Neue alte Therapien gegen PH, ein runder Tisch

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Trotz der jüngsten Fortschritte bei der Aufklärung der Pathophysiologie der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) gab es nur wenige Fortschritte bei der Entwicklung neuer Therapien zur Behandlung der Krankheit. Die derzeit für die PAH-Behandlung zugelassenen Medikamente sind am vorteilhaftesten bei den 5% bis 10% der Patienten mit PAH, die Vasoresponder sind, obwohl diese Therapien nachweislich die Leistungsfähigkeit, Lebensqualität und Morbidität bei anderen Patienten verbessern.1

In einer im Journal of the American Heart Association veröffentlichten Rezension betonten Dr. Kurt W. Prins, Assistenzprofessor für Medizin in der Herz-Kreislauf-Abteilung am Lillehei Heart Institute an der University of Minnesota in Minneapolis, und Kollegen, die dringende Notwendigkeit von Therapien, die andere molekulare Wege in PAH modulieren können, zusätzlich zu den von Vasodilatatoren modulierten Endothelin-, Stickoxid- und Prostazklinwegen.1 Zu diesem Zweck schlugen sie vor, bereits zugelassene Medikamente zur Behandlung anderer Erkrankungen zu untersuchen, um sie als PAH-Therapie umzuverwenden.

Zu den potenziellen Vorteilen dieses Ansatzes gehören eine beschleunigte Entwicklung und reduzierte Kosten - ein wichtiger Aspekt, da viele Patienten mit PAH weltweit "nicht einmal Zugang zu derzeit zugelassenen Therapien haben, so dass die Entdeckung einer kostengünstigen Behandlungsoption sehr wahrscheinlich eine globale Wirkung haben würde", so Prins, et al. Darüber hinaus haben bereits zugelassene Medikamente "die Sicherheit geschaffen profiles, so dass der erhebliche Zeit- und Kostenaufwand für den Ausschluss gemeinsamer Toxizitäten und den Nachweis der Verträglichkeit und Sicherheit reduziert werden kann".

Von den 22 überprüften Medikamenten werden die 3, die als die strengsten präklinischen Daten zur Unterstützung ihrer Verwendung bei PAH gelten, im Folgenden hervorgehoben.

Dichloracetat

Derzeit in der Behandlung von Krebs und angeborenen mitochondrialen Erkrankungen eingesetzt,2 reduziert dieser Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase-Hemmer "konsequent die rechtsventrikuläre Hypertrophie und erhöht das Herzzeitvolumen und die Trainingskapazität in mehreren präklinischen Modellen von PAH", so die Studie.1 Dichloracetat erhöht auch die Aktivität der Pyruvatdehydrogenase und den Sauerstoffverbrauch in der ex vivo Lunge des Menschen, reduziert den pulmonalen Gefäßwiderstand und erhöht die 6-minütige Gehstrecke (6MWD) in einer 4-monatigen Open-Label-Studie (n=20).2
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Die "beneficial-Wirkung von Dichloracetat hängt jedoch vom Fehlen von Polymorphismen in SIRT3 (Sirtuin 3) oder UCP2 (Uncoupling Protein 2) ab, zwei Proteinen, die die mitochondriale Funktion in einer[Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase]-unabhängigen Weise regulieren. 1 Die periphere Neuropathie ist die häufigste Nebenwirkung von Dichloracetat, die sich typischerweise bei Einstellung des Medikaments auflöst.

Metformin

Präklinische Modelle haben gezeigt, dass dieses antidiabetische Medikament "die pulmonale Vasodilatation durch Erhöhung der endothelialen Stickstoffoxid-Synthase fördern kann, um die Proliferation zu mildern, indem es die proliferative MAPK (mitogen-aktivierte Proteinkinase) hemmt,3 den Östrogenpfad durch Hemmung der Aromatase-Transkription zu negieren,4 und die pathologische Lipidablagerung5 in der rechten Herzkammer zu bekämpfen", schrieb Prins, et al.1. Magen-Darm-Beschwerden sind das häufigste unerwünschte Ereignis und seltene Fälle von Laktatazidose sind aufgetreten.

Eine klinische Phase-2-Studie zur Untersuchung der Metforminverwendung bei Patienten mit PAH läuft derzeit, mit primären Endpunkten wie Insulinresistenz, oxidativer Stress, rechtsventrikulärem Lipidgehalt und oxidativem Stoffwechsel sowie Arzneimittelsicherheit.6

Rosiglitazon und Pioglitazon

Zwei Thiazolidinedione, die als antidiabetische Therapien eingesetzt werden, und diese peroxisomischen Proliferator-Aktivatoren - γ Agonisten haben in präklinischen Studien zahlreiche positive Effekte auf PAH gezeigt. Zum Beispiel hat Rosiglitazon den Umbau der Lungengefäße rückgängig gemacht, den rechtsventrikulären systolischen Druck und die rechtsventrikuläre Hypertrophie reduziert, die Werte des peroxisomischen Proliferator-Aktivators γ erhöht und die Werte des Endothels 1 und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors gesenkt, der "die pathologische pulmonale Gefäßumgestaltung verlangsamt und den PA-Druck senkt". 7,8

Pioglitazon verbesserte die rechtsventrikuläre Funktion und die rechtsventrikuläre Glukoseaufnahme und reduzierte gleichzeitig die rechtsventrikuläre Fibrose bei Sugen-5416 (SU-5416) Hypoxie-Ratten.9 Trotz der hohen wissenschaftlichen Strenge dieser präklinischen Daten warnten die Forscher, dass beide Wirkstoffe das Risiko für Herzinsuffizienz bei Patienten mit Diabetes erhöhen. Derzeit laufen keine Studien, um diese Ergebnisse bei menschlichen Patienten weiter zu untersuchen.


Vielleicht hilft uns die Präzisionsmedizin, PAH-Patienten zu identifizieren, die aus den 22 von uns diskutierten Medikamenten benefit auswählen werden", schlossen die Forscher. So wäre beispielsweise Dichloracetat bei Patienten mit spezifischen genetischen Profilen indiziert. "Der Einsatz von Genotypisierung und Biomarker profiles sind Beispiele für einen personalisierten Ansatz, der den Erfolg der Übersetzung von präklinischen Studien in klinische Studien am Menschen steigern kann."

Pulmonology Advisor befragte Dr. Prins und die folgenden Experten zu ihren Ansichten über die Wiederverwendung von Medikamenten für die PAH-Behandlung: Dr. Jeremy Mazurek, Assistenzprofessor für klinische Medizin in der Abteilung für kardiovaskuläre Medizin an der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania in Philadelphia; und Dr. Adrian Tonelli, Pulmonologe an der Cleveland Clinic in Ohio.

Anmerkung der Redaktion: Diese Interviews wurden aus Gründen der Länge und Klarheit leicht bearbeitet.

Berater für Pulmonologie: Was denken Sie über die Punkte, die in dem Papier von Prins, et al. und über das Konzept der Umnutzung von Medikamenten zur PAH-Behandlung enthalten sind?

Dr. Mazurek: Dieses Papier dient dazu, mehrere Aspekte über das aktuelle Behandlungsaramamentarium für PAH und zukünftige mögliche therapeutische Ziele aufzuzeigen. Genauer gesagt, unterstreicht dieses Papier die relativ engen mechanistischen Pfade unserer aktuellen Behandlungen, mit dem enormen Bedarf an Targeting für viele andere Pfade, die einen direkten Einfluss auf die zellulären und metabolischen Profile der pulmonalen Vaskulatur und der rechten Herzkammer haben.

Die Autoren haben mehrere derzeit verfügbare Kandidatentherapien für PAH mit vielversprechenden präklinischen - und in einigen Fällen begrenzten klinischen - Daten beschrieben, die als Grundlage für zukünftige klinische Studien dienen können. Schließlich und sehr wichtig, hoben die Autoren die Rolle eines präzisionsmedizinischen Ansatzes hervor, der auf dem genetischen Profil eines bestimmten Patienten basiert und sich als eine drastische Verbesserung der Reaktion auf Therapien erweisen kann.

Dr. Tonelli: Insgesamt ist dies ein großes Diskussionsthema, da bei PAH krankheitsmodifizierende Behandlungen erforderlich sind. Aktuelle Therapien sind meist Vasodilatatoren, die zwar wirksam sind, aber keine Heilung bieten. Basierend auf Daten aus den aktuellsten Registern beträgt das mittlere Überleben von Patienten mit PAH etwa 7 Jahre.1 Ärzte, die Patienten mit PAH behandeln, stellen häufig fest, dass einige Patienten mit aktuellen Therapien eine deutliche Verbesserung erfahren, während andere Patienten nur begrenzte Vorteile haben. Die Umnutzung der derzeit von der FDA zugelassenen Medikamente für andere Indikationen als PAH könnte den Prozess der Aufnahme anderer wirksamer Medikamente in das Behandlungsrepertoire für diese Krankheit vereinfachen.

Dieses Papier ist hauptsächlich eine Beschreibung der Therapien, die derzeit für andere Indikationen verwendet werden, die bei PAH nützlich sein können, basierend auf Tierdaten. Allerdings sind Tiermodelle von PAH nicht perfekt, da sie nicht in der Lage sind, alle Aspekte der menschlichen Krankheit zu replizieren. Viele Therapien arbeiteten an Tiermodellen von PAH, scheiterten aber an Versuchen am Menschen. Neben den schlechten PAH-Modellen, die die Autoren am Ende des Beitrags beschrieben haben, gibt es zahlreiche Einschränkungen für eine erfolgreiche Wiederverwendung dieser Medikamente. Das ist für mich der wichtigste Teil.

Obwohl es eine gute Begründung für den Einsatz dieser Medikamente gibt, ist der Weg zu ihrer Umnutzung nicht einfach und die Chancen stehen gut, dass sie von Vorteil sind. Ein weiterer zu berücksichtigender Faktor ist, dass es schwieriger ist, einen Nutzen für ein Medikament zu zeigen, wenn Patienten bereits andere PAK-spezifische Therapien erhalten. Aktuelle PAH-Studien ermöglichen den Einsatz von 1 oder 2 PAH-spezifischen Hintergrundtherapien, und dann werden die Patienten nach dem Zufallsprinzip mit aktiven Medikamenten oder Placebo versorgt. Das aktive Medikament muss sich neben der PAH-Hintergrundbehandlung bewähren.

Berater für Pulmonologie: Herr Dr. Prins, was sind die potenziellen Vor- und Nachteile des vorgeschlagenen Ansatzes?  

Dr. Prins: Die Vorteile: Wir sollten bei der Umnutzung von PAH-Medikamenten ein höheres Maß an Sicherheit haben, da diese Medikamente bereits unter mehreren Bedingungen eingesetzt werden. Wir wissen, was die Nebenwirkungen sind und welche potenziellen Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln auftreten können. Daher hätten klinische Studien, die diese Medikamente untersuchen würden, theoretisch ein geringeres Risiko für Nebenwirkungen. Darüber hinaus ist die Umnutzung von Medikamenten auch eine potenziell kostengünstige Möglichkeit, diese seltene Krankheit zu behandeln, da einige dieser Medikamente wie Metformin billig sind, wenn sie für andere Indikationen eingesetzt werden. Schließlich haben wir versucht, aufzuzeigen, wie diese potenziell wiederverwendeten Medikamente andere pathologische Merkmale der PAH bekämpfen könnten, die die derzeitigen Behandlungen nicht aufweisen.


Die Nachteile: Diese Medikamente funktionieren möglicherweise nicht mit unseren aktuellen Therapien. Ich sage das, weil die präklinischen Daten zur Analyse dieser Medikamente von Tieren stammten, die nicht mit den derzeit verfügbaren Therapien behandelt wurden. Hoffentlich wird dieses Problem beseitigt, indem verschiedene Aspekte der PAH-Pathobiologie berücksichtigt werden, aber es ist ein Thema, das wir berücksichtigen müssen. Zweitens, weil viele dieser Medikamente billig sind, gibt es nicht viel Unterstützung von Pharmaunternehmen für klinische Studien, und deshalb müssen wir andere Wege finden, diese teuren Studien zu finanzieren. Schließlich haben wir möglicherweise Medikamente, die nicht bei allen Patienten mit PAH wirken. Zum Beispiel funktionieren Immunmodulatoren möglicherweise nicht bei allen Patienten; wenn sie zu viel Immunsuppression verursachen, die das Infektionsrisiko erhöhen könnte, müssen wir vielleicht selektiv sein, welche Patienten welche Medikamente in die Zukunft bringen.

Berater für Pulmonologie: Welche Auswirkungen hat die Behandlung oder andere Takeaways für Ärzte?

Dr. Prins: Wir haben versucht, die Tatsache hervorzuheben, dass es viele neue potenzielle therapeutische Ziele bei Patienten mit PAH gibt, die Hoffnung für Patienten mit einer Erkrankung bieten, die ein medianes Überleben von nur 5 bis 7 Jahren hat.1 Wir hoffen, dass zukünftige klinische Studien zeigen werden, welche Medikamente wir für PAH wiederverwenden können und damit die Ergebnisse der Patienten verbessern.

Dr. Mazurek: Es gibt mehrere Takeaways aus diesem Artikel. Zum einen ist die aktuelle PAH-Behandlung nicht nur keine Heilung, sondern auch nicht universell und gleich wirksam in der gesamten Patientenpopulation. Darüber hinaus ist es wichtig, die enormen Fortschritte zu erkennen, die in unserem Verständnis der veränderten genetischen, epigenetischen, molekularen und metabolischen Wege, die zur Entwicklung und Progression von PAH führen, erzielt wurden. Schließlich sollte das klinische Publikum durch das Potenzial der derzeit verfügbaren Medikamente, die sich vielleicht in dieser immer noch verheerenden Situation als wirksam erweisen werden, gestärkt werden. In diesem Zusammenhang würde es, wenn eine oder mehrere dieser Therapien erfolgreich sind, den Einsatz eines Medikaments ermöglichen, das sowohl der klinischen Gemeinschaft bekannt als auch hoffentlich relativ kostengünstig ist, was sowohl für den Arzt als auch für den Patienten ein Gewinn wäre.

Dr. Tonelli: Eine der wichtigsten Punkte ist, dass diese Medikamente für PAH nur im Rahmen einer Forschungsstudie verwendet werden sollten, da sie falsche Hoffnungen und unnötige Nebenwirkungen und Kosten verursachen können. Glücklicherweise werden derzeit eine ganze Reihe dieser Medikamente in klinischen Studien getestet, die meisten davon sind Proof-of-Concept-Studien, die in einem einzigen Zentrum mit großem Aufwand durchgeführt werden. Wenn aktuelle Studien einen Nutzen zeigen, muss dieser in größeren, randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Untersuchungen reproduziert werden, idealerweise einschließlich einer Langzeitstudie mit aktuellen Endpunkten wie Morbimortalität. Wie erwartet, wäre diese Art von Studie teuer, und je nach spezifischem Medikament (z.B. einem Generikum) gibt es möglicherweise keine Finanzierungsquelle, um sie zu unterstützen.

Berater für Pulmonologie: Wie wahrscheinlich ist es, dass einige dieser Medikamente letztendlich erfolgreich für die Verwendung bei PAH wiederverwendet werden können, und welche nächsten Schritte sind erforderlich, um dieses Ziel zu erreichen?

Dr. Mazurek: Wie die Autoren betonten, ist für viele dieser Wirkstoffe zwar Aufregung angebracht, aber auch Vorsicht geboten. Die medizinische Forschung ist vollgepackt mit Beispielen von Therapien, die in präklinischen Experimenten recht erfolgreich waren, die bei der Durchführung in Humanstudien scheitern. Dafür gibt es viele Gründe, wie die Autoren beschrieben haben, aber das sollte uns nicht davon abhalten, einige dieser Therapien zu verfolgen. Allerdings gibt es in diesem Artikel mehrere Medikamentenkandidaten, die wirklich spannend erscheinen, und einige, die bereits klinisch bei PAH eingesetzt werden, wie z.B. Aldosteronhemmung.

Um diese Wirkstoffe zu bewerten, muss es eine Zusammenarbeit zwischen den verschiedenen Interessengruppen - darunter Wissenschaftler, Kliniker, Pharmaunternehmen, Kostenträger und Patienten - geben, damit gut konzipierte klinische Studien durchgeführt werden können. Dazu gehört die sorgfältige Auswahl von Medikamentenkandidaten und geeigneten und klinisch getriebenen Endpunkten, um sicherzustellen, dass wir Therapien mit echtem Nutzen identifizieren, ohne die Therapien aufgrund schlecht konzipierter Studien zu verwerfen.

Dr. Prins: Die Wahrscheinlichkeit eines translationalen Erfolgs ist im Allgemeinen gering, was sich daran zeigt, dass frühere Versuche, PAH-Medikamente wiederzuverwenden, gescheitert sind. Ich bezweifle, dass alle von uns genannten Medikamente bei Patienten mit PAH wirken werden, aber hoffentlich auch einige. Wir denken, dass wir, wenn wir unsere Patienten wirklich tief charakterisieren, in der Lage sein könnten, festzustellen, welche Patienten eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, von verschiedenen Medikamenten zu profitieren. So könnten beispielsweise Patienten mit rechtsventrikulärer Dysfunktion von Ranolazin im Gegensatz zu allen Patienten mit PAH profitieren.1 Ebenso können Patienten mit erhöhtem Interleukin-6 (IL6) von einer Tocilizumab-Behandlung profitieren und nicht Patienten mit normalen IL-6-Werten.

Wir müssen klinische Studien in der personalisierten Medizin durchführen. Wir hoffen, dass wir die personalisierte Medizin in PAH einführen können, damit wir sie besser nutzen können.


Dr. Tonelli: Es besteht durchaus die Hoffnung, dass einige der Medikamente letztendlich für die Verwendung bei PAH wiederverwendet werden, aber die Chancen stehen schlecht. Wie in der Schlussfolgerung des Papiers gezeigt, gibt es viele Hürden zu überwinden, bevor die vorgeschlagenen Medikamente die FDA-Zulassung für PAH erhalten. Es gibt mehrere Beispiele für Medikamente, die eine gute Begründung für die Arbeit bei PAH hatten, aber am Ende nicht wirksam waren (z.B. Simvastatin und Aspirin) oder schwere Nebenwirkungen verursachten (z.B. Imatinib).1

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