Strahleninduzierte kardiale Nebenwirkungen: Die Lunge als Ziel für Wechselwirkun

pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9354542...).Strahleninduzierte kardiale Nebenwirkungen: Die Lunge als Ziel für Wechselwirkungen zwischen Schäden und Interventionen
AbstraktStrahlentherapie ist Teil der Behandlung vieler Thoraxkrebsarten. Bei dieser Behandlung können Herz- und Lungengewebe oft beträchtlichen Strahlendosen ausgesetzt sein. Dosen für das Herz können möglicherweise zu kardialen Auswirkungen wie Perikarditis und Myokardfibrose führen. Häufige Nebenwirkungen nach Lungenbestrahlung sind Pneumonitis und Lungenfibrose. Es wurde auch gezeigt, dass Lungenbestrahlung Auswirkungen auf die Herzfunktion hat. In einem Rattenmodell verursachte Lungenbestrahlung eine Umgestaltung der Lungengefäße, was den Widerstand des Lungengefäßbetts erhöhte, was zu erhöhtem Lungenarteriendruck, Hypertrophie des rechten Ventrikels und verringerter Leistung des rechten Ventrikels führte. Noch ausgeprägtere Auswirkungen werden beobachtet, wenn sowohl Lunge als auch Herz bestrahlt werden. Die nach Lungenbestrahlung beobachteten Effekte weisen auffallende Ähnlichkeiten mit den Symptomen der pulmonalen arteriellen Hypertonie auf. Insbesondere die Gefäßumgestaltung im Lungengewebe scheint ähnliche zugrunde liegende Merkmale zu haben. Hier diskutieren wir die Ähnlichkeiten und Unterschiede der nach Thoraxbestrahlung beobachteten Gefäßumgestaltung im Vergleich zu Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie und Forschungsmodellen. Wir werden auch untersuchen, wie dieses Wissen über Ähnlichkeiten möglicherweise in Interventionen umgesetzt werden könnte, die für Patienten mit Thoraxtumoren von Vorteil wären, bei denen eine Strahlenexposition des Lungengewebes oft unvermeidbar ist. Schlüsselwörter: Lunge, Herz, Kardiotoxizität, Strahlung, pulmonale Hypertonie, vaskuläre UmgestaltungEinführung Laut WHO (Weltgesundheitsorganisation) ist Krebs mit rund 10 Millionen Fällen im Jahr 2020 eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Lungen- und Brustkrebs sind die beiden am häufigsten diagnostizierten Krebsarten ( 1 ). Die Verbesserung der Therapie in den letzten Jahrzehnten hat die Überlebenschancen jedoch deutlich erhöht. Etwa 50 % aller Krebspatienten erhalten im Rahmen ihrer Behandlung eine Strahlentherapie ( 2 ), wobei Lungen- und Brustkrebs zu den häufigsten Indikationen gehören ( 3 ). Bei der Strahlentherapie von Thoraxtumoren erhalten Herz- und/oder Lungengewebe oft erhebliche Strahlendosen. Mit Verbesserung der Überlebensraten werden Strahleneffekte auf normales Gewebe zu einem zunehmenden Problem. Strahleninduzierte Herzerkrankungen (RIHD) sind eine der schwerwiegendsten Nebenwirkungen einer thorakalen Radiotherapie ( 4 ). Mehrere aktuelle Studien haben gezeigt, dass bei Krebspatienten das Risiko, an Herz-Kreislauf-Ereignissen zu sterben, höher ist als bei der Allgemeinbevölkerung ( 5 – 7 ). Typische RIHD sind Herzklappenerkrankungen, Perikarderkrankungen, Reizleitungsstörungen, Kardiomyopathie und beschleunigte koronare Herzkrankheit ( 4 ). Mehrere aktuelle Übersichtsartikel haben auf strahleninduzierte Endothelschäden im Herzgewebe als Zeichen einer Herzverletzung hingewiesen, gefolgt von der Aktivierung mehrerer Entzündungswege, der Freisetzung spezifischer Zytokine und der Aktivierung von Immunzellen, die in Kombination schließlich zu einer Fibrose führen ( 4 , 8 , 9 ). Frühere Studien untersuchten jedoch meist nur die direkte Bestrahlung des Herzens oder seiner Unterstrukturen als mögliche Ursache von RIHD. In dieser Übersicht fassen wir die Belege zusammen, dass die Bestrahlung von Lungengewebe auch einen Einfluss auf das Herz hat, insbesondere auf die RV-Funktion, und dass das Zusammenspiel der Auswirkungen auf Herz und Lunge zur strahleninduzierten Herztoxizität beiträgt. Darüber hinaus gehen wir davon aus, dass die Auswirkungen der Bestrahlung auf das Lungengewebe sowie die daraus resultierenden Auswirkungen auf das Herz bemerkenswerte Ähnlichkeiten mit Merkmalen der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) aufweisen. Die Rolle der Lunge bei der Entwicklung kardialer Nebenwirkungen lässt darauf schließen, dass dies neue Ziele für Interventionen zur Vorbeugung solcher Nebenwirkungen bieten könnte. Daher möchten wir Parallelen zwischen den Auswirkungen der Lungenbestrahlung und den bei pulmonaler arterieller Hypertonie beobachteten Merkmalen aufzeigen und mögliche nachfolgende Behandlungsoptionen diskutieren.Strahleneffekte auf das Lungengewebe tragen zur Kardiotoxizität bei Es ist bekannt und bekannt, dass Lungenbestrahlung strahleninduzierte Lungenschädigung (RILI) verursacht, die oft in eine frühe akute Toxizität, die sich als Strahlenpneumonitis manifestiert, und eine chronische Toxizität, die zu Lungenfibrose führt, unterteilt wird ( 10 – 12 ). Als primäre Schädigungsmechanismen werden direkte DNA-Schäden und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) beschrieben. Strahleninduzierter apoptotischer Zelltod von Epithel- und Endothelzellen trägt zusammen mit den Wirkungen von ROS zu einem entzündlichen Zustand bei, der zu Strahlenpneumonitis führt ( 11 ). Während des entzündlichen Zustands freigesetzte Zytokine und Wachstumsfaktoren steigern die Kollagenproduktion in Fibroblasten und führen schließlich zu einer Lungenfibrose im Spätstadium ( 12 ). Zusätzlich zu diesen oft beschriebenen Effekten der Lungenbestrahlung treten jedoch auch Gefäßschäden und Gefäßumbau im Zeitraum von mehreren Wochen nach der Bestrahlung auf. Der Verlust vaskulärer Endothelzellen und der daraus resultierende Verlust der Barrierefunktion geht mit einer Verdickung der Gefäßwände, dem Verschluss kleiner Gefäße und perivaskulären Ödemen einher ( 13 , 14 ). In mehreren Studien an Kleintieren wurde nach Bestrahlung des gesamten Thorax ein Gefäßumbau beobachtet ( 15 , 16 ). Darüber hinaus berichten diese Studien von einem erhöhten Gefäßwiderstand in der Lunge ( 15 ). Ein solch erhöhter Widerstand in den Lungengefäßen führt zu einem Anstieg des pulmonalarteriellen Drucks, der wiederum einen Umbau des rechten Ventrikels auslösen oder verschlechtern kann ( 17 ), was zu einer Verringerung der Leistung des rechten Ventrikels führt. Tabelle 1 fasst die an Tiermodellen durchgeführten Experimente zusammen, die dies belegen. Gosh et al. ( 16 ) zeigten, dass neben einem erhöhten Gefäßwiderstand und einer reduzierten Gefäßdichte auch eine rechtsventrikuläre Hypertrophie nach Bestrahlung des gesamten Thorax von Ratten mit 10 Gy beobachtet werden konnte. Obwohl das Herz in das Bestrahlungsfeld einbezogen wurde, spekulieren die Autoren, dass die Lungenbestrahlung die Funktion des rechten Ventrikels beeinflussen könnte. Die Überprüfung dieser Hypothese erfordert eine präzise Bestrahlung definierter Lungenvolumina unter Ausschluss des Herzens, was bei kleinen Tieren wie Ratten und Mäusen eine Herausforderung darstellt. In einer Studie in den 1990er Jahren wurden zu diesem Zweck Hunde eingesetzt. Diese Studie schlug vor, dass pulmonale Hypertonie eine Folge der Lungenbestrahlung ist und höchstwahrscheinlich von einer rechtsventrikulären Hypertrophie gefolgt wird ( 18 ). Eine Studie mit hochpräziser Protonenbestrahlung zur präzisen Bestrahlung verschiedener Lungenvolumina zeigte, dass die Bestrahlung von 75 % der Lunge mit 17 Gy bei gleichzeitiger Abschirmung des Herzens zu signifikanten Erhöhungen des Drucks in der Lungenarterie und im rechten Ventrikel in Kombination mit Hypertrophie des rechten Ventrikels und Gefäßumbau in der Lunge führte ( 19 ). In der gleichen Studie zeigte sich, dass die Bestrahlung der gesamten Lunge zu ausgeprägter Lungenfunktionsstörung und Gefäßumbau in Abwesenheit eines größeren Lungenparenchymumbaus führte. Dies unterstreicht, dass diese Auswirkungen auf die Lungengefäße und den rechten Ventrikel bei niedrigeren Dosen auftreten können als der Lungenparenchymumbau, was sie zu einer potenziell relevanten Nebenwirkung macht, die bei Patienten nach einer Strahlentherapie auftreten kann. Darüber hinaus führte im gleichen Modell die kombinierte Bestrahlung von Lunge und Herz zu einem stärkeren Effekt, was durch das Zusammenspiel der beiden Organe im kardiopulmonalen System erklärt wurde ( 20). Gefäßumbau im Lungengewebe führt zu erhöhtem Widerstand und trägt zum Umbau des rechten Ventrikels bei, während die direkte Bestrahlung des Herzens zu einer reduzierten diastolischen Funktion im linken Ventrikel führt. Zusammenfassend zeigen diese präklinischen Daten aus Hunde- und Rattenmodellen, dass Strahleneffekte in der Lunge zu kardialen Nebenwirkungen führen können, auch wenn sich das Herz nicht im Bestrahlungsfeld befindet.Tabelle 1. Zusammenfassung präklinischer Tierstudien, die Hinweise darauf geben, dass eine Gefäßumgestaltung nach Bestrahlung der Lunge zu Kardiotoxizität führen kann. Referenz Tiermodell Bestrahlungsmodalitäten und Dosis Bestrahlungsfeld Zeitpunkte Molthen et al., 2012 ( 15 ) Weibliche WAG/Rij/Cmcr-Ratten Photonen, 10 Gy Gesamter Brustkorb 2 Monate nach der Bestrahlung Gosh et al., 2019 ( 16 ) Weibliche WAG/Rij/MCW-Ratten Photonen, 10Gy Gesamter Brustkorb Bis zu 12 Monate nach der Bestrahlung McChesney-Gilette et al., 1991 ( 18 ) Ausgewachsene Beagles, 1 Jahr alt Photonen, 12 Gy Gruppe I: gesamtes Herz und Lunge. Gruppe II: nur Lunge, Herz abgeschirmt. Gruppe III: gesamtes Herz + darüber liegende Lunge. Bis zu 24 Wochen Ghobadi et al., 2012 ( 19 ) Erwachsene männliche Albino-Wistar-Ratten Protonen, 20Gy 33 % seitliche Lunge 50 % seitliche Lunge Lunge ohne Herz Herz+Lunge 8 Wochen Ghobadi et al., 2012 ( 20 ) Erwachsene männliche Albino-Wistar-Ratten Protonen, 20Gy Herz + 25 % Lunge Herz + 50 % Lunge 50 % Lunge 8 Wochen In einer neuen Registerkarte öffnenPathologie der vaskulären Umgestaltung bei PAH und als Folge der Bestrahlung In der Kardiologie ist seit langem bekannt, dass es bei der Entwicklung einer pulmonal-arteriellen Hypertonie zu vaskulären Umbauprozessen kommt ( 21 ). Die pulmonal-arterielle Hypertonie ist eine fortschreitende Herz-Kreislauf-Erkrankung mit hoher Mortalität und starker Auswirkung auf die Lebensqualität ( 22 ). Der erhöhte pulmonale Widerstand führt zu einer Drucküberlastung der rechten Herzseite und damit zu einer Rechtsherzinsuffizienz mit potenziell tödlichem Ausgang. Die Krankheit ist gut erforscht und es stehen, wenn auch begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Obwohl die Ursache unterschiedlich ist, weist der vaskuläre Umbauprozess, der bei PAH zur Rechtsherzinsuffizienz führt, interessanterweise Ähnlichkeiten mit den Prozessen auf, die nach einer Bestrahlung beobachtet werden. In gesunden Lungen bestehen Gefäße aus drei Schichten: Intima, Media und Adventitia. Die Intima ist die innerste Schicht und besteht aus einer Lage Endothelzellen (ECs). Die mediale Gefäßwand besteht hauptsächlich aus glatten Muskelzellen (SMCs), die in normalem Lungengewebe inaktiv sind. Die Adventitiaschicht ist die äußerste Gefäßschicht. Sie besteht hauptsächlich aus Fibroblasten, enthält aber auch immunmodulatorische Zellen, residente Vorläuferzellen, Endothelzellen und adrenerge Nerven ( 23 ). Die bei PAH beobachtete Gefäßumgestaltung ist durch die Verdickung der drei Schichten der Gefäßwand gekennzeichnet ( 21 , 22 , 24 ). Obwohl die Ablagerung extrazellulärer Bestandteile wie Kollagen zur Verdickung beitragen kann, ist die Hauptkomponente die Hypertrophie und Hyperplasie der Zellen in ihrer entsprechenden Schicht. Außerdem kann in peripheren Arterien, in denen sich Vorläuferzellen zu SMCs differenzieren, eine Muskularisierung auftreten. Interessanterweise sind die meisten dieser für PAH typischen pathologischen Veränderungen des Gefäßumbaus auch nach Bestrahlung in vergleichbarer Weise zu beobachten. In den folgenden Abschnitten wird dies für jede Schicht der Gefäßwand genauer beschrieben.Die Intimaschicht Eines der ersten Stadien bei der Entwicklung einer PAH ist die Apoptose und Dysfunktion der Endothelzellen. Bei PAH ist die endotheliale Apoptose meist mutationsbedingt und der Verlust apoptotischer Zellen führt zur Zerstörung der Gefäßauskleidung und zum Auslaufen von Mikrogefäßen ( 25 ). Eine Veränderung der Endothelzellen, die kleine und größere Gefäße auskleiden, zeigt sich nach Bestrahlung auch im Lungengewebe. Eine Färbung mit dem endothelzellspezifischen Marker HIS52 zeigt eine Ablösung und einen Verlust von Endothelzellen nach der Bestrahlung, was zu einer Zerstörung der Endothelschicht führt ( 19 ). Im Allgemeinen wird die Apoptose von Endothelzellen bei Bestrahlungsdosen über 5 Gy in In-vivo- und In-vitro -Experimenten beschrieben ( 13 , 26 ). Bei PAH ist beschrieben, dass die verbleibenden Endothelzellen apoptoseresistent sind und proliferieren, um den Schaden zu regenerieren, der durch den Verlust apoptotischer Endothelzellen entstanden ist ( 21 , 22 , 25 ). Eine überschießende Proliferation kann anschließend zu einer massiven Verdickung der Intima und zur sogenannten Neointimabildung führen. Beides wird tatsächlich auch in bestrahltem Lungengewebe beobachtet und trägt zur allgemeinen Verdickung der Gefäßwände bei ( 19 , 27 ). Daher ist es wahrscheinlich, dass einige Endothelzellen gegenüber strahleninduzierter Apoptose resistent sind und nachfolgende Prozesse der Gefäßumgestaltung auslösen ( 21 , 25 ). Neointimabildung und neointimale Läsionen sind Merkmale komplexer oder fortgeschrittener Läsionen, während fortgeschrittenere Läsionen als plexiforme Läsionen bezeichnet werden ( 28 ). Neointimale Läsionen sowie plexiforme Läsionen sind charakteristisch für schwere Formen der PAH, treten hauptsächlich in einem späten Stadium der Erkrankung auf und werden oft als Kennzeichen der PAH angesehen ( 22 , 29 ). Das oben erwähnte Bestrahlungsmodellsystem im Ratten zeigt Läsionen, die mit fortgeschrittenen Läsionen einschließlich Neointimabildung vergleichbar sind ( 19 ). Die beschriebenen Veränderungen und die Apoptose in einer Untergruppe der Endothelzellen bei PAH können eine andere Ursache haben als nach Bestrahlung, aber dieser Vergleich zeigt, dass die Auswirkungen auf die Gefäßwand recht ähnlich sind. Daher können Apoptose und Veränderungen in den endothelialen Zellen eine treibende Kraft für die Verdickung und Umgestaltung der Gefäßwände sein.Die Medien Bei PAH führt der Übergang pulmonalarterieller glatter Muskelzellen (PASMCs) zu proliferierenden Zellen zur Umgestaltung und Verdickung der medialen Gefäßwand und zur Muskularisierung kleinerer Gefäße. Dies geschieht oft parallel zur oben beschriebenen Neointimabildung. Eine Muskularisierung kleiner Gefäße und eine Verdickung der medialen Schicht wurde auch nach Lungenbestrahlung in einem Rattenmodell beschrieben ( 19 ), was sich in der histologischen Färbung sowie in einer signifikanten Zunahme der Gefäßwanddicke zusammen mit Gefäßverschluss zeigte. In einem Rattenmodell mit Ganzthoraxbestrahlung wurde bereits bei einer Dosis von 10 Gy eine Muskularisierung einiger Gefäße beobachtet ( 15 ). Die Proliferation von PASMCs kann durch von Endothelzellen freigesetzte Mediatoren verursacht werden ( 30 ). Dies steht im Einklang mit der Erkenntnis, dass In-vitro -Bestrahlung von SMC zu einer Hemmung der Proliferation und Migration führen kann, was der Gefäßstenose entgegenwirkt ( 31 ). Dieses Ergebnis zeigt, dass die Muskularisierung und damit die Proliferation von SMCs nach der Bestrahlung höchstwahrscheinlich durch Faktoren ausgelöst wird, die von anderen Zellen freigesetzt werden. Die Seneszenz von PASMCs und die damit verbundene Zytokinfreisetzung können ebenfalls eine Rolle bei der Induktion der Proliferation spielen ( 22 ) und werden später diskutiert. Außerdem tragen die Hypertrophie der PASMCs und die verstärkte Ablagerung der extrazellulären Matrix erheblich zur Verdickung der Media bei ( 29 ). Da nach der Bestrahlung eine Verdickung der medialen Schicht und eine Muskularisierung kleiner Gefäße zu beobachten sind, ist dies höchstwahrscheinlich das Ergebnis einer Fibroblastenaktivierung aufgrund der Freisetzung von Mediatoren durch andere Zellen.Die Adventitia In einer frühen Phase des Umstrukturierungsprozesses der Gefäßwand bei PAH kommt es zur Aktivierung der Fibroblasten in der Adventitia und zur Induktion von Proliferations- und Umprogrammierungsprozessen, aber auch zum Beginn der Chemokin- und Zytokinfreisetzung. Obwohl sie bei der Gefäßfunktionsstörung keine primäre Rolle spielt, ist bekannt, dass bei PAH eine leichte Verdickung der Adventitia auftritt. Auch wenn sie in Modellen der Lungenbestrahlung nicht explizit beschrieben wird, könnte sie Teil der insgesamt beobachteten Verdickung der Gefäßwand in diesen Modellen sein ( 16 , 19 ). Nach einer Koronarbrachytherapie, die eingesetzt wird, um der Neointimabildung und Restenose nach kardiovaskulären Eingriffen entgegenzuwirken, wurde jedoch als späte Nebenwirkung eine Verdickung der Adventitiaschicht beobachtet, selbst wenn die Intimahyperplasie erfolgreich gehemmt werden konnte ( 32 , 33 ). Darüber hinaus konnten nach Gammabestrahlung der Halsschlagadern eine Entzündung und Aktivierung des Peroxynitrit-PARP-Signalwegs in der äußeren Gefäßwand beobachtet werden ( 32 ). Die Funktion der Adventitiaschicht als Drehscheibe für Entzündungen wird später erläutert. Die Verdickung der Adventitiaschicht gehört nicht zu den wichtigsten Mechanismen bei PAH. Allerdings spielt diese Schicht der Gefäßwand, die mehrere verschiedene Zelltypen umfasst, eine entscheidende Rolle bei Entzündungsprozessen, und nach Bestrahlung konnten ähnliche Effekte festgestellt werden. Zusammengefasst werden die wichtigsten pathologischen Merkmale der PAH – nämlich der Verlust von Endothelzellen, die Verdickung der Intimaschicht und die Neointimabildung sowie die mediale Verdickung und Muskularisierung – auch nach der Bestrahlung beobachtet. Dies stützt die Hypothese, dass Strahlung PAH auslösen kann und eine übersehene Nebenwirkung der thorakalen Strahlentherapie sein könnte. Das Erkennen von PAH als potenzielle Nebenwirkung könnte neue Möglichkeiten eröffnen, Nebenwirkungen der thorakalen Strahlentherapie zu verhindern oder zu behandeln, indem in Mechanismen eingegriffen wird, die bei PAH eine Rolle spielen.Molekulare Mechanismen der Gefäßumgestaltung Auch wenn der grundlegende Ursprung unterschiedlich ist, gibt es viele Parallelen in den molekularen Mechanismen, die an der Einleitung und dem Fortschreiten des Gefäßumbaus bei PAH und nach Lungenbestrahlung beteiligt sind. Dazu gehören zum Beispiel Apoptose, Entzündung und Seneszenz. Auch wenn die chronologische Reihenfolge nicht ganz klar ist, sind DNA-Schäden und Apoptose ein erster Schritt ( 34 ) ( Abbildung 1 ). Bei einigen PAH-Patienten ist eine genetische Veranlagung hierfür eine Voraussetzung ( 35 ). Auf DNA-Schäden und Apoptose folgt die Einleitung von Seneszenz, Entzündung und EndMT. Diese Prozesse treten höchstwahrscheinlich parallel auf. Die Radiolyse von Wasser ist die Hauptquelle von ROS nach der Bestrahlung. Sie tritt während des Bestrahlungsprozesses auf und trägt zu einem Umfeld bei, das andere Prozesse wie Entzündungen begünstigt ( 36 , 37 ). Bei PAH spielen ROS später im Prozess eine Rolle, indem sie die Vasokonstriktion verstärken, aber auch zum Gefäßumbau beitragen. In den folgenden Abschnitten werden die Mechanismen einzeln diskutiert, um Parallelen ( Abbildung 2 ) aufzuzeigen, die bei der PAH-Induktion und beim vaskulären Umbau nach Bestrahlung eine Rolle spielen.Abbildung 1. In einer neuen Registerkarte öffnen Eine Zeitleiste der Mechanismen, die zur Gefäßumgestaltung bei PAH und nach Bestrahlung beitragen und Unterschiede und Ähnlichkeiten veranschaulichen.Abbildung 2. In einer neuen Registerkarte öffnen Bei Patienten mit einer Prädisposition für PAH sowie bei Patienten nach thorakaler Radiotherapie tragen ähnliche Mechanismen zum Gefäßumbau bei, der aus einem gesunden Gefäß ein Gefäß mit deutlicher Verdickung aller Schichten der Gefäßwand macht. Dazu gehören DNA-Schäden, Apoptose, Proliferation, Entzündung, EndMT, Seneszenz und oxidativer Stress, die zum Gefäßumbau beitragen.DNA-Schäden und Apoptose Auch wenn der genaue Zeitpunkt unklar ist, tritt parallel zur Manifestation von PAH ein dysfunktionaler EC-Phänotyp auf. Tatsächlich unterstützen verschiedene Daten die Annahme, dass EC-Schäden und Apoptose an den frühen Schritten der PAH-Entwicklung beteiligt sind. In einem Tiermodell konnte gezeigt werden, dass die EC-Apoptose ein direkter Auslöser für die Induktion von PAH ist ( 34 ). Apoptose kann verschiedene Auslöser haben. Etwa 10 % der PAH-Patienten haben aufgrund eines zur Apoptose neigenden EC-Genotyps eine genetische Prädisposition, die Krankheit zu entwickeln. Sie tragen heterozygote Mutationen im Knochenmorphogenetischen Proteinrezeptor Typ 2 (BMPR2) ( 35 ), der normalerweise überlebensfördernde Signale in Endothelzellen vermittelt. BMPR2-Knock-out-Experimente an Mäusen ( 38 ) zeigten, dass die BMPR2-Mutation zum ersten Schritt der EC-Apoptose bei PAH-Patienten beitragen könnte. Allerdings wurde auch festgestellt, dass Endothelzellen von PAH-Patienten unabhängig von BMPR2-Mutationen von Natur aus anfälliger für DNA-Schäden sind ( 39 ). DNA-Schäden können direkt zur Apoptose führen oder die Aktivierung von Reparaturwegen initiieren. Zellen der Lungenarterien von PAH-Patienten zeigen eine verstärkte Expression der Schadensmarker 53BP1 und γH2AX zusammen mit einer PARP-1-Aktivierung als Teil der DNA-Schadensreaktion. Eine PARP-1-Aktivierung kann das Überleben und die Proliferation erhöhen und spielt eine Rolle bei der Progression von PAH. Darüber hinaus wird durch DNA-Schäden auch BMPR2 herunterreguliert, was die DNA-Schadensreaktion verringert und die genomische Integrität der Zellen weiter beeinträchtigt. Auch der Tod von Endothelzellen nach Bestrahlung wurde beschrieben. In-vitro -Experimente zeigen signifikante Konzentrationen apoptotischer Zellen in Primärkulturen von ECs, die aus bovinen Nebennieren-Mikrogefäßen gewonnen wurden, nach Bestrahlung mit einer Dosis von 10 Gy ( 26 ). Anhaltende strahleninduzierte DNA-Schäden führen zur Ansammlung von p53 und Caspase-Aktivierung. Die Apoptose von ECs kann auch durch den Sphingomyelin/Ceramid-Signalweg moduliert werden. Das in der Zellmembran vorhandene Phospholipid Sphingomyelin wird nach Bestrahlung bei TNF-Aktivierung hydrolysiert, was zur Ceramid-vermittelten Apoptose von Endothelzellen führt. Erhöhte Sphingomyelin-Konzentrationen wurden bei Patienten nachgewiesen, die einer hochdosierten Strahlentherapie unterzogen wurden ( 40 ). Auch wenn sie über unterschiedliche Signalwege vermittelt werden, führt DNA-Schäden bei PAH ebenso wie nach Bestrahlung in Endothelzellen zur Apoptose und kann ein kritischer früher Schritt bei der Entstehung der Krankheit sein. Unabhängig vom tatsächlichen Ursprung scheint der Verlust der Gefäßintegrität ein Ausgangspunkt für einen ähnlichen Verlauf der Gefäßumgestaltung bei PAH und nach Bestrahlung zu sein.Seneszenz Seneszenz ist ein Prozess, bei dem Zellen ihre Fähigkeit zur Proliferation und zum Zellwachstum verlieren und in der G0/G1-Phase angehalten werden ( 41 ). Sie ist gekennzeichnet durch eine Hochregulierung von Seneszenz-assoziierten Genen und einen signifikanten Anstieg der spezifischen P-Galaktose-Aktivität ( 42 ). Typischerweise stellen seneszente Zellen einen Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) dar, der zur Entstehung und zum Fortschreiten verschiedener Krankheiten beitragen kann, an denen Seneszenz beteiligt ist ( 41 ). Es wurde gezeigt, dass die Seneszenz von Endothelzellen bei der Entwicklung und im Endstadium von PAH eine Rolle spielt ( 42 ). Sie zeigen eine gestörte Signalgebung und daher eine verringerte Integrität, was zur Entwicklung von PAH ( 38 ) und zum Fortschreiten in einen irreversiblen Zustand ( 43 ) beiträgt. Darüber hinaus zeigte die Studie von van der Feen et al. ( 43 ), dass die Behandlung mit dem Senolytikum ABT263 die Umkehrung der hämodynamischen und strukturellen Veränderungen ermöglicht. Seneszenz ist ebenfalls ein gut bekanntes Phänomen nach Bestrahlung. Sie tritt bei verschiedenen Zelltypen auf und trägt bekanntermaßen zu normalen Gewebeeffekten bei. Nach einer Strahlentherapie seneszierende gesunde Zellen erhöhen das Risiko früher und später Komplikationen und Morbidität, da sie zu Gewebefibrose und Organfunktionsstörungen beitragen können ( 44 , 45 ). Nach Lungenbestrahlung tragen seneszierende Fibroblasten mit ihrem aktivierten SASP zur strahleninduzierten Fibrose bei ( 45 ). In vitro und in vivo konnte zudem gezeigt werden , dass Lungenendothelzellen nach Exposition gegenüber ionisierender Strahlung einen seneszenten Phänotyp annehmen ( 46 – 49 ). In vitro wurde in menschlichen pulmonalarteriellen Endothelzellen (HPAECs) und in menschlichen Lungenmikrovaskulatur-Endothelzellen (HLMVECs) nach Röntgenbestrahlung eine erhöhte Beta-Galaktosidase-Aktivität, wie sie für seneszente Zellen typisch ist, sowie eine Hochregulierung von mit der Seneszenz in Zusammenhang stehenden Signalwegen beschrieben ( 46 , 49 ). Entzündungsassoziierte Gene, die auch an der Seneszenz beteiligt sind, gehören nach Bestrahlung zu den am stärksten hochregulierten Genen in diesen Zellen ( 46 ), was die Aktivierung eines SASP sowie die Beziehung und Interaktion der beiden Mechanismen zeigt.Entzündung Ein weiteres Kennzeichen bei der Entstehung, Entwicklung und Progression von PAH ist die Entzündung. Endothelzellen sind die Quelle wichtiger Mediatoren für die Gefäßumgestaltung, darunter Wachstumsfaktoren wie FGF-2, Angiotensin II (AngII), vasoaktive Peptide und Moleküle wie Stickstoffmonoxid (NO), Prostaglandin I2 (PGI2), Endothelin-1 (ET-1) und proinflammatorische Zytokine wie IL-6 und Chemokine. Auch die Sekretion proinflammatorischer Adhäsionsmoleküle wie ICAM1, VCAM und E-Selectin aus Endothelzellen wird verstärkt. Nach strahleninduzierter Zellschädigung entwickeln Endothelzellen einen proinflammatorischen Phänotyp, der zur Freisetzung ähnlicher Faktoren führt, wie sie für Endothelzellen bei PAH beschrieben werden ( 38 ). Neben der Umgestaltung und Verdickung der Intimaschicht beeinflusst die Überproduktion dieser Mediatoren auch fibroblastenähnliche Zellen und PASMCs in der Gefäßwand sowie Endothelzellen auf autokrine Weise. Insbesondere Endothelin-1 und IL-6 induzieren die Differenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten, die hochproliferativ und entzündungsfördernd sind. Darüber hinaus produzieren sie Kollagen und andere extrazelluläre Matrixproteine, die zur pulmonalen Gefäßumgestaltung beitragen. Es wird angenommen, dass die Fibroblasten in der Adventitia Gefäßschäden wahrnehmen, was zur Aktivierung der in der Adventitia ansässigen dendritischen und Progenitorzellen führt, um wichtige Regulatoren der Gefäßumgestaltung freizusetzen ( 22 , 50 ). Faktoren wie GM-CSF, CCL2 und CXCL12 fördern die Rekrutierung von Leukozyten, die wiederum Faktoren freisetzen, die die Apoptose von Endothelzellen oder den Wechsel zum proinflammatorischen Phänotyp der ECs induzieren ( 22 , 23 , 38 , 50 ). In einem späteren Stadium der PAH infiltrieren Immunzellen, hauptsächlich T-Zellen, Monozyten und Makrophagen, die Gefäßwand. Sie regulieren das Schicksal anderer vaskulärer Zelltypen über direkte oder indirekte Signale und sind daher der Haupttreiber und Regulator für die Umgestaltung aller Teile der Gefäßwände, indem sie Aktivierung, Migration, Differenzierung, Proliferation und Überleben von ECs, SMCs und Fibroblasten auslösen ( 21 ). Interessanterweise reichte in einem Mausmodell die lungenspezifische Überexpression von IL-6 aus, um eine Umgestaltung des Gefäßsystems, vor allem eine Muskularisierung der Arterien und eine Neointimabildung, zu induzieren, was zu einem erhöhten systolischen RV-Druck und einer RV-Hypertrophie führte ( 51 ). Außerdem wurden bei PAH-Patienten erhöhte IL-6-Serumspiegel beobachtet, was die Rolle von IL-6 als wichtiger Mediator bei PAH unterstreicht ( 22 ). Sowohl In-vitro- als auch In-vivo -Experimente zeigten, dass Bestrahlung zu einer erhöhten IL-6-Freisetzung aus Endothelzellen und Fibroblasten führt ( 52 – 54 ). Die beschriebene Freisetzung entzündungsbezogener Mediatoren aus verschiedenen Zelltypen bei PAH sowie nach Bestrahlung zeigt, dass in beiden Fällen ein proinflammatorisches Milieu entsteht, das zur Fortschreitung von Gefäßwandveränderungen und Gefäßumbau beiträgt. Mit der strahleninduzierten Freisetzung von IL-6 aus Endothelzellen und Fibroblasten liegt ein wichtiger Mediator und Initiator für PAH-assoziierte Prozesse vor.Endothel-Mesenchym-Übergang Ein weiterer wichtiger Prozess bei der Entwicklung von PAH ist die Umwandlung aktivierter Endothelzellen in Zellen, die Marker von SMCs oder mesenchymalen Zellen exprimieren (EndMT), was das Vorhandensein von alpha-Glattmuskel-Aktin-positiven Zellen in der Media erklärt ( 55 , 56 ). Während dieses Umwandlungsprozesses verlieren Endothelzellen die Expression der Endothelzellmarker CD31 und Cadherin, Gap Junctions gehen verloren, die Zellen dissoziieren von der Basalmembran und beginnen, in die Mediaschicht zu wandern. Während dieses Prozesses beginnen sie, Marker wie alpha-Glattmuskel-Aktin oder Vimentin zu exprimieren ( 56 ). Den transformierten Zellen gelingt es nicht, eine intakte Barriere zu bilden, und sie sind bereit für Proliferation und Migration, was potenziell zur Bildung neointimaler Läsionen beiträgt ( 57 ). Darüber hinaus können sie einen entzündungsfördernden Phänotyp annehmen, wonach sie durch die Freisetzung von Zytokinen zum entzündlichen Milieu bei PAH beitragen. Bei PAH wird EndMT über die Signalwege Smad2/3, Erk1/2 und p38MAPK induziert, kann aber auch als Reaktion auf entzündliche Zytokine wie IL-1beta und TNF-alpha auftreten. Interessanterweise wird EndMT auch nach einer Strahlentherapie induziert ( 58 ). In normalem Gewebe wird strahleninduziertes EndMT hauptsächlich als Treiber der strahleninduzierten Lungenfibrose (RIPF) angesehen. Es trägt jedoch auch direkt zur vaskulären Umgestaltung in der frühen Phase der RIPF-Entwicklung bei und ist ein Prozess, der vor der mesenchymalen Transition von Alveolarepithelzellen stattfindet. In-vitro -Experimente mit menschlichen pulmonalen mikrovaskulären Endothelzellen (HPMVECs) zeigten eine Hochregulierung mesenchymaler Marker, begleitet von einer Herunterregulierung von EC-Markern in RNA-Sequenzierungsdaten nach Exposition gegenüber ionisierender Strahlung ( 46 ). In Übereinstimmung damit ist EndMT nach Bestrahlung in einem In-vitro- Modell von TGF-betaR1 und Smad-Signalisierung abhängig ( 58 ). Dies ähnelt den Aktivierungsprozessen bei PAH. Darüber hinaus fördert strahleninduzierte EndMT von endothelialen Zellen den Übergang von Fibroblasten zu Myofibroblasten, die ebenfalls zur Gefäßumgestaltung beitragen ( 59 ). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass EndMT in Endothelzellen bei PAH auftritt, aber es handelt sich auch um einen bekannten strahleninduzierten Prozess, der nicht nur zur strahleninduzierten Fibrose, sondern auch zur Gefäßumgestaltung beiträgt. Dies zeigt erneut die Parallelen zwischen beiden Mechanismen.Reaktive Sauerstoffspezies und oxidativer Stress Unter reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) versteht man eine Gruppe reaktiver Moleküle, zu denen freie Radikale, Superoxid (O 2 −), Hydroxyl (•OH−) und Hypochlorit (OCl−), aber auch nichtradikale Spezies wie Wasserstoffperoxid (H 2 O 2 ) und andere Peroxide (ROOH) gehören, die andere Moleküle oxidieren können ( 60 , 61 ). Ein Ungleichgewicht durch erhöhte ROS-Produktion und verringerte Produktion von Antioxidantien führt zu oxidativem Stress ( 62 ). Sowohl bei Patienten als auch in Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass oxidativer Stress und erhöhte ROS-Werte eine wichtige Rolle bei der Entstehung von PAH spielen ( 61 – 64 ). Oxidativer Stress trägt auf verschiedene Weise zur Entstehung von PAH bei: Er stört die Produktion von Vasodilatatoren wie NO und PGI2 in den Gefäßen, indem er die endotheliale Stickoxid-Synthase (eNOS) und die Prostazyklin-Synthase (PGIS) schädigt, was zu einer verstärkten Vasokonstriktion führt ( 64 ). Er fördert die Vasokonstriktion auch, indem er die Endothelin-1-Freisetzung aus Endothelzellen und die daraus resultierende Aktivierung des Endothelin-1-Stoffwechselwegs verstärkt ( 65 ). Darüber hinaus trägt oxidativer Stress zur Gefäßverdickung bei, da er die Produktion von transformierendem Wachstumsfaktor-β1 (TGF-β1), vaskulärem endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), Fibroblasten-Wachstumsfaktor-2 (FGF-2) und plättchenabgeleitetem Wachstumsfaktor (PDGF) aktiviert ( 62 ). Makrophagen, ECs, PASMCs und Fibroblasten sind Quellen von ROS und oxidativem Stress bei PAH, da in diesen Zellen Nicotinamid-Adenin-Dinukleotidphosphat (NADPH)-Oxidasen vorkommen ( 66 , 67 ). Die NADPH-Oxidasen 1-5 spielen eine wichtige Rolle in der Lungenvaskulatur, indem sie die ROS-Bildung steigern, was zu Gefäßfunktionsstörungen beiträgt und wiederum zu weiterer ROS-Produktion führen kann ( 62 ). Weitere ROS-Quellen bei PAH sind die Xanthinoxidase (XO) und Stickoxid-Synthasen. Im Krankheitszustand können auch die mitochondrialen Elektronentransportkomplexe gestört sein und zu einer ROS-Quelle werden. Allerdings gelten NADPH-Oxidasen als Hauptquelle von ROS in der Lungenvaskulatur und sollen die anderen Quellen regulieren ( 64 ). Die ROS-Produktion und der oxidative Stress tragen erheblich zur Schädigung normalen Gewebes nach Exposition gegenüber ionisierender Strahlung bei. Die Radiolyse von Wasser führt zur Produktion von freien Radikalen mit sehr kurzen Halbwertszeiten unmittelbar nach der Bestrahlung in der extrazellulären Umgebung ( 36 , 37 ). Darüber hinaus trägt das Redoxsystem zur Radikalproduktion im Zeitrahmen von Stunden nach der Bestrahlung bei und kann jahrelang anhalten ( 36 ). Wie bei PAH spielt die Hochregulierung von Enzymen wie NADPH-Oxidasen eine wichtige Rolle bei der ROS-Produktion. Diese Enzyme haben Auswirkungen auf die mitochondriale Funktion, was zu weiterer ROS-Produktion ( 36 ) in Leukozyten und Makrophagen, aber auch z. B. in Fibroblasten ( 68 ) führt. Oxidativer Stress und ROS führen wiederum zu DNA-Schäden, denen Apoptose folgen kann, die aber auch zur Seneszenz beitragen können. Diese Prozesse führen zur Sekretion von entzündlichen Zytokinen und können daher zur Schädigung normalen Gewebes beitragen. Wie oben erläutert, ist auch bekannt, dass diese Mechanismen zur Gefäßumgestaltung im Lungengewebe beitragen, die zur Entstehung und zum Fortschreiten einer PAH führen kann.Hypoxie Der Zusammenhang zwischen Hypoxie und PAH ist sehr gut belegt ( 69 ). Hypoxie spielt in mehreren PAH-Tiermodellen eine wichtige Rolle, entweder als chronische Hypoxieexposition allein oder in Kombination mit anderen Komponenten, z. B. Sugen, einem VEGFR-2-Antagonisten ( 63 ). In chronisch hypoxämischen Modellen, in denen hauptsächlich Ratten, aber auch andere Tiere mehrere Tage oder Wochen lang 10 – 12 % Sauerstoff ausgesetzt sind, kommt es zum Umbau der Pulmonalarterien sowie kleinerer Gefäße, und es wird eine RV-Hypertrophie beobachtet ( 64 ). In Kombination mit einer einzigen Sugen-Injektion entwickelt sich eine schwerere PAH ( 63 ). Die Kombination mit Hypoxie verstärkt die Wirkungen der IL-6-Überexpression in der Lunge und führt in einem Rattenmodell zu einer schwereren PAH ( 51 ). Bei Patienten ist Hypoxie möglicherweise nicht der primäre Grund für die Entwicklung von PAH, aber Hypoxie erhöht das Risiko für die Entwicklung von PAH, insbesondere bei Personen mit vorbestehenden Lungenerkrankungen ( 70 ). Allerdings kann Hypoxie, wie Tiermodelle zeigen, eine Voraussetzung für die Entstehung einer PAH sein oder im Falle einer chronischen Hypoxie sogar der Hauptauslöser einer PAH sein ( 63 , 64 ). Es wurde gezeigt, dass ionisierende Strahlung Hypoxie in der Lunge auslösen kann ( 71 ). Vujaskovic et al. ( 71 ) untersuchten Hypoxie in einem Rattenmodell nach Hemithorax-Bestrahlung mit 28 Gy und fanden 6 Wochen nach der Bestrahlung moderate Hypoxiegrade in der Lunge und nach 6 Monaten schwerere Hypoxiegrade. Fleckenstein et al. ( 72 ) zeigten im gleichen Modellsystem kurz nach der Bestrahlung eine reduzierte Durchblutung der Lunge, begleitet von Hypoxie, oxidativem Stress und erhöhter Zytokinproduktion. Strahlungsinduzierte Hypoxie im Lungengewebe wird hauptsächlich mit Lungenfibrose in Zusammenhang gebracht; es wird jedoch auch eine Gefäßumgestaltung als Folge davon gezeigt ( 72 ). Hypoxie, die nach Bestrahlung im Lungengewebe auftritt, kann zu einer Umgebung beitragen, die die Entwicklung von PAH begünstigt, ähnlich wie es für hypoxische Tiermodelle von PAH beschrieben wurde. Darüber hinaus kann Hypoxie zur ROS-Bildung und Aktivierung anderer zuvor diskutierter Mechanismen beitragen, die zur Entstehung und Entwicklung von PAH beitragen.Mögliche Interventionen Auch wenn die Möglichkeiten zur Behandlung von PAH als begrenzt beschrieben werden, stehen in der kardiologischen Praxis Behandlungsmöglichkeiten für nicht-onkologische Patienten zur Verfügung. Es sind 14 von der FDA zugelassene Medikamente zur Behandlung von PAH auf dem Markt ( 73 ). Neue Medikamente, die auf andere Wege und Mechanismen der PAH abzielen, sind in der Entwicklung und einige von ihnen wurden bereits in klinischen Studien getestet ( 73 ). Wie in den vorherigen Abschnitten zusammengefasst, gibt es viele Ähnlichkeiten zwischen den Mechanismen, die zu pulmonaler arterieller Hypertonie führen, und denen, die an strahleninduzierten Gefäßschäden beteiligt sind. In diesem Sinne schlagen wir vor, dass die für PAH verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten möglicherweise auch in der Lage sein könnten, der Entstehung und dem Fortschreiten von PAH-ähnlichen Merkmalen, die durch Bestrahlung induziert werden, entgegenzuwirken. Dies deutet darauf hin, dass die Wirksamkeit dieser Medikamente präklinisch und anschließend klinisch untersucht werden könnte, um möglicherweise neue Interventionen zur spezifischen Vorbeugung oder Behandlung von pulmonalen Gefäßschäden hervorzubringen. Daher werden in den folgenden Unterabschnitten aktuelle Medikamente und aktuelle Entwicklungen im kardiologischen Bereich erörtert, die für die Verringerung oder Vorbeugung von kardiopulmonalen Schäden durch Bestrahlung von Interesse sein könnten ( Abbildung 3 ).Abbildung 3. In einer neuen Registerkarte öffnen Zu den derzeit zugelassenen Behandlungen für PAH (rechts) gehören ER-Antagonisten, Prostacyclin-Analoga, PDE5-Inhibitoren und sGC-Stimulatoren, die die Gefäßverengung und Proliferation hemmen oder vasodilatativ und antiproliferativ wirken, um den Blutdruck zu senken und den Gefäßumbau zu hemmen. Potenzielle neue Behandlungsoptionen (links) wie Senolytica oder Tyrosinkinase-Rezeptor-Inhibitoren hemmen den Gefäßumbau. Die Behandlung mit patienteneigenen endothelialen Progenitorzellen kann die Gefäßintegrität aufrechterhalten.Zugelassene Medikamente zur PAH-Behandlung Zugelassene Medikamente gegen PAH können in 4 Klassen eingeteilt werden: Prostazyklin-Analoga, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Phosphodiesterase-Typ-5-(PDE-5)-Hemmer und Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC). Letztere zielen auf 3 Signalwege ab: übermäßige Endothelin-(ET)-Aktivität, abnorme Stickoxid-(NO)-Aktivität und Prostazyklin-(PGI2)-Mangel ( 73 ). Eine Kombination aus einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und einem Phosphodiesterase-5-Hemmer wird derzeit allgemein als Standardtherapie akzeptiert ( 74 ). Hierzu gehören zum Beispiel die PDE-5-Hemmer Sildenafil oder Tadalafil in Kombination mit Bosentan, Macitentan oder Ambrisentan. Die verfügbaren Behandlungen konzentrieren sich hauptsächlich auf die Vasodilatation und nicht primär auf die Verringerung des vaskulären Umbaus ( 75 ). Es wurde jedoch auch gezeigt, dass der vaskuläre Umbau nach der Behandlung mit diesen Medikamenten reduziert ist. Die Ähnlichkeiten in den Mechanismen und Ereignissen, die zur Gefäßumgestaltung führen, weisen darauf hin, dass die Behandlung mit diesen Medikamenten oder einer Kombination davon möglicherweise ein Mittel sein könnte, um der Entwicklung von PAH bei Strahlentherapiepatienten entgegenzuwirken oder sie zu verhindern und daher weiter untersucht werden sollte.Neue Behandlungsmöglichkeiten für PAH Neben den beschriebenen routinemäßig eingesetzten Medikamenten werden derzeit auch andere medizinische Ansätze für PAH-Patienten entwickelt, die auf verschiedene Mechanismen abzielen. Diese wurden kürzlich z. B. von Sommer et al. ( 76 ) und Condon et al. ( 73 ) besprochen. So gelten die Modulation der BMP-Signalgebung und das gezielte Angreifen sexualhormonbezogener oder anderer hormoneller Wege als vielversprechende Mittel zur PAH-Behandlung. Nach der Bestrahlung spielen diese Mechanismen jedoch möglicherweise keine Rolle mehr. Hier möchten wir Behandlungsmöglichkeiten zusammenfassen, die eine mögliche Option für Strahlentherapiepatienten darstellen und daher auf Mechanismen abzielen, bei denen in den vorherigen Abschnitten Parallelen festgestellt wurden. Eine veränderte Wachstumsfaktorsignalisierung ist an der charakteristischen Hyperproliferation und Apoptoseresistenz von Endothel- und glatten Muskelzellen bei der vaskulären Umgestaltung der Lungenarterien bei PAH sowie bei der strahleninduzierten vaskulären Umgestaltung beteiligt. Da an dieser Signalisierung Tyrosinkinaserezeptoren beteiligt sind, wird derzeit der Einsatz von Tyrosinkinaserezeptorinhibitoren getestet. Ein oraler Tyrosinkinaserezeptorinhibitor, Matinibmesylat, zeigte in einer klinischen Studie der Phase 3 vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich der hämodynamischen Verbesserung, hatte jedoch erhebliche Nebenwirkungen ( 77 ). Daher wird derzeit eine weitere klinische Studie durchgeführt, die darauf abzielt, eine verträgliche Dosis und ein verträgliches Behandlungsschema zu finden ( 78 ). Darüber hinaus wird derzeit ein spezifischerer Tyrosinkinaseinhibitor getestet, der an PDGF-Rezeptoren bindet ( 73 ). Ein weiterer vielversprechender Ansatz ist die autologe Behandlung mit vom Patienten gewonnenen endothelialen Progenitorzellen, die mit dem Gen der endothelialen Stickoxid-Synthase transfiziert sind. Stickoxid ist ein potenter Vasodilatator, der normalerweise von der eNOS synthetisiert und von Endothelzellen freigesetzt wird. Bei PAH sowie nach Bestrahlung ist der Verlust von Endothelzellen ein erster Schritt der Gefäßumgestaltung. Darüber hinaus wurde bei PAH eine Verringerung der eNOS-Expression in den verbleibenden Endothelzellen nachgewiesen, was zu niedrigen NO-Werten führt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von EPCs die Endothelfunktion durch Gefäßreparatur wiederherstellt und die Angiogenese durch Freisetzung proangiogener Faktoren fördert ( 79 , 80 ), während eNOS-transfizierte Zellen die hämodynamische und RV-Funktion verbesserten ( 81 , 82 ). Bei PAH-Patienten wird dieser Ansatz derzeit in einer klinischen Studie getestet. Da der Verlust der Endothelfunktion einen der Hauptschritte bei der Gefäßumgestaltung darstellt, könnte dieser Behandlungsansatz für Strahlentherapiepatienten in Betracht gezogen werden. Weitere Untersuchungen wären notwendig, um zu prüfen, ob die eNOS-Expression in Endothelzellen nach der Bestrahlung ebenfalls reduziert ist und die Behandlung mit eNOS-transfizierten Zellen zu einer zusätzlichen Verbesserung führen würde. Wie bereits erwähnt, ist Seneszenz ein weiterer relevanter Mechanismus sowohl bei der Entwicklung von PAH als auch nach Bestrahlung. Van der Feen ( 43 ) zeigte, dass ein Wechsel von einem proliferativen zu einem Seneszenzphänotyp in vaskulären Endothelzellen mit dem Verlust der Reversibilität in einem PAH-Modell zusammenhängt. Der Einsatz von Senolytika wie ABT263 hat bewiesen, dass die Entfernung seneszierender Zellen die Umkehrung hämodynamischer Veränderungen sowie struktureller Veränderungen, die bei schwerer PAH vorhanden sind, erleichtern kann. Obwohl noch nicht klinisch getestet, werden Senolytika derzeit als mögliche Behandlungsmethode angesehen, um den negativen Auswirkungen einer Bestrahlung normalen Gewebes entgegenzuwirken ( 83 , 84 ). Die Behandlung mit Senolytika nach thorakaler Bestrahlung könnte ein vielversprechendes Mittel sein, um der Gefäßumgestaltung und der daraus resultierenden PAH entgegenzuwirken. Außerdem deuten die Daten von van der Feen ( 43 ) darauf hin, dass eine Umkehrung bereits vorhandener PAH möglich ist, wenn die Seneszenzzellen eliminiert werden. Neben der Entfernung seneszenter Zellen könnte auch die Vermeidung von Seneszenz eine Strategie zur Verringerung der Nebenwirkungen nach der Bestrahlung sein. Experimente, die mit sehr hohen Dosisraten (FLASH-Bestrahlung) durchgeführt wurden, haben eine geringere Toxizität für normales Gewebe im Vergleich zur konventionellen Bestrahlung gezeigt ( 85 , 86 ). Interessanterweise ist die geringere Schädigung von normalem Gewebe zumindest teilweise auf eine geringere Seneszenzinduktion zurückzuführen, aber dies bedarf weiterer Untersuchung. Deshalb kann die Modulation der Dosisrate eine Strategie zur Verringerung strahlungsbedingter Nebenwirkungen sein, begleitet von einer Verringerung der Seneszenz, die auch die Gefäßumgestaltung verringert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass FLASH-Bestrahlung auch DNA-Schäden in normalem Gewebe verringert, was ebenfalls zur Verringerung der Auswirkungen auf normales Gewebe beitragen kann.Diskussion Wir haben Beweise dafür zusammengefasst, dass der Verlust der kardiopulmonalen Funktion aufgrund einer Gefäßumgestaltung, ähnlich der bei der pulmonalen arteriellen Hypertonie, als Nebenwirkung der thorakalen Strahlentherapie eine wichtige Rolle spielen könnte, und wir haben mögliche neue Eingriffe diskutiert. Zu diesem Zweck haben wir zunächst gezeigt, dass es in präklinischen Experimenten Hinweise auf das Auftreten von Gefäßumbau in der Lunge und daraus resultierenden rechtsventrikulären Effekten gibt, die denen bei pulmonaler arterieller Hypertonie nach Exposition gegenüber ionisierender Strahlung ähneln. Als nächstes haben wir verschiedene Parallelen in den Mechanismen festgestellt, die bei der Induktion und Entwicklung von PAH eine Rolle spielen, und denen, die nach Bestrahlung induziert werden. Darüber hinaus haben wir klassische sowie neuartige Behandlungsoptionen zusammengefasst, die in der kardiologischen Praxis zur Behandlung von PAH verwendet werden und möglicherweise für Strahlentherapiepatienten eingesetzt werden könnten. Dies wirft die Frage auf, was erforderlich ist, um das Wissen über die Behandlungsmöglichkeiten von PAH zu nutzen und in die standardmäßige Vor- und/oder Nachsorge von Strahlentherapiepatienten umzusetzen. Erstens wurde in der Strahlentherapiepraxis die zu PAH führende Gefäßumgestaltung bisher nicht als mögliche Nebenwirkung der Strahlentherapie erkannt. Es bedarf weiterer Erkenntnisse über die Auswirkungen der Bestrahlung auf die Lungengefäße und die rechte Herzhälfte, um zu beweisen, dass die präklinisch beobachteten Wirkungen auch bei Patienten auftreten. Mehrere Patientenstudien zeigen, dass das Gesamtüberleben mit der Lungen- und/oder Herzdosis zusammenhängt ( 87 – 89 ), während einige Todesfälle nicht mit bekannten kardiopulmonalen Nebenwirkungen nach der Bestrahlung wie Pneumonitis oder Fibrose in Verbindung gebracht werden konnten ( 87 ). Dies deutet darauf hin, dass unerkannte Nebenwirkungen wie z. B. Gefäßumgestaltung, die zu PAH-ähnlichen Symptomen führt, möglicherweise eine Rolle spielen. Bislang beschränkt sich die Nachsorge von Strahlentherapiepatienten jedoch auf die klassischen Endpunkte der RILT und RIHT wie Fibrose oder Lungenentzündung. Das Erkennen früher PAH-bezogener Symptome bei Patienten erfordert eine andere Diagnostik in der Routinenachsorge von Strahlentherapiepatienten. Um PAH-bedingte Veränderungen zu erkennen, sind beispielsweise Echokardiographien zur Überprüfung der RV-Leistung und eine spezifischere Blutdiagnostik zur Überprüfung auf spezifische Marker erforderlich. Die CLARIFY-Studie ist die erste Studie, die spezifischere PAH-bedingte Endpunkte bei Strahlentherapiepatienten untersucht ( 90 ). In diese große prospektive Kohortenstudie werden Patienten mit Lungen- und Speiseröhrenkrebs aufgenommen, die eine thorakale Strahlentherapie erhalten. Echokardiographien, Herz-MRT und die Erkennung von Blutbiomarkern werden durchgeführt, um mehr Einblicke in potenziell PAH-bedingte Veränderungen zu gewinnen. Neben dem Nachweis, dass PAH auch bei Strahlentherapiepatienten auftritt, bedarf es eines Proof of Concept, der zeigt, dass die Interventionen auch dann wirksam sind, wenn PAH durch Strahlung verursacht wird. Dazu sind weitere präklinische Studien nötig, um für PAH zugelassene Medikamente in einem Tiermodell zu testen, in dem strahleninduzierte Gefäßumgestaltung entwickelt wird. Es gibt nur sehr wenige Studien, in denen beispielsweise ein PDE-5-Hemmer wie Tadalafil oder Sildenafil getestet wird, um strahleninduzierten Effekten auf die Lunge oder das Herz entgegenzuwirken ( 91 , 92 ); und diese Studien befassen sich nicht mit den Auswirkungen auf die Gefäßumgestaltung, sondern prüfen stattdessen beispielsweise, ob sich die miRNA-Werte ändern. Informationen über die Auswirkungen dieser Interventionen auf die Gefäßumgestaltung und auf Endpunkte wie die RV-Leistung sind erforderlich, um das Potenzial dieser bekannten Interventionen für PAH für Tests an Strahlentherapiepatienten einzuschätzen. Neben diesen Parallelen gibt es jedoch auch Unterschiede zwischen Patienten mit strahleninduzierter pulmonaler Gefäßumgestaltung und PAH-Patienten. Der offensichtlichste Unterschied besteht darin, dass Strahlenpatienten ihre Behandlung erhalten, weil sie Krebs haben. Wenn also über Eingriffe oder Medikamente zur Behandlung von strahleninduzierter PAH nachgedacht wird, muss sichergestellt werden, dass diese nicht zu einem Schutz des Tumors führen. Einige Medikamente zur Behandlung von PAH wie verschiedene Endothelinhemmer und -antikörper ( 93 ) oder PDE-5-Hemmer wie Sildenafil ( 94 – 96 ) wurden jedoch als potenzielle Behandlungsoption für Krebs vorgeschlagen. Eine Überexpression von PDE-5 wurde bei Lungen- und Brustkrebs beobachtet. Sildenafil befindet sich noch in der präklinischen Phase, aber man nimmt an, dass es nicht nur die Empfindlichkeit verschiedener Tumorzellen gegenüber Chemotherapeutika erhöht und Multiresistenzen umkehrt, sondern auch selbst eine krebshemmende Wirkung zeigt ( 97 ). Es ist bekannt, dass die Endothelin-Achse und insbesondere ET-1 und sein Rezeptor bei vielen malignen Erkrankungen hyperaktiviert und überexprimiert sind und eine pro-hyperproliferative und überlebensfördernde Rolle spielen ( 98 ). Klinische Studien zum Beweis dieser Hypothese fehlen noch, aber mehrere Studien, die diese Frage beantworten sollen, laufen derzeit ( 97 – 99 ). Bei anderen Behandlungsoptionen müssen auch die Auswirkungen auf den Tumor selbst berücksichtigt werden. Interessanterweise haben Patienten mit Lungenkrebs ein erhöhtes Risiko für kardiopulmonale Komorbiditäten ( 100 ). Tatsächlich gibt es Hinweise darauf, dass bei diesen Patienten pulmonale Hypertonie häufiger auftritt ( 101 ). Sowohl für Lungenkrebs als auch für PAH wurden neben genetischen Prädispositionen ähnliche, mit dem Lebensstil zusammenhängende Risikofaktoren wie Rauchen und Übergewicht identifiziert ( 102 , 103 ). Auch diese Faktoren müssen bei zukünftigen Ansätzen zur Vorbeugung oder Behandlung strahleninduzierter Gefäßumgestaltung berücksichtigt werden.Abschluss Es gibt präklinische Belege dafür, dass strahleninduzierte Gefäßumgestaltung in der Lunge eine Verringerung der Funktion des rechten Ventrikels verursachen kann. Das Erkennen von Ähnlichkeiten zwischen der Gefäßumgestaltung nach Bestrahlung und bei PAH sowie den beteiligten Zielzellen und Mechanismen kann neue Wege für die pharmakologische Vorbeugung oder Behandlung dieser schweren Nebenwirkung der Strahlentherapie bei intrathorakalen Tumoren eröffnen.