zusammenhangs zwischen Dasatinib und der PAH-Evolution können vielfältig sein.10-14 Die erste und am weitesten verbreitete Theorie ist die Off-Target-Hemmung von bcr-abl, der wichtigsten c-src-Tyrosinkinase, die im pulmonalen Gefäßbett stark exprimiert zu sein scheint. Die c-src-Tyrosinkinase spielt eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung niedriger pulmonaler Gefäßwerte.

ZUSAMMENFASSUNG - Die krebstherapiebedingte pulmonale Hypertonie ist eine seltene, aber potenziell tödliche Kardiotoxizität. - Bei jedem Krebspatienten, bei dem Wirkstoffe, die mit krebstherapiebedingter pulmonaler Hypertonie in Verbindung gebracht werden, eingesetzt werden, sollte der Druck in der Lungenarterie vor der Behandlung, alle 3 Monate während der Behandlung und nach der Behandlung mittels Echokardiographie untersucht werden. - Bei Patienten, bei denen aufgrund der echokardiografischen Daten eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine PH besteht, sollten Wirkstoffe, die möglicherweise mit einer krebstherapiebedingten pulmonalen Hypertonie in Verbindung gebracht werden, sofort abgesetzt werden. Auch andere potenzielle Ursachen der PH sollten gründlich untersucht werden, und als nächster Schritt zur endgültigen Bestätigung der pulmonalen Hypertonie sollte eine Rechtsherzkatheteruntersuchung durchgeführt werden. Die dringende Einleitung einer medizinischen Behandlung (entsprechend der PH-Untergruppe) erscheint bei diesen Patienten sinnvoll.

Gruppe-1 Krebstherapie-bedingte pulmonale Hypertonie mit reinen präkapillaren Merkmalen Die wichtigsten Arzneimittel dieser Gruppe können wie folgt kategorisiert werden: Tyrosinkinase-Inhibitoren (einschließlich Dasatinib, Bosutinib, Ponatinib, Imatinib, Nilotinib und Lapatinib) Dasatinib wurde als unspezifischer Tyrosinkinase-Inhibitor eingeführt, der in erster Linie zur Behandlung von Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie und chronisch-myeloischer Leukämie eingesetzt wird.10 Dasatinib hemmt auch andere Familien von Tyrosinkinasen wie c-src, c-kit, c-abl und die eph-Familie, die die bcr-abl-Tyrosinkinase (breakpoint cluster region-Abelson oncogene loci) hemmen.10-13 Die vorgeschlagenen Mechanismen zur Erklärung des kausalen Zusammenhangs zwischen Dasatinib und der PAH-Evolution können vielfältig sein.10-14 Die erste und am weitesten verbreitete Theorie ist die Off-Target-Hemmung von bcr-abl, der wichtigsten c-src-Tyrosinkinase, die im pulmonalen Gefäßbett stark exprimiert zu sein scheint. Die c-src-Tyrosinkinase spielt eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung eines niedrigen pulmonalen Gefäßtonus. Daher führt eine fehlgeleitete Hemmung der c-src-Tyrosinkinase zu einer Vasokonstriktion im pulmonalen Gefäßsystem und induziert PAH

Entwicklung. Zweitens ist Dasatinib auch ein wirksamer Inhibitor zahlreicher Wachstumsfaktorsignale, insbesondere von aus Blutplättchen gewonnenen Wachstumsfaktoren (PDGF). Die gemeinsame Folge der PDGF- und c-Src-Tyrosinkinase-Hemmung ist eine signifikante Proliferation der glatten Muskelzellen in den Lungengefäßen, die die PAH-Evolution auslöst. Drittens könnte die PAH-Entwicklung durch Dasatinib auf die dosisabhängige Produktion freier mitochondrialer Sauerstoffradikale in den glatten Lungengefäßmuskelzellen und die damit verbundene Apoptose der Lungenendothelzellen zurückzuführen sein. Schließlich wurde berichtet, dass dieser Wirkstoff resistente Pleuraergüsse vor allem durch seine Auswirkungen auf die Permeabilität des Lungenendothels als Folge erhöhter freier Sauerstoffradikale hervorruft.10-15 Dasatinib kann in der kardio-onkologischen Praxis als Inbegriff der medikamenteninduzierten PAH angesehen werden.1 Daher besteht eine „eindeutige“ Assoziation mit PAH.10 Daten aus der Literatur deuten darauf hin, dass es keinen Prädiktor für die Entwicklung einer Dasatinib-bedingten PAH gibt.13-15 Die pulmonal-vaskuläre Toxizität wird in diesem Zusammenhang möglicherweise mit dem Molekül selbst in Verbindung gebracht und ist somit kein Klasseneffekt. Etwa 11 % der Patienten, die mit Dasatinib behandelt werden, entwickeln wahrscheinlich innerhalb von 8-40 Monaten nach Therapiebeginn eine PAH, und etwa zwei Drittel der PAH-Fälle waren weibliche Patienten.1

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Die krebstherapiebedingte pulmonale Hypertonie ist ein potenziell tödlicher Zustand, insbesondere wenn sie übersehen wird. Daher ist eine umfassende und regelmäßige Untersuchung von Risikopatienten durch aufmerksame Kliniker von größter Bedeutung für die frühzeitige Diagnose und Behandlung der CTR-PH, die eine reversible Ursache der PH ist. Eine erste echokardiografische Untersuchung sollte bei Krebspatienten durchgeführt werden, bei denen eine risikoreiche Behandlung im Hinblick auf die Entwicklung einer CTR-PH geplant ist. Darüber hinaus scheint es zwingend erforderlich zu sein, das ursächliche Mittel bei Patienten abzusetzen, die eine symptomatische PH und/oder Anzeichen einer kritischen PH im Echokardiogramm entwickeln. Der kausale Zusammenhang zwischen CTR-PH und Dasatinib scheint in diesem Zusammenhang eindeutig zu sein. Andererseits haben auch andere im Text erwähnte Wirkstoffe in unterschiedlichem Ausmaß pathogenetische Auswirkungen auf die Entwicklung einer CTR-PH. Die Überweisung dieser Patienten an multidisziplinäre Zentren für pulmonale Hypertonie zur leitliniengerechten Behandlung ist generell angezeigt. Die Einleitung von PAH-spezifischen Mono-, Kombinations- oder Sequenztherapien richtet sich nach Leitlinien und Expertenmeinungen weitgehend nach der Symptomatik und/oder den klinischen Symptomen der Patienten mit PAH. Weitere Aspekte der CTR-PH müssen jedoch noch erforscht werden.