Phänotypen bei pulmonaler Hypertonie

erj.ersjournals.com/content/64/3/2301633AbstraktDie klinische Klassifizierung der pulmonalen Hypertonie (PH) dient seit Jahrzehnten als Orientierung für die Diagnose und Behandlung von Patienten mit PH. Entdeckungen in Bezug auf die zugrunde liegenden Mechanismen, die Pathobiologie und die Reaktionen auf PH-Behandlungen haben die Entwicklung dieser klinischen Klassifizierung zur Beschreibung der Heterogenität der PH-Phänotypen beeinflusst. In den letzten Jahren haben Fortschritte in der Bildgebung, der Computerwissenschaft und multi-omische Ansätze zu neuen Erkenntnissen über potenzielle Phänotypen und Subphänotypen innerhalb der bestehenden klinischen Klassifizierung geführt. Die Identifizierung neuer Phänotypen bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) mit einzigartigen molekularen Profilen könnte beispielsweise zu neuen Präzisionstherapien führen. Jüngste Phänotypisierungsstudien haben auch Gruppen von Patienten mit PAH identifiziert, die Patienten mit Linksherzerkrankungen (Gruppe 2 PH) und Lungenerkrankungen (Gruppe 3 PH) ähnlicher sind, was wichtige prognostische und therapeutische Auswirkungen hat. Innerhalb der PH-Gruppen 2 und 3 sind neue Phänotypen aufgetaucht, die eine anhaltende und schwere Lungenvaskulopathie widerspiegeln, die mit einer schlechteren Prognose verbunden ist, sich aber immer noch von PAH unterscheidet. Bei PH der Gruppe 4 (chronische thromboembolische Lungenerkrankung) und Sarkoidose (PH der Gruppe 5) integriert der aktuelle Ansatz zur Patientenphänotypisierung klinische, hämodynamische und bildgebende Merkmale zur Behandlungssteuerung, aber Anwendungen multi-omischer Ansätze zur Subphänotypisierung in diesen Bereichen sind spärlich. Die nächsten Iterationen der klinischen PH-Klassifikation werden wahrscheinlich mehrere neu auftretende PH-Phänotypen widerspiegeln und die nächste Generation von Prognoseinstrumenten und klinischen Studiendesigns verbessern sowie die Behandlungsauswahl in der klinischen Praxis verbessern.Tweetbare Zusammenfassung @ERSpublications Zum Twittern klicken Die Identifizierung neuer Phänotypen der pulmonalen Hypertonie durch die Integration mehrerer Datenquellen und multiomischer Ansätze kann dazu beitragen, die aktuelle klinische Klassifizierung zu verfeinern und diagnostische, prognostische und therapeutische Strategien zu verbessern  bit.ly/3VuMbeX EinführungPulmonale Hypertonie (PH) ist definiert als erhöhter Druck in der Lungenarterie (mittlerer pulmonalarterieller Druck (mPAP) >20 mmHg in Ruhe). PH ist klinisch heterogen; die genetischen und pathobiologischen Mechanismen, klinischen Merkmale und Ergebnisse variieren erheblich, was auf die Existenz unterschiedlicher Phänotypen innerhalb dieser Erkrankung hinweist. Das Verständnis der Heterogenität bei PH ist wiederum von entscheidender Bedeutung für eine genaue Diagnose, Prognose und maßgeschneiderte therapeutische Interventionen. Ein Phänotyp kann als „Ansammlung sichtbarer Eigenschaften“ definiert werden, wie demografische, physiologische, bildgebende und molekulare Merkmale, die Ausdruck der Interaktion zwischen genetischen und Umweltfaktoren sind [  1  ,  2  ]. Personen mit einem bestimmten Phänotyp weisen nicht notwendigerweise denselben Mechanismus auf und können ihren Phänotyp im Laufe der Zeit verändern. Endotypen hingegen sind Gruppen mit gemeinsamen genetischen oder molekularen Mechanismen, die an der Krankheitspathogenese beteiligt sind und deren Charakterisierung Möglichkeiten für Ansätze der Präzisionsmedizin eröffnet [  3  ].Im Laufe der Jahre wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, um die verschiedenen Phänotypen und Endotypen der PH zu erklären, mit dem Ziel, die zugrundeliegenden Mechanismen zu entschlüsseln und mögliche Ansatzpunkte für Interventionen zu identifizieren [  2  ]. Die Klassifikation der PH hat sich von einer relativ simplen Kategorisierung auf Grundlage bekannter und unbekannter Ursachen der PH im Bericht der Weltgesundheitsorganisation über primäre pulmonale Hypertonie aus dem Jahr 1973 [  4  ] zu einer umfassenderen klinischen Klassifikation entwickelt, die klinische, hämodynamische, funktionelle und molekulare Merkmale sowie Therapiereaktionen umfasst [  5  ,  6  ]. Diese klinische Klassifikation der PH hat sich im Laufe der letzten 50 Jahre mit iterativen Versuchen weiterentwickelt, die vielfältigen phänotypischen Erscheinungsformen dieser komplexen Erkrankung zu erfassen. Obwohl die klinischen Klassifikationen nicht perfekt sind, haben sie entscheidend dazu beigetragen, einen Rahmen für die Gestaltung klinischer Studien zu schaffen, der die Entwicklung und Zulassung mehrerer Therapien für unterschiedliche PH-Gruppen erleichtert hat. Die laufenden Bemühungen, PH zu subphänotypisieren und Endotypen zu identifizieren, werden wahrscheinlich den Nutzen des aktuellen Klassifizierungssystems mit fünf klinischen Gruppen erweitern und die Entwicklung neuer Präzisionstherapien fördern.Die Ziele dieser aktuellen Übersicht sind 1) eine gründliche Untersuchung der Ansätze zur Phänotypisierung und Endotypisierung von Patienten mit PH zu bieten, 2) den Fortschritt unseres aktuellen Verständnisses neuer, unterschiedlicher Phänotypen zu beschreiben, die innerhalb der aktuellen PH-Klassifikation identifiziert wurden, und 3) Unsicherheiten und Kontroversen im Zusammenhang mit überlappenden Phänotypen in verschiedenen Gruppen der aktuellen Klassifikation zu diskutieren.Methodische Ansätze zur PhänotypisierungDas Ziel der Definition von Phänotypen bei PH ist es, zu verstehen, wie sich einige Formen von PH anderen ähneln oder von ihnen unterscheiden. Die Definition neuer Phänotypen kann dabei helfen, Krankheitsmechanismen zu identifizieren, die möglicherweise eindeutig auf eine bestimmte Gruppe ( d. h. einen Endotyp) ausgerichtet sind, was zur Entwicklung einer transformativen Therapie führen kann, wobei zu berücksichtigen ist, dass dies bei jeder Person mit PH anders sein kann. Daher muss die Methodik zur Phänotypisierung von PH breit genug sein, um möglichst alle individuellen Merkmale, die zum Phänotyp beitragen, vollständig zu charakterisieren, aber dennoch in der Lage sein, Informationen zu destillieren, um nuancierte Untergruppen zu unterscheiden. Darüber hinaus sollte die verwendete Methodik im Idealfall Beobachtungen und Daten so bewahren, dass zukünftige wissenschaftliche Fortschritte auf die gesammelten Phänotypisierungsdaten angewendet und das Feld weiterentwickelt werden kann. Obwohl wir uns für einen breiten und umfassenden Ansatz zur Phänotypisierung einsetzen, erkennen wir an, dass es Einschränkungen hinsichtlich Zeit, Speicherung und Finanzen gibt, die möglicherweise einen gezielteren Ansatz zur Phänotypisierung erfordern.Am Krankenbett sind wir es gewohnt, Patientenmerkmale zu erkennen, sie einem Muster zuzuordnen und einen Phänotyp zu benennen. In der Forschung ist die Herangehensweise ähnlich. Der erste Schritt zur Phänotypisierung der PH besteht tatsächlich darin, die notwendige Anamnese, körperliche Untersuchung und Tests durchzuführen, um die Ätiologie der PH entsprechend unserem aktuellen Phänotypisierungsrahmen, der PH-Klassifikation [  5  ,  6  ], zu bestimmen. Dazu gehören notwendigerweise Studien zur Prüfung der Lungenfunktion, Bildgebung der Lunge, Bildgebung des Herzens, Messung zirkulierender Biomarker und Rechtsherzkatheterisierung (RHC). Zur Unterscheidung bislang nicht erkannter Phänotypen ist jedoch eine detailliertere Charakterisierung erforderlich. So können dynamische Tests, die das kardiopulmonale System belasten, z. B. kardiopulmonale Belastungstests, körperliche oder pharmakologische Belastung mit Echokardiographie oder kardialer Magnetresonanztomographie, oder Provokationsmanöver während der RHC die Komplexität der pulmonal-vaskulären Stressreaktionen besser darstellen [  7  –  11  ]. Zusätzlich zu den traditionellen bildgebenden und diagnostischen Verfahren sollte die tiefe Phänotypisierung auch die aktuellen und früheren Belastungen des Patienten berücksichtigen, darunter Umwelteinflüsse sowie die Einnahme von Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln. Während Forschern schon lange klar ist, dass Studienteilnehmer nur für einen kurzen Zeitraum beobachtet werden können, lässt sich die Längsschnittuntersuchung von Patientendaten heute erheblich erweitern, und zwar durch elektronische Krankenakten oder mobile Gesundheitstechnologien, die Daten zu Aktivität [  12  ], Herzfunktion und Schlafeigenschaften [  13  ] erfassen oder kontinuierlich hämodynamische Parameter von implantierbaren Sensoren messen [  14  ]. Die Einbeziehung von Methoden zur Untersuchung eines repräsentativeren, frei lebenden Phänotyps sollte künftig als integraler Bestandteil der Phänotypisierung betrachtet werden.In Verbindung mit am Krankenbett angewandten Phänotypisierungsmethoden nutzen wir in unserem Fachgebiet zunehmend fortschrittliche rechnergestützte Werkzeuge und „Omic“-Ansätze zur Phänotypisierung und Endotypisierung von PH (  Abbildung 1  ). Dabei kann es sich um Genom-, Transkriptom-, Metabolom- und Proteomanalysen handeln, die traditionell bei peripheren Blutproben angewendet werden, obwohl unsere Fähigkeit, transpulmonale Gradienten zu messen und eine detailliertere Phänotypisierung auf Zellebene mittels Flugzeitzytometrie (CyTOF), Einzelzell-RNA-Sequenzierung und anderen Ansätzen durchzuführen, die Entdeckung neuer Phänotypen erleichtern könnte. Darüber hinaus kann auch die ausgeatmete Luft Einblicke in neue Phänotypen liefern (Volatolomik) [  15  ]. Eine ausführliche Übersicht über Omics-Methoden zur Nutzung von Big Data und deren Anwendung bei PH findet sich bei Rhodes =inheritet al. [  16  ]. Diese Ansätze können unvoreingenommen angewendet werden, um neue Subphänotypen oder Endotypen aufzudecken, die sonst von traditionellen klinischen und analytischen Ansätzen übersehen worden wären, oder um sie dem bestehenden klinisch-phänotypischen Paradigma hinzuzufügen, um pathobiologische Mechanismen und wichtige Differenzierungsmerkmale besser zu verstehen. Ein Beispiel für einen Omic-Ansatz zur Phänotypisierung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) ist eine Studie, in der ein unüberwachter maschineller Lernansatz auf ein Panel von 48 immunbezogenen Proteinen in peripheren Blutproben aus zwei PAH-Kohorten angewendet wurde, eine zur Ableitung und die andere zur Validierung [  17  ]. Mittels Clusteranalysen und Protein-Protein-Netzwerkanalysen identifizierten die Autoren vier verschiedene PAH-Immunphänotypen, die durch einzigartige Zytokinprofile mit unterschiedlichen Risikoprofilen und Prognosen gekennzeichnet sind. Sogar innerhalb einer engeren Gruppe mit idiopathischer PAH (IPAH) und vererbbarer PAH (HPAH) wurden durch proteomische Analysen verschiedene „Autoimmunphänotypen“ identifiziert, die durch hohe, mittlere oder niedrige Autoantikörperspiegel gekennzeichnet sind und sich in hämodynamischer Schwere und Prognose unterscheiden [  18  ]. Ein weiteres Beispiel für die Omic-Phänotypisierung ist die Entdeckung von TBX4- Mutationen mittels Genomsequenzierung der nächsten Generation [  18  ,  19  ], die anschließend die Erkennung klinischer Merkmale bei PH-Patienten mit dieser Mutation erleichterte [  20  ,  21  ]. Generell werden bei methodischen Ansätzen zur Omic-Phänotypisierung, wie auch bei der klinischen Phänotypisierung, im Idealfall Proben aus allen möglichen Quellen gesammelt und diese Proben so aufbewahrt, dass die Anwendung der heute verfügbaren Technologie, aber auch künftige Anwendungen erleichtert werden. =1emABBILDUNG 1Neue Ansätze zur Phänotypisierung bei pulmonaler Hypertonie. Fortschritte in der Computerwissenschaft und die Integration von Daten aus traditionellen klinischen Quellen und Omics können unterschiedliche Cluster von Patienten mit pulmonaler Hypertonie (PH) identifizieren, die sich in ihrer Prognose unterscheiden. Letztendlich besteht das Ziel darin, Phänotypen und Endotypen bei PH zu identifizieren und zu validieren, die behandelbare Merkmale aufweisen, die zur Bereicherung klinischer Studien und zu personalisierten Behandlungen verwendet werden können. Erstellt mit BioRender.com. Die effektive Nutzung von Omics-Daten ist mit zwei Herausforderungen verbunden. Erstens ist die Identifizierung funktionell relevanter Informationen in Big Data für die meisten PAH-Patienten mit Methoden, die sich nur auf die Verbindung zwischen einer Genvariante, einer Transkript- oder Proteinmenge oder einem metabolomischen Muster mit dem Phänotyp konzentrieren, schwierig [  22  ]. Dies liegt daran, dass PAH eine komplexe Krankheit ist, die von konvergierenden Mechanismen (einer Kombination aus Zellproliferation, Zelllinienwechsel, dysreguliertem Stoffwechsel, Fibrose, Hyperkontraktilität und anderen [  23  ]) angetrieben wird, was die Interaktion zwischen genetischem Kontext und erworbenen Krankheitstreibern widerspiegelt. Zweitens sind Methoden, die Omics übereinanderschichten, gut positioniert, um die Spezifität von Omics-Daten als Ganzes zu erhöhen, aber derzeit noch im Entstehen begriffen [  7  ].Zur Lösung dieser Probleme wurden zahlreiche Ansätze im Bereich PAH gemeldet, die die Datenwissenschaften der nächsten Generation nutzen. Dazu gehören die funktionelle Genetik (mit Schwerpunkt auf quantitativen Proteinmerkmalsloci) [  24  ], auf maschinellem Lernen basierende statistische Methoden wie die LASSO-Variablenauswahl [  25  ], Shapley-Werte (aus der Spieltheorie) [  26  ], unüberwachte Clusteranalysen [  27  ] und Netzwerkmedizin [  28  ]. Obwohl diese aufgrund unterschiedlicher Mechanismen voneinander abweichen, dienen sie alle demselben übergeordneten Ziel: Forschern dabei zu helfen, Big Data ( d. h. Omics- oder klinische Daten) auf wichtige, hervorstechende Merkmale zu reduzieren, die dann eng verwandte Pathobiologie-Phänotyp-Paare aufzeigen können. Wie bei der klinischen Phänotypisierung ist ein Kernprinzip dieser fortgeschrittenen rechnergestützten Ansätze die sparsame Merkmalsauswahl, die Modelle und Clustersignaturen auf einen minimalen Satz von Variablen beschränkt, was die Anwendbarkeit dieser Werkzeuge verbessert. Diese Ansätze versprechen die Identifizierung klinisch relevanter Instrumente, darunter funktionelle Biomarker [  29  ], die Identifizierung neuer therapeutischer Ziele [  30  ] und eine verbesserte Untergruppierung von Patienten [  17  ,  31  ]. Diese Fortschritte wiederum sollen die Gestaltung und Durchführung klinischer Studien verbessern und letztlich eine maßgeschneiderte Arzneimittelauswahl für einzelne Patienten ermöglichen [  32  ]. Dennoch bleibt noch viel zu tun, um diese Technologien und Ansätze in die Praxis oder in klinische Studien zu übertragen. Zu den künftigen Herausforderungen im PH-Bereich gehören die Notwendigkeit, 1) Geschlechtsunterschiede bei Omic-Signaturen besser zu berücksichtigen, insbesondere angesichts der weiblichen Prädilektion von PAH; 2) die Datenerhebung und -harmonisierung zu verbessern, um Validierung und Metaanalysen zu erleichtern; 3) die erfassten Variablen zu erweitern, um ein vollständigeres Bild des PH-„Exposoms“ zu zeichnen ( z. B. Expositionen in der Schwangerschaft oder Kindheit, Luftverschmutzung, sozioökonomische Faktoren); 4) die Längsschnittentwicklung klinischer und molekularer Profile bei PH zu verstehen, anstatt sich auf Querschnittsdaten von einem einzelnen Punkt im Krankheitsverlauf zu verlassen; und 5) phänotypische Signaturen oder endotypische Marker als behandelbare Merkmale validieren, ein notwendiger Schritt, bevor diese zur Definition von Populationen für klinische Studien oder Anreicherungsstrategien verwendet werden können.Phänotypen bei pulmonaler arterieller HypertonieDie Diagnose einer PAH erfordert das Vorhandensein einer präkapillären PH (mPAP >20 mmHg, pulmonalvaskulärer Widerstand (PVR) >2 Wood-Einheiten (WU), pulmonalarterieller Verschlussdruck (PAWP) ≤15 mmHg) und den Ausschluss häufiger Ursachen von PH, insbesondere Lungenerkrankungen und pulmonalarteriellen Obstruktionen [  5  ,  6  ]. Eine PAH kann idiopathisch, vererbt oder medikamentös bedingt sein oder mit einer Reihe von Erkrankungen einhergehen, darunter Bindegewebserkrankungen, angeborene Herzfehler, portale Hypertonie oder HIV-Infektion. Während progressive Belastungsdyspnoe das Hauptsymptom aller Formen einer PAH ist, wird das klinische Erscheinungsbild durch verschiedene Faktoren moduliert, darunter genetischer Hintergrund, Krankheitssubtyp, Alter und Komorbiditäten.Bei Patienten mit PAH, vor allem bei Patienten mit diagnostizierter IPAH, wurden unterschiedliche klinische Phänotypen beschrieben. Diese Erkrankung, die früher als primäre PH bezeichnet wurde, betraf ursprünglich überwiegend jüngere, meist weibliche Patienten im Alter zwischen 20 und 60 Jahren [  33  ]. Diese Patienten haben in der Regel keine oder nur wenige relevante kardiopulmonale Komorbiditäten und repräsentieren den klassischen PAH-Phänotyp. Ähnliche demographische Merkmale finden sich auch noch bei Patienten, die an klinischen Studien mit PAH-Medikamenten teilgenommen haben [  34  ,  35  ]. Demgegenüber zeigen Registerdaten, die hauptsächlich aus Europa und Nordamerika stammen, dass in den letzten Jahren mindestens die Hälfte der Patienten mit diagnostizierter IPAH älter als 60 Jahre ist [  36  –  39  ]. Naturgemäß sind bei diesen Patienten relevante kardiopulmonale Komorbiditäten häufiger als bei jüngeren Patienten. Gleichzeitig kann das Vorhandensein kardiopulmonaler Komorbiditäten die Unterscheidung zwischen IPAH und PH der Gruppe 2 oder 3 erschweren [  40  ,  41  ]. Diese Herausforderung wird durch die PVDOMICS-Studie [  42  ] verdeutlicht, in der Patienten aus dem gesamten Spektrum pulmonaler Gefäßerkrankungen einer umfassenden Phänotypisierung und Fallbeurteilung unterzogen wurden. Dabei stellten sich 26 % der ursprünglich als PAH klassifizierten Patienten heraus, die ein phänotypisches Muster aufwiesen, das auf andere Formen der PH hindeutete. Dabei handelte es sich häufig um eine Komorbidität, die eine alternative (nicht zur Gruppe 1 gehörende) Ursache für die PH rechtfertigte.Bei älteren Patienten mit PAH haben sich zwei verschiedene Phänotypen herausgebildet, die als Linksherzphänotyp und Lungenphänotyp bezeichnet werden (  Tabelle 1  ). PAH mit Linksherzphänotyp ist durch Merkmale gekennzeichnet, die auf ein erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) hinweisen, z. B. Alter ≥ 65 Jahre, Fettleibigkeit, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit und Hypertonie in der Vorgeschichte [  43  ]. Etwa ein Drittel bis die Hälfte dieser Patienten weisen eine Vorgeschichte von Vorhofflimmern auf, was bei Patienten mit klassischem PAH-Phänotyp selten (< 10 %) vorkommt [  44  ,  45  ]. In der Echokardiographie zeigen sich typischerweise Anzeichen einer chronischen HFpEF, darunter eine vergrößerte linke Vorkammer [  46  ], in der RHC ist jedoch eine präkapilläre PH erkennbar, d . h. ein PAWP ≤ 15 mmHg, zumindest unter Ruhebedingungen. Gemäß den aktuellen Leitlinien schließt das Vorliegen einer präkapillären PH die Diagnose einer PH der Gruppe 2 aus [  5  ,  6  ], es wird jedoch derzeit diskutiert, ob solche Patienten nicht besser als PH in Verbindung mit einer Linksherzerkrankung (LHD) klassifiziert werden können, wenn Komorbiditäten und Provokationsmanöver wie Belastungstests oder Flüssigkeitszufuhr dies belegen [  47  ], oder ob ein niedrigerer PAWP-Schwellenwert erforderlich ist. Tatsächlich haben viele Patienten mit HFpEF einen normalen PAWP in Ruhe, aber einen anomalen Anstieg (PAWP ≥ 25 mmHg) bei Belastung [  48  ]. Bei Patienten mit LHD-Risikofaktoren, die sich einer Phänotypisierung einer pulmonal-vaskulären Erkrankung unterziehen, muss bei der Bestimmung der hämodynamischen Klassifikation der PH der Zeitpunkt der RHC genau berücksichtigt werden. Der Beginn oder die Steigerung der Diurese vor der RHC kann die Interpretation von Testergebnissen verfälschen, die ansonsten auf eine präkapilläre PH hindeuten, und zu einer unangemessenen PAH-Diagnose führen. Bei einer Untergruppe dieser Patienten wird angenommen, dass eine postkapilläre PH oder eine kombinierte postkapilläre und präkapilläre (Cpc) PH auch ohne eine Volumenreduktionstherapie diagnostiziert worden wäre [  49  ,  50  ]. Validierte Werte wie der H2FPEF - Score könnten außerdem für die Phänotypisierung von Patienten mit PH zuverlässiger sein als einzelne PAWP-Messungen in Ruhe [  51  ]. In einer Studie von =inheritBardagliacca et al. [  10  ], bei der eine Clusteranalyse der klinischen, echokardiographischen, kardiopulmonalen Belastungstests und hämodynamischen Variablen in einer Kohorte von IPAH-Patienten durchgeführt wurde, identifizierten die Autoren ein Cluster, das auf den Linksherzphänotyp hindeutet und durch höheres Alter, höhere Prävalenz von Fettleibigkeit und anderen kardialen Risikofaktoren, starke Einschränkung der körperlichen Belastung und relativ leichte hämodynamische Anomalien mit nur leichter Dilatation des rechten Ventrikels (RV) gekennzeichnet ist. Trotz eines Profils, das auf HFpEF hindeutete, waren die PAWP in Ruhe und Belastung normal, was darauf hindeutet, dass dies keine Patienten mit okkulter diastolischer Dysfunktion des linken Ventrikels (LV) waren.PAH mit Lungenphänotyp tritt vor allem bei älteren (≥65 Jahre) Männern auf, die in der Vorgeschichte lange Zeit Tabak konsumiert haben und eine niedrige Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid ( D LCO ) aufweisen, wobei „niedrig“ als < 45 % des Sollwerts definiert ist [  52  –  54  ]. Im Gegensatz zu Patienten mit manifester Lungenparenchymerkrankung weisen Patienten mit IPAH und Lungenphänotyp normale oder nahezu normale Ergebnisse bei den Lungenfunktionstests (mit Ausnahme der niedrigen D LCO ) und keine oder nur leichte Lungenparenchymanomalien in der Computertomographie (CT) des Thorax auf, weshalb sie gemäß früheren Empfehlungen als IPAH klassifiziert wurden [  55  ]. Allerdings haben aktuelle Registerstudien gezeigt, dass das klinische Erscheinungsbild dieser Patienten, einschließlich des Ansprechens auf PAH-Medikamente und des Überlebens, dem von PH-Patienten der Gruppe 3 viel stärker ähnelt als dem von Patienten mit klassischer IPAH [  52  ], sodass diese Patienten besser als PH der Gruppe 3 klassifiziert (und behandelt) werden können.Während diese Krankheitsphänomene hauptsächlich bei Patienten mit der Diagnose IPAH beschrieben wurden, kann das klinische Erscheinungsbild von Patienten mit anderen Formen von PAH in ähnlicher Weise durch Alter und Komorbiditäten beeinflusst werden. Bei Patienten mit PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen sind das Vorhandensein und das Ausmaß einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) von besonderer Bedeutung [  56  ], aber auch bei diesen Patienten kommt es häufig zu einer diastolischen LV-Dysfunktion [  57  ].Die klinische Phänotypisierung von Patienten mit PAH ist für die therapeutische Entscheidungsfindung relevant geworden. Patienten mit PAH und einem Linksherz- oder Linkslungenphänotyp waren in klinischen Studien zu PAH-Medikamenten unterrepräsentiert, aber Registerdaten deuten darauf hin, dass diese Patienten mehr Nebenwirkungen, ein höheres Risiko von Behandlungsabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen und einen geringeren klinischen Nutzen in Form von Verbesserung der Belastungsbelastbarkeit und des Sterberisikos haben als Patienten mit einem klassischen PAH-Phänotyp [  58  ,  59  ]. Bemerkenswerterweise ergaben diese Studien auch, dass Patienten mit PAH und Linksherz- oder Linkslungenphänotyp häufiger mit einer Monotherapie als mit einer Kombinationstherapie behandelt werden, was einige der Unterschiede im Ergebnis erklären könnte. Eine Analyse der AMBITION-Studie [  60  ] ergab jedoch, dass Patienten mit mehreren Risikofaktoren für eine LHD einen abgeschwächten klinischen Nutzen einer initialen Kombinationstherapie hatten und die Behandlungsabbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen höher waren als bei Patienten ohne diese Faktoren. Aus diesen Gründen geben die PH-Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS) von 2022 unterschiedliche Behandlungsempfehlungen für Patienten mit IPAH und klassischem Phänotyp und Patienten mit relevanten kardiopulmonalen Komorbiditäten: Für Patienten mit IPAH und klassischem Phänotyp wird eine therapeutische Entscheidungsfindung auf Grundlage einer Risikostratifizierung mit anfänglichen Kombinationstherapien und proaktiver Behandlungseskalation empfohlen, während Patienten mit PAH und einem Linksherz- oder Linkslungenphänotyp eine orale Monotherapie, in der Regel mit einem Phosphodiesterase-5-Hemmer, erhalten sollten, gefolgt von einer individuellen Entscheidungsfindung [  5  ,  6  ].Bei bestimmten PAH-Untergruppen sollte auch ein entzündlicher PAH-Phänotyp identifiziert werden, der sich möglicherweise auf die Behandlung auswirkt. Dazu können Fälle von akutem systemischem Lupus erythematodes gehören, bei denen die Gabe von Immunsuppressiva die pulmonalen hämodynamischen Parameter beeinflussen kann und in schweren Fällen zusammen mit der PAH-Therapie verabreicht werden kann [  61  –  63  ]. Während die oben beschriebene klinische Phänotypisierung für die Behandlung von Patienten mit PAH relevant geworden ist, gab es auch Versuche, Krankheitsphänotypen anhand hämodynamischer, genetischer oder Immunprofile zu definieren. In der Clusteranalysestudie von =inheritBardagliacca et al. [  10  ] wurden anhand von hämodynamischen Parametern, Echokardiographie und kardiopulmonaler Belastung IPAH-Untergruppen identifiziert, bei denen die Fähigkeit des rechten Ventrikels, sich an eine erhöhte Nachlast anzupassen, besonders schlecht war, was zu einem erhöhten Risiko einer klinischen Verschlechterung und des Todes führte.Der genetische Kontext ist ein wichtiger Aspekt bei der Bestimmung des Krankheitsphänotyps. Patienten mit Mutationen im BMPR2 -Gen neigen zum Zeitpunkt der Diagnose zu schwereren hämodynamischen Anomalien und haben ein höheres Sterberisiko als Nicht-Mutationsträger [  64  –  66  ]. Außerdem können sich die Befunde der Thorax-CT bei BMPR2- Mutationsträgern von denen bei Nicht-Mutationsträgern unterscheiden, wobei perivaskuläre Milchglastrübungen („Halos“) und subpleurale Neovaskularisation bei Mutationsträgern häufiger vorkommen [  67  ].Darüber hinaus sind einige seltenere, mit HPAH assoziierte Mutationen mit unterschiedlichen Krankheitsphänotypen verbunden. Die meisten Patienten mit biallelischen Mutationen im EIF2AK4 -Gen weisen eine Beteiligung der Lungenvenen und/oder -kapillären auf (pulmonale venookklusive Krankheit und pulmonal-kapilläre Hämangiomatose), eine seltene Variante der PAH, bei der die klinischen und radiologischen Erscheinungen sowie das Ansprechen auf die Therapie vom Ausmaß der Venenobliteration bestimmt werden [  68  ]. Einige Patienten mit biallelischen Mutationen im EIF2AK4 -Gen können sich jedoch als klassischer IPAH-Phänotyp tarnen [  69  ]. Im Vergleich zu Patienten mit klassischer IPAH haben Träger der EIF2AK4 -Mutation jedoch normalerweise eine niedrigere D LCO , eine ausgeprägtere Hypoxämie, subtile CT-Anomalien (einschließlich erhöhter Septumzeichnung, Lymphknotenvergrößerung und Milchglastrübungen) und ein schlechtes Ansprechen auf die PAH-Therapie.PAH kann sich auch bei Patienten mit und ohne hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT) entwickeln, die Mutationen in den Genen ACVRL1 , ENG und GDF2 tragen [  70  –  72  ]. Bei diesen Patienten wird der Krankheitsphänotyp durch das Vorhandensein oder Fehlen anderer Manifestationen von HHT moduliert [  73  ], insbesondere durch das Ausmaß vaskulärer Leberfehlbildungen, die zu einem erhöhten Herzzeitvolumen führen können, das von Patienten mit PAH schlecht toleriert wird. Weitere unterschiedliche Krankheitsphänotypen wurden bei Patienten mit Mutationen in den Genen KDR , TBX4 und SOX17 berichtet. KDR -Mutationen sind mit einer niedrigen D LCO und Parenchymanomalien verbunden, darunter interstitielle Verdickung und subpleurales Emphysem und eine niedrige D LCO [  74  ]. TBX4- Mutationen sind mit Skelettanomalien, einschließlich des kleinen Patellasyndroms, sowie mit Bronchial- und Parenchymanomalien, peribronchialen Zysten und einem niedrigen D LCO assoziiert [  20  ,  75  ]. Träger der SOX17 -Mutation weisen häufig Hämoptyse auf und zeigen charakteristische gekrümmte Lungengefäße, Dilatationen der Bronchialarterien und Neovaskularisation [  76  ]. Angeborene Herzerkrankungen können bei HPAH-Patienten mit SOX17- oder TBX4- Mutationen auftreten.Durch proteomische Analysen wurden Plasmaproteinprofile identifiziert, die prognostische Informationen bei Patienten mit PAH liefern, es ist jedoch unklar, ob Proteinprofile mit bestimmten Krankheitsphänotypen assoziiert sind [  24  ,  77  ,  78  ]. Dasselbe gilt für die zuvor diskutierten Studien, in denen maschinelles Lernen und Clusteranalysen auf der Grundlage von Blutimmunprofilen verwendet wurden, die prognostische Informationen liefern [  17  ,  18  ]. Abgesehen von der Identifizierung von Risikomerkmalen ist derzeit unklar, wie sich diese Immunphänotypen in die klinische Praxis übertragen lassen. Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob Therapien, die auf Immunphänotypen abzielen, wirksam sind, d . h. ob es sich um behandelbare Merkmale handelt.Phänotypen bei pulmonaler Hypertonie im Zusammenhang mit Erkrankungen des linken HerzensAbnorme Veränderungen der Struktur oder Funktion des linken Ventrikels, der Aorten- oder Mitralklappen, des linken Vorhofs oder des Perikards können ausreichen, um einen klinisch relevanten Anstieg des mPAP von >20 mmHg zu verursachen [  79  ]. Bei LHD ist eine PH typischerweise 1) funktionell aufgrund einer kongestiven Vaskulopathie aufgrund von pulmonalvenöser Hypertonie, 2) mit einer Umgestaltung der Pulmonalvenen oder Arteriolen verbunden oder 3) eine Kombination dieser beiden Prozesse [  50  ]. Isolierte postkapilläre PH und Cpc-PH sind bei LHD häufige hämodynamische Klassifikationen, die sich durch einen PVR ≤ oder >2,0 WU auszeichnen [  5  ,  6  ,  80  ]. Der hämodynamische Phänotyp der Cpc-PH unterscheidet sich von der LHD-PH und ist gekennzeichnet durch einen erhöhten transpulmonalen Gradienten, gesteigerten PVR, geringere pulmonalarterielle Compliance und eine stärker ausgeprägte ventilatorische Reaktion auf körperliche Belastung im Vergleich zu Patienten mit isolierter postkapillärer PH [  81  ]. Bei der Cpc-PH trägt der Effekt des erhöhten PVR und der geringeren pulmonalarteriellen Compliance auf die RV-Nachlast wahrscheinlich zu einer höheren Inzidenz einer Rechtsherzinsuffizienz und einer ungünstigeren Prognose im Vergleich zur isolierten postkapillären PH bei [  81  ]. Weitere Unterstützung für den einzigartigen Cpc-PH-Phänotyp wurde durch gemeinsame exonische Einzelnukleotid-Polymorphismen erbracht, die in Signalwegen angereichert sind, die Zellstruktur, extrazelluläre Matrix und Immunfunktion bei Patienten mit PAH, aber nicht bei Patienten mit isolierter postkapillärer PH betreffen [  82  ]. Obwohl der Cpc-PH-Phänotyp sowohl bei HFpEF als auch bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) offensichtlich ist, tragen wichtige Unterschiede in den Antriebsmechanismen, der Pathophysiologie und den Komorbiditäten zur Variabilität der klinischen Präsentation und des potenziellen Ansprechens auf die Therapie bei [  83  ].Obwohl PH eine pathophysiologische Manifestation einer zugrunde liegenden LHD ist, sind Endorganverletzungen des Lungenkreislaufs und des rechten Ventrikels oft offensichtlich, trotz Korrektur des zugrunde liegenden LV-Krankheitssubstrats. Daher sollte PH als eine Krankheitseinheit betrachtet werden, die mit der LHD an sich übereinstimmt, aber von dieser unabhängig ist . Beispielsweise führen pathogene Veränderungen der Mechanotransduktionsmechanismen, die durch eine chronische Dehnung der Lungenvenen und -arteriolen (aufgrund von Volumenbelastungsbedingungen) stimuliert werden, zu einer Hochregulierung von entzündlichen Signalwegen, einer Umgestaltung der extrazellulären Matrix und Signalwegen für die Vasokonstriktion, die trotz Verbesserung der linksatrialen Hypertonie bestehen bleiben können, was als Erklärung für eine verringerte Gefäß-Compliance, einen erhöhten PVR und eine anschließende Rechtsherzinsuffizienz bei Patienten mit Cpc-PH angenommen wird (ausführlich besprochen in [  84  ]).Die genauen molekularen und pathophysiologischen Ursachen, die bei LHD-Patienten zu einem Übergang von funktioneller PH ( d. h. vollständiges Erlöschen durch einfache Korrektur des Volumenstatus) zu einem PH-Profil führen, das gegen Diurese resistent ist, sind jedoch nicht bekannt. Insbesondere die Rolle der pulmonalvenösen Umgestaltung bei diesem Übergang ist weitgehend wenig erforscht, obwohl Daten nahelegen, dass der Schweregrad der PH bei Herzinsuffizienz-Patienten am stärksten mit einer Verdickung der Intima venöser und kleiner unbestimmter Venen korreliert [  85  ]. Darüber hinaus ist es weder möglich, den Verlauf pathologischer Veränderungen der pulmonalarteriellen oder venösen Gefäße vorherzusagen, noch lassen sich Behandlungsreaktionsprofile bei einzelnen LHD-Patienten vorhersehen. Daher sollte Cpc-PH konzeptionell und klinisch als unabhängiger pathologischer Prozess bei LHD und nicht als sekundäres Phänomen betrachtet werden. Angesichts der vielen Ähnlichkeiten sind tiefgehende Phänotypisierungsstudien erforderlich, um besser zu verstehen, ob der Phänotyp einer HFpEF mit Cpc-PH und einer schweren präkapillären Komponente (definiert als PVR > 5 WU [  5  ,  6  ,  86  ]) und PAH und ein Linksherzphänotyp (wie oben beschrieben) tatsächlich dasselbe sind und sich von PAH unterscheiden. Der derzeitige Unterschied zwischen diesen beiden Phänotypen liegt in der hämodynamischen Klassifizierung und speziell im PAWP, der vom Volumenstatus abhängt und anfällig für Mess- und Interpretationsfehler ist, die Patienten fälschlicherweise als präkapilläre oder postkapilläre PH klassifizieren können  ,  insbesondere wenn man sich auf eine Momentaufnahme stützt [  87-90  ]. Die Gabe von Diuretika vor einer RHC kann tatsächlich den PAWP senken (ein Behandlungsziel bei Linksherzinsuffizienz ) und die Diagnose verändern, aber am zugrunde liegenden Phänotyp ändert dies nichts. Bei Patienten mit PAH und einem Linksherzphänotyp kann nach der Behandlung mit PAH-Therapien eine manifeste postkapilläre PH bei longitudinaler hämodynamischer Neubewertung auftreten. Dies lässt darauf schließen, dass viele von ihnen tatsächlich eine behandlungsbedingte HFpEF mit schwerer Cpc-PH haben, die durch die Einnahme von Diuretika maskiert wurde [  49  ].Obwohl die Abgrenzung von HFpEF-PH von PAH in der klinischen Praxis der Kardiologie und Lungenheilkunde häufig eine Herausforderung darstellt, kann eine Überbetonung der LV-Ejektionsfraktion als einziges gemeinsames Merkmal beider Krankheiten die Aufmerksamkeit von anderen Hinweisen ablenken, die die Pathophysiologie der PH aufklären. Tatsächlich scheint eine Aufschlüsselung der LHD-PH zunehmend notwendig zu sein, da sich Naturverlauf, Pathophysiologie, Prognose und Ansatz bei Patienten mit PH bei den verschiedenen Linksherz-Pathphänotypen stark unterscheiden. So ist beispielsweise eine schwere PH für Patienten mit Mitral- oder Aortenstenose prognostisch wertvoll, gibt Aufschluss über den Behandlungsverlauf und kann durch interventionelle Klappenersatztherapien erheblich verbessert werden [  91  ]. Im Gegensatz dazu reagiert die HFpEF-PH bei Patienten weitgehend refraktär auf eine Therapie mit pulmonalen Vasodilatatoren oder eine chirurgische Therapie [  92  ]. Kardiale Amyloid- und hypertrophe Kardiomyopathie beinhalten einzigartige kardiale strukturelle und kardiopulmonale hämodynamische Profile und müssen trotz überlappender Merkmale getrennt von anderen Formen der HFpEF betrachtet werden. So kann zum Beispiel eine Septumreduktion bei Patienten mit dynamischer Obstruktion des LV-Ausflusstrakts und hypertropher Kardiomyopathie zur Behandlung der PH beitragen [  93  ,  94  ].PH kann auf eine tonische Hypertonie des linken Vorhofs zurückzuführen sein und bei Patienten mit stenotischer Mitralklappenerkrankung eine Indikation für eine chirurgische Therapie darstellen [  95  ]. Bei einigen Patienten mit verkalkter Aortenstenose kann PH auch auf einen transkatheteralen Aortenklappenersatz ansprechen [  91  ]. Neben der Chronizität der Erkrankung gibt es wahrscheinlich mehrere Faktoren, die zu einer anhaltenden PH nach einer Klappenoperation beitragen, wie z. B. eine Umgestaltung der Lungengefäße (vor allem der Lungenvenen), was erklären könnte, warum eine Behandlung mit pulmonalvasodilatatoren den klinischen Ausgang bei solchen Patienten verschlechtert [  96  ].Obwohl erhöhter Druck im linken Vorhof der Hauptgrund für PH bei LHD ist, leiden Patienten mit HFrEF häufiger an übermäßiger Spannung der LV-Wand, exzentrischer Hypertrophie und dynamischer Mitralklappeninsuffizienz mit Vergrößerung des linken Vorhofs. Außerdem können HFrEF-Patienten auch eine intrinsische Umgestaltung der pulmonalarteriellen und venösen Organe [  97  ] sowie eine Pathologie des RV aufweisen, die zu einer früheren ventrikulär-arteriellen Entkopplung und RV-Versagen führt [  83  ]. Im Gegensatz dazu leiden Patienten mit HFpEF an konzentrischer Hypertrophie und erhöhter diastolischer Steifheit, erhöhter arterieller Elastizität und Vorhofmyopathie mit einer frühen Prädisposition für Vorhofflimmern. Außerdem tragen Stoffwechselstörungen und andere Komorbiditäten im Zusammenhang mit HFpEF wahrscheinlich zur fortschreitenden Umgestaltung der pulmonalvaskulären, insbesondere der venösen Organe und zur Steifheit bei. Diese pathophysiologischen Unterschiede in der Entwicklung von PH können teilweise die inkonsistente und wirkungslose Reaktion auf die Behandlung mit pulmonalen Vasodilatatoren bei Patienten mit PH bei LHD erklären (  Abbildung 2  ). Die Aufschlüsselung von PH bei LHD mit Methoden wie moderner Bildgebung, molekularer Phänotypisierung und Big-Data-Analyse kann den Weg für neue und wirksame Therapien für diese komplexe Krankheit ebnen. =1emABBILDUNG 2Klinische Heterogenität und Phänotypen der pulmonalen Hypertonie (PH) bei Erkrankungen des linken Herzens. AF: Vorhofflimmern; EF: Auswurffraktion; GDMT: zielgerichtete medizinische Therapie; HF: Herzinsuffizienz; LA: linker Vorhof; RV: rechter Ventrikel; TAVR: transkatheteraler Aortenklappenersatz; TR: Trikuspidalinsuffizienz. Erstellt mit Biorender.com. Phänotypen der pulmonalen Hypertonie im Zusammenhang mit LungenerkrankungenPH kann bei Patienten mit COPD durch verschiedene Mechanismen entstehen, darunter hypoxische Vasokonstriktion, endotheliale Dysfunktion, vaskuläre Umgestaltung und Verlust der Kapillaroberfläche durch emphysematöse Zerstörung des Lungenparenchyms. Eine durch Rauchen induzierte pulmonalvaskuläre Funktionsstörung kann in Tiermodellen der Alveolarzerstörung vorausgehen [  98  ], und bei Rauchern ohne COPD sowie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer COPD kann es frühzeitig zu einer Proliferation pulmonalarterieller glatter Muskelzellen kommen [  99  ,  100  ]. Analysemuster der Genexpression in umgestalteten Pulmonalarterien von Patienten mit COPD im Vergleich zu Patienten mit Lungenfibrose oder PAH weisen darauf hin, dass der Entwicklung von pulmonalvaskulären Erkrankungen bei verschiedenen Lungenerkrankungen gemeinsame Wege, aber auch einzigartige Mechanismen zugrunde liegen [  101  ,  102  ]. Gemeinsame Risikofaktoren und komorbide Herz-Kreislauferkrankungen können ebenfalls zu einer postkapillären PH aufgrund einer systolischen oder diastolischen LV-Dysfunktion (PH der Gruppe 2) führen [  103  ]. Daher ist die hämodynamische Charakterisierung mit RHC ein wichtiger erster Ansatz zur Quantifizierung und Phänotypisierung der PH bei COPD.Bei COPD liegt die PH normalerweise im leichten bis mittelschweren Bereich (mPAP 20–35 mmHg) bei normaler Herzleistung und tritt am häufigsten bei Patienten mit schwerer Atemwegsobstruktion und Atemwegsumbau auf [  103  –  105  ]. Leichte bis mittelschwere PH im Kontext einer schweren und sehr schweren Atemwegsobstruktion stellt PH der Gruppe 3 dar, und solche Patienten weisen häufig Ruhehyperkapnie und Ventilatorlimitation bei körperlicher Belastung auf. Schwere PH, die in Studien unterschiedlich als mPAP ≥ 35–45 mmHg definiert wurde, ist bei COPD-Patienten relativ selten [  105  –  109  ], ist jedoch mit einem erhöhten 1-Jahres-Mortalitätsrisiko von 24–30 % verbunden [  107  ,  108  ]. In den aktuellen Leitlinien wird schwere PH bei COPD als PVR > 5 WU definiert, da dieser Grenzwert stark mit einer höheren Mortalität verbunden war [  5  ,  6  ,  110  ]. Histologisch ist bei COPD-Patienten mit schwerer PH eine erhöhte Muskulaturisierung der pulmonalen Mikrogefäße (Arteriolen und/oder Venolen) sowie ein Verlust der pulmonalkapillaren Dichte vorhanden als bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer PH [  111  ]. Auch eine Umgestaltung der pulmonalvenösen Gefäße kann bei COPD-Patienten mit PH eine wichtige Rolle spielen, da sie mit der Schwere des Druckanstiegs korreliert und umgekehrt mit der Diffusionskapazität korreliert [  112  ]. Die Beurteilung von pulmonalvaskulären Erkrankungen bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen mit nichtinvasiven Techniken wie der quantitativen Bildgebung ist ein wachsendes Forschungsgebiet. Der Grad des Emphysems im CT-Scan korreliert nicht mit mPAP und unterscheidet weder zwischen schwerer noch zwischen nicht schwerer PH bei COPD. Umgekehrt spiegelt ein größerer Querschnitt der distalen kleinen Pulmonalgefäße (<5 mm) im CT die histologische Gefäßoberfläche wider und kann bei der Unterscheidung zwischen schwerer PH und leichter bis mittelschwerer PH hilfreich sein [  113  ,  114  ]. Washko et al . [  115 ] stellten fest, dass bei COPD  =inherit- Patienten eine arterielle Gefäßverengung in der CT (definiert als geringeres distales Blutgefäßvolumen) nur bei Patienten mit leichterer Atemwegsobstruktion und geringerem Emphysem mit einer RV-Erweiterung verbunden war, und dass die Überlebensrate bei Patienten mit RV-Erweiterung und arterieller Gefäßverengung am schlechtesten war.Es wurde ein bestimmter „pulmonalvaskulärer Phänotyp“ der COPD beschrieben, der durch eine schwere präkapilläre PH in Verbindung mit einer leichten bis mittelschweren Obstruktion der Atemwege charakterisiert ist [  109  ]. Eine Clusteranalyse von COPD-Patienten, die zur Transplantation oder Lungenvolumenreduktion überwiesen wurden, ergab eine Gruppe mit schwerer COPD und schwerer PH, aber auch ein Cluster mit weniger schwerer Obstruktion der Atemwege (forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde 48,5 ± 11,8 % des Sollwerts) und schwerer PH (mPAP 39,8 ± 10,2 mmHg) [  105  ]. Letztere Gruppe hatte außerdem typischerweise eine niedrigere D LCO , eine stärkere Ruhehypoxämie, einen normalen oder niedrigen arteriellen Kohlendioxiddruck und eine kreislaufbedingte (und nicht ventilatorische) Einschränkung der körperlichen Belastung [  109  ]. Patienten mit pulmonalvaskulärem Phänotyp müssen auch von Patienten mit ausgedehnter Lungenparenchymerkrankung ( z. B. Emphysem oder Bullae) unterschieden werden, bei denen die Zerstörung der Alveolen und Gefäße im Vordergrund steht, sowie von Patienten mit kombiniertem Lungenfibrose-Emphysem-Phänotyp (  Abbildung 3  ). Der pulmonalvaskuläre Phänotyp bei COPD kann auf einzigartige Mechanismen rauchbedingter Gefäßschädigungen zurückzuführen sein. Eine Hochregulierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors 2 in Endothelzellen kann bei der Entwicklung einer rauchbedingten Vaskulopathie eine entscheidende Rolle spielen [  116  ], doch ist ein besseres Verständnis der komplexen Mechanismen erforderlich, die der schweren pulmonalvaskulären Erkrankung bei COPD zugrunde liegen, um neue Therapiestrategien identifizieren zu können. Wichtig ist, dass eine schwere pulmonale Vaskulopathie, die einem pulmonalvaskulären Phänotyp bei COPD zugrunde liegt, nicht unbedingt dieselbe Erkrankung ist wie IPAH. Es besteht jedoch wahrscheinlich eine erhebliche Überschneidung mit den Patienten, die als PAH mit Lungenphänotyp beschrieben werden, die typischerweise älter und männlich sind und eine schwere präkapilläre PH mit niedrigem D LCO und eine Tabakrauchanamnese aufweisen (wie oben erläutert). Zukünftige Studien mit tiefer Phänotypisierung, funktioneller Lungenbildgebung und molekularen Biomarkern sind erforderlich, um die schwere Lungengefäßerkrankung bei COPD und ihre Überschneidung mit PAH und einem Lungenphänotyp besser zu charakterisieren und zu verstehen. =1emABBILDUNG 3Schwere Phänotypen der pulmonalen Hypertonie (PH) bei chronischer Lungenerkrankung. Bildgebung kann helfen, den pulmonalvaskulären Phänotyp (rechts) mit leichten Lungenparenchymanomalien vom kombinierten Lungenfibrose- und Emphysemphänotyp (links) zu unterscheiden, der eine weitverbreitete Lungenparenchymzerstörung zeigt. In beiden Bildgebungsbeispielen hatten die Patienten bei der Lungenfunktionsprüfung eine schwere PH und eine leichte Atemwegsobstruktion. Beide Phänotypen spiegeln wahrscheinlich eine ähnliche schwere pulmonale Vaskulopathie wider, die unabhängig von der Schwere der Atemwegsobstruktion ist, sich aber von der pulmonalarteriellen Hypertonie unterscheidet. FEV1 : forciertes exspiratorisches Volumen in 1 s; mPAP: mittlerer pulmonalarterieller Druck. Erstellt mit Biorender.com . Genetische, epigenetische und Umweltfaktoren (einschließlich Tabakrauch) sowie krankheitsbedingte Prozesse ( z. B. Entzündungen und Autoimmunität) können zusammenkommen und die Entwicklung und das Fortschreiten von PH über das breite und heterogene Spektrum der ILD hinweg begünstigen [  117  ]. Die hämodynamische Phänotypisierung bleibt wichtig, da selbst eine leichte PH mit einer schlechteren Überlebensrate bei Patienten mit ILD verbunden ist [  117  –  119  ]. Wichtig ist auch, dass auch eine postkapilläre PH auftreten kann, die bei etwa 5 % der Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose und leichter bis mittelschwerer Einschränkung vorliegt [  120  ]. Eine schwere PH bei ILD wurde in den ESC/ERS-Leitlinien von 2022 als PVR >5 WU definiert, obwohl eine stärkere Erhöhung von >8 WU der beste Indikator für eine schlechtere Prognose war [  121  ].Ob das Vorhandensein von PH in einem bestimmten ILD-Muster einen bestimmten Phänotyp darstellt, ist umstritten. Es besteht keine Korrelation zwischen dem Ausmaß der ILD und mPAP [  122  ,  123  ]. Sicherlich gibt es ILD-Patienten mit einem milderen Ausmaß der Parenchymerkrankung und schwerer PH, was auf einen pulmonalvaskulären ILD-Phänotyp hindeutet, analog zum pulmonalvaskulären COPD-Phänotyp. Launay =inheritet al . [  56  ] beschrieben bei Patienten mit systemischer Sklerose vier verschiedene PH-Cluster, darunter ein Cluster, der durch PH in Verbindung mit ausgedehnter Parenchymerkrankung gekennzeichnet war. Ein anderer Cluster war durch das Vorhandensein keiner oder einer leichten ILD und erhaltener forcierter Vitalkapazität gekennzeichnet und hatte eine ähnliche Prognose wie der Cluster mit PAH. Dies deutet darauf hin, dass bei Patienten mit systemischer Sklerose das gleichzeitige Auftreten einer leichten ILD und einer präkapillären PH einen PAH-ähnlichen Phänotyp der Gruppe 1 begünstigt.Die kombinierte Lungenfibrose und das Lungenemphysem ist eine durch das Rauchen verursachte Erkrankung, die durch ein Emphysem im Oberlappen und eine vorherrschende Fibrose im Unterlappen (normalerweise ein typisches Muster einer interstitiellen Pneumonie) gekennzeichnet ist. Eine PH tritt häufig auf (ungefähr 50%), das Lungenvolumen bleibt erhalten, der Gastransfer ist deutlich reduziert, die Prognose ist schlechter [  124  -  126  ] und das Ansprechen auf PH-Therapien ist schlecht [  127  ].Bei ILD scheinen die Lungengefäße tatsächlich ein behandelbares Ziel zu sein. Dies geht aus der INCREASE-Studie mit inhaliertem Treprostinil hervor, das die körperliche Belastbarkeit verbesserte und die klinische Progression verzögerte [  128  ,  129  ]. Bei schwerer ILD-PH können im Einzelfall auch orale Phosphodiesterase-5-Hemmer in Betracht gezogen werden [  5  ,  6  ]. Wie bei COPD liegen der Entwicklung von Lungengefäßerkrankungen bei ILD wahrscheinlich unterschiedliche Mechanismen zugrunde [  101  ,  102  ,  130  ], was die Notwendigkeit unterstreicht, genetische und molekulare Signaturen der PH-Phänotypen bei ILD zu identifizieren, damit personalisierte Therapieansätze getestet werden können. So legen beispielsweise die Identifizierung einer dysregulierten Signalgebung des Knochenmorphogenetischen Proteinrezeptors Typ 2 (BMPR-II) und einer reduzierten BMPR-II-Expression bei Lungenfibrose [  131  –  133  ] nahe, dass neu entstehende Therapien, die auf den BMPR-II-Signalweg abzielen, auch bei Patienten mit ILD-PH untersucht werden könnten. Analog zur Überschneidung zwischen PAH mit Linksherzphänotyp und PH der Gruppe 2 gibt es erhebliche Überschneidungen zwischen PAH-Patienten mit Lungenphänotyp und PH der Gruppe 3. Dies deutet darauf hin, dass beide Erkrankungen eine einzigartige schwere pulmonale Vaskulopathie bei parenchymaler Lungenerkrankung darstellen, die sich von PAH unterscheidet. Eine zuverlässige Abgrenzung dieser Patienten von PAH würde die Entwicklung präziserer Definitionen und die Verfeinerung künftiger Populationen für klinische Studien erleichtern.Phänotypen chronischer thromboembolischer LungenerkrankungenChronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) entspricht einer chronischen thromboembolischen Lungenerkrankung (CTEPD) mit PH [  5  ,  6  ,  134  ,  135  ]. Zusätzlich zur anhaltenden Obstruktion durch nicht auflösende organisierte fibrotische Thromben der proximalen und distalen Lungenarterien ist eine begleitende mikrovaskuläre Erkrankung durch eine Umgestaltung der kleinen Lungengefäße gekennzeichnet [  136  –  139  ]. Die Behandlung von CTEPH ist multimodal und kann chirurgische, interventionelle und medizinische Therapien kombinieren, um die gemischten anatomischen Läsionen mit pulmonaler Endarteriektomie, Ballon-Pulmonalisangioplastie und medizinischen Therapien zu behandeln. Die Wahl der Behandlungsstrategie hängt von einer korrekten Phänotypisierung der Patienten ab. Derzeit umfasst die Krankheitsphänotypisierung drei Ansätze, die sich gegenseitig ergänzen und die Behandlungsentscheidung innerhalb des multidisziplinären CTEPH-Teams unterstützen: 1) klinische Phänotypisierung, 2) morphologische Phänotypisierung und 3) hämodynamische Phänotypisierung ( [url=https://erj