Risikostratifizierung und Behandlungsziele bei pulmonaler arterieller Hypertonie

erj.ersjournals.com/content/early/2024/0...1323-2024AbstraktDie Risikostratifizierung spielt eine immer wichtigere Rolle bei der Prognose von Behandlungsergebnissen und der Behandlung von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH). Die aussagekräftigsten Prognosefaktoren sind drei nichtinvasive Parameter (Funktionsklasse der Weltgesundheitsorganisation, 6-Minuten-Gehstrecke und natriuretische Peptide), die in allen derzeit validierten Risikostratifizierungsinstrumenten enthalten sind. Da diese Variablen jedoch Einschränkungen aufweisen, die hauptsächlich mit der geringeren Spezifität des Schweregrads der PAH zusammenhängen, sind sie isoliert betrachtet möglicherweise nicht immer ausreichend, um individuelle Behandlungsentscheidungen zu treffen. Darüber hinaus wird erwartet, dass Marker, die mit der Umgestaltung der Lungengefäße in Zusammenhang stehen, mit wirksamen Kombinationsbehandlungsschemata und neuen PAH-Therapien bei der Behandlung von Patienten mit PAH an Bedeutung gewinnen werden. Während das Erreichen eines niedrigen Mortalitätsrisikos, das mit einem validierten Risikoinstrument bewertet wird, weiterhin ein wichtiges Behandlungsziel ist, deuten vorläufige Daten darauf hin, dass invasive Hämodynamik und Herzbildgebung einen zusätzlichen Mehrwert bei der Behandlungsentscheidung darstellen können.Tweetbare Zusammenfassung @ERSpublications Zum Twittern klicken Die Risikostratifizierung ist hilfreich bei der Prognose von Ergebnissen und der Behandlung von Patienten mit PAH mit dem Ziel, ein niedriges Sterberisiko zu erreichen. Neben validierten Risikoinstrumenten werden PVR-assoziierte Marker bei der Behandlungsentscheidung immer relevanter.  bit.ly/4cHFY6H EinführungObwohl die ersten Versuche, das Überleben von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) vorherzusagen, auf das Register der National Institutes of Health in den 1990er Jahren zurückgehen, wurde die Risikostratifizierung erst mit der Veröffentlichung der gemeinsamen Leitlinien zur pulmonalen Hypertonie (PH) durch die European Society of Cardiology (ESC) und die European Respiratory Society (ERS) im Jahr 2015 zu einem integralen Bestandteil der Behandlung von Patienten mit PAH. Während die anfänglichen Empfehlungen zur Risikostratifizierung bei PAH in diesem Dokument auf Expertenkonsens und nicht auf wissenschaftlichen Erkenntnissen beruhten, wurden verschiedene Tools zur Vorhersage von Morbidität und Mortalität entweder weiter verfeinert, neu entwickelt und anschließend validiert. Die meisten dieser Tools basieren auf nichtinvasiven Messungen der Belastungsbelastbarkeit ( z. B. Funktionsklasse der Weltgesundheitsorganisation (WHO-FC) und 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD)) und Markern der Rechtsherzbelastung ( z. B. natriuretische Peptide). Mit der Veröffentlichung der ESC/ERS PH-Leitlinien 2022 und anderer unterstützender Dokumentation ist die Risikostratifizierung zu einem immer wichtigeren Instrument für Behandlungsentscheidungen bei Patienten mit PAH geworden.Vor und während des 7. Weltsymposiums zur pulmonalen Hypertonie überprüfte und fasste die Task Force für Risikostratifizierung und Behandlungsziele bei PAH die verfügbaren Erkenntnisse zur Risikostratifizierung zusammen, erörterte die Grenzen der derzeitigen Strategien und überprüfte neue Daten, um zukünftige Strategien zur Verbesserung der Risikostratifizierung bei PAH vorzuschlagen. Dabei wurde auch die Nützlichkeit der Risikostratifizierung für die Entscheidungsfindung bei der Behandlung und die Definition von Behandlungszielen kritisch erörtert.PAH-RisikostratifizierungKlinische Merkmale und FunktionsklasseObwohl sie in der Risikotabelle der ESC/ERS PH-Leitlinien 2022 aufgeführt sind, werden Symptome und Anzeichen mit Ausnahme von WHO-FC nicht konsequent in die aktuellen ESC/ERS-Risikovorhersagemodelle einbezogen, während Herzfrequenz und systolischer Blutdruck im Register zur Bewertung der Risikobewertungen für die Behandlung einer frühen und langfristigen pulmonalen arteriellen Hypertonie (REVEAL) enthalten sind. Dennoch spielen klinische Merkmale bei der Behandlung von Patienten mit PAH eine wichtige Rolle. Patientenfeedback und klinische Anzeichen einer Rechtsherzinsuffizienz sind oft hilfreich und informieren Ärzte über die Schwere und den Verlauf der Krankheit.Die WHO-FC ist eine wichtige Komponente aller etablierten Prognosescores und stellt einen unabhängigen Prädiktor der Prognose dar [  1  ,  2  ].Trainingskapazität6-Minuten-GehtestDer 6-Minuten-Gehtest (6MWT) ist ein einfacher, sicherer, kostengünstiger submaximaler Belastungstest, der häufig zur Messung der körperlichen Leistungsfähigkeit eingesetzt wird und von Gesundheitsbehörden weltweit zur Beurteilung der „Funktionsfähigkeit eines Patienten“ anerkannt ist.Die 6MWD als absoluter Wert ist sowohl zum Zeitpunkt der PAH-Diagnose als auch während der Nachbeobachtung mit der Prognose verbunden [  3  ]. Obwohl die Veränderung der 6MWD in mehreren klinischen Studien als primärer Endpunkt verwendet wurde, ist sie weder ein Prädiktor für schwerwiegende klinische Ereignisse in der kurzfristigen Nachbeobachtung [  4  ] noch ein valider Surrogatendpunkt für das Ergebnis [  5  ]. Veränderungen der 6MWD sind jedoch mit Veränderungen der Lebensqualität verbunden [  6  ]. Studien haben gezeigt, dass der minimale wichtige Unterschied für die Veränderung der 6MWD 33-36 m beträgt, obwohl dies von der 6MWD-Basislinie abhängt [  6  ]. Eine Verschlechterung der 6MWD ist mit einem erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko verbunden, während eine Verbesserung dieser nicht unbedingt mit besseren Ergebnissen verbunden ist [  7  ,  8  ].Während die 6MWD mit dem Schweregrad der PAH korreliert [  9  ], wird sie auch vom Alter und anderen Faktoren beeinflusst, von denen einige zur Entwicklung von Vorhersagegleichungen für die 6MWD verwendet wurden. Allerdings sind prozentual vorhergesagte Werte nicht aussagekräftiger als absolute Werte [  10  ].Im Jahr 2010 wurden anhand von Daten des REVEAL-Registers sinnvolle Schwellenwerte von 165 m und 440 m als Grenzen für niedriges bzw. hohes Risiko ermittelt [  11  ]. Diese Grenzwerte wurden später in einer umfassenden Analyse der publizierten 6MWD-Schwellenwerte sowie der Veränderungen und des Überlebens validiert. Dabei bestätigte sich, dass ein Cut-off-Wert von 165 m die höchste positive Wahrscheinlichkeitsquote für Tod aufwies, während die höchste negative Wahrscheinlichkeitsquote, d . h. der beste Prädiktor für das Überleben, bei einem Schwellenwert von 440 m lag [  8  ,  11  ].Weitere 6MWT-Parameter, die dem 6MWD prognostische Relevanz verleihen, könnten die Herzfrequenzerholung nach 1 min [  12  ] und die Entsättigung bei Belastung [  13  ] sein, aber eine Bestätigung in großen multizentrischen Studien ist erforderlich. Darüber hinaus erfordern vorläufige Ergebnisse zur Durchführbarkeit von Remote-6MWT [  14  ,  15  ] eine prognostische Validierung, bevor sie für die Telemedizin in Betracht gezogen werden.Kardiopulmonale BelastungstestsBei PAH ist die höchste erreichte Sauerstoffaufnahme (Spitzenwert V ′ O 2 ) mit dem Überleben assoziiert [  16  ]. Der Spitzenwert V ′ O 2 kann in Kombination mit einem invasiv gemessenen Schlagvolumenindex (SVI) bei PAH-Patienten mit mittlerem Risiko einen zusätzlichen prognostischen Wert liefern [  17  ]. Bei Patienten mit PAH ist die Steigung des gesamten ausgeatmeten Volumens durch ausgeatmetes Kohlendioxid ( V ′ E / V ′ CO 2 -Steigung oder das niedrigste ventilatorische Äquivalent für Kohlendioxid) ebenfalls mit geringer körperlicher Belastbarkeit und Überleben assoziiert [  18  ].BiomarkerBrain natriuretic peptide (BNP) und N-terminal pro-BNP (NT-proBNP) sind die am häufigsten verwendeten prognostischen Biomarker bei der Behandlung von Patienten mit PAH. Bei Patienten mit PAH spiegeln natriuretische Peptide eine Überlastung oder Funktionsstörung der rechten Herzhälfte wider und korrelieren sowohl zu Studienbeginn als auch bei der Nachuntersuchung mit Hämodynamik, 6MWD und Überleben  /url] 19 [url=https://erj.ersjournals.com/content/early/2024/08/01/13993003.01323-2024#ref-19 .Zu den weiteren prognostischen und diagnostischen Biomarkern, die bei PAH untersucht werden, gehören Marker, die mit Myokardschädigung (Troponin) [  21  ], rechtsventrikulärer Dysfunktion (Wachstumsdifferenzierungsfaktor 15 [  22  ]), Gerinnung, Entzündung und vaskulärer Umgestaltung in Zusammenhang stehen, wie z. B. die lösliche Unterdrückung der Tumorigenität 2 [  23  ], C-reaktives Protein [  24  ], Interleukine [  25  –  27  ], Plasmastammzellfaktor kombiniert mit transformierendem Wachstumsfaktor-α [  28  ], Tumornekrosefaktor (TNF)-α [  29  ], insulinähnlichem Wachstumsfaktor-Bindungsprotein 4 [  30  ], Interferon-γ und Annexin A1 [  31  ]. Darüber hinaus wurde für Biomarker im Zusammenhang mit der Endothelfunktion wie von-Willebrand-Faktor [  32  ] und Adrenomedullin [  33  ], der extrazellulären Matrix (Matrix-Metalloproteinase 2) [  34  ] und dem Stoffwechsel [  35  ] sowie Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 [  36  ], Endostatin, Pentastatin [  37  –  39  ] und zirkulierenden endothelialen Progenitorzellen [  40  –  42  ] eine prognostische Rolle bei PAH dokumentiert. Marker für Endorganversagen wie Serumkreatinin, Hyponatriämie und Harnsäure sind ebenfalls mit dem Sterberisiko assoziiert [  11  ,  43  ,  44  ], ebenso wie Blutbild, Leberfunktion und Blutgasparameter [  45  –  47  ].Die Herausforderung besteht derzeit darin, neue Biomarker zu identifizieren, die die pulmonalvaskuläre Umgestaltung widerspiegeln und zusätzliche Informationen zu aktuellen Risikostratifizierungsmodellen liefern. In einer aktuellen Studie wurden drei Biomarker identifiziert, die unabhängig voneinander mit dem Überleben in zwei verschiedenen PAH-Kohorten assoziiert sind [  48  ]. Der β-Nervenwachstumsfaktor und der CXC-Motiv-Chemokinligand 9 waren Prädiktoren für Tod oder Lungentransplantation, während hohe Konzentrationen des TNF-verwandten Apoptose-induzierenden Liganden mit einer besseren Prognose verbunden waren [  48  ]. Der prognostische Wert dieser Biomarker war höher als der der nichtinvasiven Variablen WHO-FC, 6MWD und BNP/NT-proBNP [  48  ], eine unabhängige Bestätigung steht jedoch noch aus. Darüber hinaus wurden Activin-A und Follistatin-like 3 unabhängig von der Risikostratifizierung als prognostisch bei PAH identifiziert [  49  ]. Ein proteomweites Screening bei idiopathischer/heritabler PAH identifizierte unabhängig von NT-proBNP ein Panel von neun Proteinen, welches die Risikovorhersage des REVEAL-Risikoscores signifikant verbesserte [  50  ]. Eine neuere Studie identifizierte sechs Proteine, die unabhängig von 6MWD und NT-proBNP mit dem Überleben assoziiert waren [  51  ].Kardiologische BildgebungEchokardiographieDie Rechtsherzinsuffizienz ist der wichtigste Faktor für den Ausgang bei Patienten mit PAH. Die echokardiografische Auswertung kann daher Marker für die PAH-Risikostratifizierung und Serienbewertung liefern. Die ausgewerteten echokardiografischen Variablen sind in der  Zusatztabelle S1  aufgeführt .Die systolische Exkursion der Trikuspidalebene (TAPSE), die die systolische Verschiebung des Trikuspidalrings in Richtung der Spitze des rechten Ventrikels (RV) misst, ist ein einfacher und häufig verwendeter Indikator der longitudinalen systolischen RV-Funktion. Eine TAPSE <18 mm war in einer Kohorte von Patienten mit PAH unabhängig mit Mortalität assoziiert [  52  ], und mehrere kleinere Längsschnittstudien legen nahe, dass die TAPSE für die prospektive Überwachung klinischer Verläufe nützlich ist [  53  ,  54  ]. Dennoch kann die TAPSE die RV-Funktion bei Vorhandensein einer apikalen Längsrotation, einer schweren Trikuspidalinsuffizienz oder einer RV-Dilatation überschätzen [  55  ]. Darüber hinaus ist die TAPSE winkel- und lastabhängig und spiegelt nur die basale Längsfunktion wider, wobei der Beitrag der apikalen und Ausflussbahnen vernachlässigt wird. Das Verhältnis TAPSE/systolischer pulmonalarterieller Druck (sPAP), eine nichtinvasive Schätzung der RV-pulmonalarteriellen (PA) Kopplung [  56  ], kann zur Risikostratifizierung verwendet werden, wenn andere nichtinvasive Parameter wie 6MWD nicht verfügbar sind [  57  ] oder für die weitere Risikostratifizierung von Patienten, bei denen kein geringes Risiko vorliegt [  58  ].Die Veränderung der RV-Fraktionsfläche korreliert stärker mit der RV-Ejektionsfraktion (RVEF), reagiert sensitiver auf eine erhöhte Nachlast als TAPSE und ist mit dem Überleben assoziiert [  59  ].Weniger belastungsabhängige systolische RV-Parameter können bei PAH prognostisch sein, darunter die isovolumetrische Kontraktionsspitzengeschwindigkeit des RV [  60  ] und die longitudinale systolische Dehnung der RV-Freiwand [  61  –  63  ]. Die Speckle-Tracking-Echokardiographie ermöglicht die Beurteilung der RV-Dyssynchronie, die mit verringerter körperlicher Belastbarkeit, beeinträchtigter Hämodynamik und verringerter Überlebenschance (Werte > 23 ms) verbunden ist [  64  ]. Darüber hinaus sind Speckle-Tracking-Funktionsindizes des rechten Vorhofs (RA) mit dem Ausgang bei PAH verbunden [  65  ], und die RA-Umgestaltung scheint für die Vorhersage einer klinischen Verschlechterung wichtiger zu sein als die RV-Umgestaltung [  62  ,  66  ].Sowohl die Dilatation des rechten Ventrikels als auch des rechten Ventrikels [  67  ,  68  ] sowie der endsystolische Remodellierungsindex des rechten Ventrikels [  69  ] sind mit einer schlechteren Prognose bei PAH assoziiert. Darüber hinaus kann die dreidimensionale Echokardiographie die Genauigkeit und den klinischen Nutzen der volumetrischen Beurteilung der rechten Herzhälfte erheblich verbessern [  66  ].Eine RV-Überlastung kann Auswirkungen auf die morphofunktionelle Umgestaltung des linken Ventrikels haben. Diese wird z. B. durch den Exzentrizitätsindex in der Enddiastole (Volumenüberlastung) oder Endsystole (Drucküberlastung) erfasst, die beide mit der Prognose assoziiert sind [  68  ,  70  ,  71  ].Trotz möglicher Einschränkungen bei der Reproduzierbarkeit der Schätzung des Schweregrads ist die Trikuspidalinsuffizienz ein Marker für die RV-Umgestaltung, der mit dem Ausgang einer PAH in Zusammenhang gebracht wurde [  59  ,  72  ] und nachweislich sensitiv auf eine PAH-Behandlung reagiert [  73  ]. Schließlich sind Parameter, die mit einem erhöhten RV-Füllungsdruck in Zusammenhang stehen, wie Perikarderguss [  52  ,  59  ,  68  ,  74  ] und Durchmesser der unteren Hohlvene [  62  ], Prädiktoren der Prognose.Die Echokardiographie ist auch nützlich, um die Auswirkungen der PAH-Therapie auf die Morphologie und Funktion der rechten Herzhälfte zu erkennen [  73  ,  75  ], und Follow-up-Werte sowie das Ausmaß der umgekehrten Umgestaltung der rechten Herzhälfte können das Überleben vorhersagen [  53  ,  62  ,  71  ]. Darüber hinaus kann ein umfassender echokardiographischer Ansatz auf der Grundlage von Indikatoren für Morphologie und Funktion der rechten Herzhälfte, RV-PA-Kopplung, Trikuspidalinsuffizienz und Anzeichen einer systemischen Stauung eine genaue prognostische Stratifizierung bei PAH ermöglichen [  67  ,  71  ,  76-79  ]  und als Ergänzung zu modernen Scoring-Systemen einen verbesserten Unterscheidungswert bieten [  67  ,  77  ,  79  ] .Kardiovaskuläre MagnetresonanzDie kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie (cMRI) liefert hochspezifische Informationen zur Struktur und Funktion des RV und gilt als Goldstandard für ihre nichtinvasive Beurteilung. Bei PAH verursachen eine erhöhte RV-Nachlast und eine unzureichende Anpassung der RV-Kontraktilität, z. B. eine RV-PA-Entkopplung, einen Anstieg des endsystolischen RV-Volumenindex (RVESVI), gefolgt von einer Verringerung der RVEF [  80  ]. Zunächst kann ein Anstieg des enddiastolischen RV-Volumenindex (RVEDVI) den SVI normalisieren, jedoch auf Kosten einer erhöhten RV-Wandspannung [  80  ]. Mit fortschreitender RV-Dysfunktion verursacht eine beeinträchtigte linksventrikuläre Füllung eine Verringerung des enddiastolischen Volumenindex des linken Ventrikels (LVEDVI) [  80  ].RVESVI ist ein unabhängiger Prädiktor für Tod und Zeit bis zur klinischen Verschlechterung [  81  ] sowohl zu Studienbeginn [  82  ] als auch bei der Nachuntersuchung [  82  ,  83  ] und verbessert, wenn es ergänzend zu modernen Bewertungssystemen verwendet wird, die Unterscheidung zwischen Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko [  82  ]. RVEDVI ist ein weniger konsistenter prognostischer Prädiktor [  84  ], sagt aber sowohl Tod als auch Zeit bis zur klinischen Verschlechterung voraus [  81  ]. Ein Anstieg sowohl von RVESVI als auch von RVEDVI ist ein früher Marker für Krankheitsverlauf [  80  ]. Eine RV-Hypertrophie stellt eine adaptive Umgestaltung dar, bei der die Wandspannung infolge der RV-Dilatation verringert wird. Die Kombination aus einem hohen RV-Volumen und einer geringen RV-Masse, ein bei älteren Menschen häufigeres Muster, ist mit einem schlechteren Ausgang und einer geringeren Wahrscheinlichkeit einer adaptiven Umgestaltung unter der PAH-Behandlung verbunden [  85  ]. Verminderter LVEDVI und linksventrikulärer SVI sind ebenfalls Prädiktoren für den Tod bei PAH [  81  ,  82  ].Die RVEF ist ein unabhängiger Prädiktor der Prognose zu Studienbeginn [  86  ] und bei der Nachuntersuchung [  87  ], da sie sowohl den Tod als auch die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung vorhersagt [  81  ]. Eine RVEF ≥ 45 % bei der Nachuntersuchung sagt ein geringes Sterberisiko voraus [  83  ] und korreliert mit einem niedrigeren RVEDVI zu Studienbeginn und einer niedrigeren RV-Nachlast [  88  ]. Die RVEF bei der Nachuntersuchung scheint eine höhere Aussagekraft zu haben als der invasiv gemessene pulmonalvaskuläre Widerstand (PVR) [  89  ] und kann ein Fortschreiten der Krankheit früher erkennen [  80  ], da die RV-Dysfunktion trotz einer Abnahme des PVR fortschreiten kann [  89  ].Die prognostische Bedeutung der cMRI-Parameter scheint bei der Nachuntersuchung besser zu sein als zu Studienbeginn [  83  ]. Sowohl volumetrische ( z. B. SVI/RVESVI-Verhältnis) als auch Strain-Parameter ( z. B. PA-Global-Longitudinal-Strain), die die RV-PA-Kopplung beschreiben, könnten sich als Prädiktoren der Prognose erweisen [  81  ,  90  ]. Feature-Tracking-Strain-Analysen sowie späte Gadoliniumanreicherung, vierdimensionales Fluss-MRI, T1/T2-Mapping, RA- und PA-cMRI-Parameter müssen weiter evaluiert werden.Invasive HämodynamikDie kardiopulmonale Hämodynamik wurde im Register der National Institutes of Health mit der Prognose assoziiert. Das Register umfasste junge Patienten (Durchschnittsalter 36 Jahre) mit unbehandelter „primärer pulmonaler Hypertonie“ und einer düsteren Prognose (medianes Überleben 2,8 Jahre) [  91  ].In den letzten zwei Jahrzehnten ist das Durchschnittsalter der Patienten in den Registerkohorten erheblich angestiegen [  92  –  94  ], während der hämodynamische Schweregrad bei Diagnose, bestimmt durch den mittleren pulmonalarteriellen Druck (mPAP) und den PVR, abgenommen hat [  94  ]. In den meisten Serien korrelierte der mPAP nicht mit dem Überleben [  92  ,  93  ,  95  –  99  ], und einige Studien legten sogar nahe, dass dieser hämodynamische Parameter sogar umgekehrt proportional zum Überleben war [  100  ]. Dies überrascht nicht, wenn man bedenkt, dass das Ausmaß des PA-Druckanstiegs nicht nur den Grad der pulmonalarteriellen Obstruktion widerspiegelt, sondern auch die systolische Leistung des RV, d. h. Patienten mit PAH in Verbindung mit einem angeborenen Herzfehler können einen suprasystemischen PA-Druck, aber eine gut angepasste RV-Funktion aufweisen, während ältere Patienten mit PAH bei niedrigeren mPAP- und PVR-Werten eine beeinträchtigte RV-Funktion aufweisen können [  101  ,  102  ]. Darüber hinaus hatten die meisten der bislang verfügbaren PAH-Medikamente nur einen bescheidenen Effekt auf den PA-Druck, was es schwierig machen könnte, die prognostische Rolle der mPAP-Senkung bei PAH-Patienten nachzuweisen. Dennoch gibt es neue Hinweise darauf, dass signifikante mPAP-Reaktionen auf gezielte PAH-Therapien mit einer günstigen Prognose verbunden zu sein scheinen [  103  ]. Dies wurde bereits für Patienten beschrieben, die akut auf den Vasoreaktivitätstest ansprechen und hochdosierte Kalziumkanalblocker erhalten [  104  ]. In diesem Fall muss jedoch noch definiert werden, ob eine bessere Prognose mit der Senkung der mPAP-Werte oder mit einer Form der PAH mit günstigerem Verlauf zusammenhängt. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass bei Patienten, die akut auf den Vasoreaktivitätstest ansprechen, eine Verbesserung der pulmonalarteriellen Compliance mit einem langfristigen Ansprechen auf Kalziumkanalblocker und einem besseren Überleben verbunden ist [  105  ].Die prognostische Rolle des RA-Basisdrucks ist gut belegt [  93  ,  94  ,  99  ,  100  ]. Weitere unabhängige Basisprädiktoren für Tod, die in verschiedenen und relativ heterogenen Studien beschrieben wurden, sind der Herzindex [  92  –  94  ,  106  ,  107  ], der SVI [  97  ], die PA-Compliance [  97  ,  108  ,  109  ] und die gemischtvenöse Sauerstoffsättigung ( S vO 2 ) [  68  ,  93  ,  96  ,  97  ,  107  ,  109  ]. Insbesondere der Herzindex scheint von zusätzlicher prognostischer Relevanz zu sein, wenn er bei maximaler Belastung ausgewertet wird [  110  ,  111  ], was darauf hindeutet, dass die hämodynamischen Reserven prognostisch relevanter sein könnten als die Ruhewerte.Bei PAH scheint die Hämodynamik eine zusätzliche unabhängige prognostische Rolle zu spielen, wenn sie bei der Nachuntersuchung beurteilt wird (  Ergänzungstabelle S2  ) [  93  ,  99  ,  112  ,  113  ]. Bei der Nachuntersuchung sind Parameter, die sowohl die RV-Funktion (RA-Druck [  99  ,  112  ,  114  ], S vO 2 [  115  ,  116  ], Herzindex und SVI [  112  ,  113  ,  116  ]) als auch, weniger konsistent, die RV-Nachlast (PVR [  11  ,  114  ,  117  ] und PA-Compliance [  106  ] widerspiegeln, sowohl als absolute Werte als auch, weniger konsistent, als Veränderungen vom Ausgangswert [  93  ,  98  ,  100  ], unabhängig mit der Prognose assoziiert.Obwohl eine hämodynamische Verbesserung mit einer verbesserten körperlichen Leistungsfähigkeit einhergeht [  118  ,  119  ], wurde sie inkonsistent mit besseren Langzeitergebnissen in Verbindung gebracht, insbesondere wenn sie als Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert und nicht als absolute Follow-up-Werte betrachtet wird [  93  ,  100  ,  112  ,  118  –  121  ]. Diese Inkonsistenz kann auf mehrere Faktoren zurückzuführen sein: Der Ausgangszustand der Patienten kann diese Ergebnisse beeinflusst haben [  121  ], viele Studien, in denen das hämodynamische Profil systematisch neu bewertet wurde, hatten kurze Beobachtungszeiträume [  118  ] und schließlich waren die durch die Therapien induzierten Verbesserungen der hämodynamischen Parameter manchmal geringfügig und nicht immer mit einer verbesserten RV-Funktion verbunden [  89  ].Aktuelle Register haben gezeigt, dass die Hämodynamik im Vergleich zu nichtinvasiven Parametern ( z. B. WHO-FC, 6MWD und BNP/NT-proBNP) bei der Vorhersage von Todesfällen aller Ursachen in der gesamten PAH-Patientenpopulation kaum eine zusätzliche prognostische Rolle spielt [  122  –  125  ]. Neuere Daten deuten jedoch darauf hin, dass die Hämodynamik die Vorhersage des Gesamtmortalitätsrisikos bei Patienten verbessern kann, deren Risiko gemäß dem Vier-Schichten-System des ESC/ERS als mittelniedrig oder mittelhoch eingestuft wird [  116  ], und dass sie einen Mehrwert für das Vier-Schichten-Risiko-Tool des ESC/ERS bei der Vorhersage eines kombinierten Endpunkts aus Todesfällen aller Ursachen, nichtelektiver Krankenhauseinweisung und Notwendigkeit einer Behandlungseskalation darstellen kann [  99  ].Von Patienten berichtete ErgebnismessungenVon den Patienten berichtete Ergebnismessungen liefern patientenzentrierte Messwerte für die Auswirkungen der PAH. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) kann beschrieben werden als „die vom Patienten wahrgenommene funktionelle Auswirkung einer Krankheit und ihrer anschließenden Therapie auf einen Patienten“ [  126  ]. HRQoL-Instrumente können allgemein ( z. B. Medical Outcome Study 36-Items Short-Form Health Survey (SF-36), EuroQol 5-Dimensionen-Fragebogen) oder krankheitsspezifisch ( z. B. Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR), emPHasis-10, Pulmonary Arterial Hypertension – Symptoms and Impact (PAH-SYMPACT) und Living with Pulmonary Hypertension Questionnaire) sein. In den emotionalen/kognitiven Bereichen werden Faktoren wie Angst, Depression, Energie und soziales Funktionieren bewertet. Die Bereiche des physischen Funktionierens solcher Instrumente korrelieren im Allgemeinen mit Messwerten wie WHO-FC und 6MWD und verbessern sich tendenziell, wenn die Therapie sich auf diese Werte auswirkt [  127  ]. Während eine Verbesserung solcher Instrumente bei der Therapie von PAH mit dem Überleben assoziiert war [  128  ], ist das Ausmaß, in dem solche Instrumente oder ihre Komponenten einen unabhängigen prädiktiven Wert für die Prognose haben, im Allgemeinen wenig erforscht. Im Register der Pulmonary Hypertension Association wiesen Patienten mit einem höheren prognostizierten Sterberisiko gemäß den Risikoscores Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension (COMPERA) und REVEAL 2.0 schlechtere HRQoL-Werte gemäß emPHasis-10 und Medical Outcome Study SF-12 auf, wobei emPHasis-10-Werte besser mit der Risikoklassifizierung zu korrelieren schienen [  129  ]. In Kombination mit einem Modell, das Alter, Geschlecht, Ätiologie, WHO-FC, 6MWD, RA-Druck und Herzindex umfasst, erwies sich der emPHasis-10-Wert als unabhängiger Prädiktor der Mortalität bei PAH. Eine Verbesserung des emPHasis-10-Werts war mit einer Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit assoziiert [  128  ]. Die Entwicklung eines Selbstberichts zur funktionellen Klassifizierung der PH ist von Interesse. Zukünftige Arbeiten müssen jedoch klären, wie sich dieser Parameter im Vergleich zu der von Klinikern beurteilten WHO-FC bei der Vorhersage von Ergebnissen schlägt [  130  ].Multiparametrische Tools zur RisikobewertungMethodik zur Ableitung und Validierung von RisikotoolsDa keine einzelne Variable ausreichende Prognoseinformationen liefert, wurden multiparametrische Gleichungen aus multivarianten Regressionsanalysen abgeleitet. Dabei wurden hämodynamische Parameter bei unbehandelten [  91  ] und behandelten PAH-Patienten [  94  ] berücksichtigt, bzw. Hämodynamik, körperliche Belastbarkeit und klinische Parameter bei inzidenten [  131  ] und gemischten inzidenten/prävalenten [  11  ,  132  ] PAH-Populationen kombiniert.Der 2010 entwickelte REVEAL-Risiko-Score [  11  ] verwendet sowohl veränderbare als auch unveränderliche Variablen und wurde aus einem multivarianten Modell abgeleitet, das die 1-Jahres-Gesamtmortalität sowohl bei neu (innerhalb eines Jahres nach der Rechtsherzkatheterisierung) als auch bei zuvor diagnostizierter PAH-Population vorhersagt. Alle PAH-Ätiologien wurden einbezogen. Dieser Score wurde anschließend verfeinert, indem auch Krankenhausaufenthalte aller Ursachen innerhalb von 6 Monaten einbezogen und Cut-off-Werte und/oder Gewichtungen einiger Variablen verändert wurden ( d. h. REVEAL 2.0) (  Tabelle 1  und  Abbildung 1  ), und erwies sich als signifikante Vorhersagekraft und Kalibrierung mit mindestens sieben auswertbaren Elementen [  133  ,  136  ]. REVEAL 2.0 sagt die 1- und 5-Jahres-Mortalität sowie das 1-Jahres-Risiko eines Krankenhausaufenthalts aller Ursachen oder der Einleitung einer parenteralen Prostazyklin-Analoga voraus [  133  ,  137  ] . REVEAL 2.0 wurde nach einem Jahr Nachbeobachtung [  138  ] und bei neu aufgetretenen Patienten [  133  ,  136  ] intern validiert. Eine externe Validierung erfolgte in anderen Registerkohorten [  139  –  142  ] sowie in Kohorten randomisierter kontrollierter Studien (RCT) [  143  –  148  ]. =1emABBILDUNG 1Register zur Bewertung von Risikoinstrumenten für das frühe und langfristige Management der pulmonal-arteriellen Hypertonie (REVEAL). WHO: Weltgesundheitsorganisation; eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; BP: Blutdruck; WHO-FC: WHO-Funktionsklasse; 6MWD: 6-Minuten-Gehstrecke; BNP: natriuretisches Peptid des Gehirns; NT-proBNP: N-terminales pro-BNP; PE: Perikarderguss; D LCO : Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid; RAP: rechter Vorhofdruck; PVR: pulmonaler Gefäßwiderstand; WU: Wood-Einheiten; CTD: Bindegewebserkrankung; PoPH: portopulmonale Hypertonie. Während die Einbeziehung nicht veränderbarer Parameter für die Vorhersage der Gesamtlebenserwartung bei PAH relevant sein kann, müssen die therapeutischen Implikationen weiter untersucht werden, insbesondere da sich unser Wissen über die Genomik und altersbedingte Unterschiede in der Behandlungsreaktion weiterentwickelt [  146  ,  149  ]. Es wurde REVEAL Lite 2 entwickelt, das ausschließlich nichtinvasiv veränderbare Variablen verwendet (  Tabelle 1  und  Abbildung 1  ), und Patienten nach der 1-Jahres-Sterbewahrscheinlichkeit von < 5 % (Score 1-5), 5–10 % (Score 6–7), > 10 % (Score 8–14) gruppiert. Dieser Score bietet eine gute Trennschärfe, wenn auch eine geringere als die des Vorgängerrechners. Darüber hinaus blieb die Trennschärfe gut, wenn nur WHO-FC, 6MWD und BNP/NT-proBNP verwendet und alle drei weniger prädiktiven Variablen (Herzfrequenz, systolischer Blutdruck und Nierenfunktion) weggelassen wurden, allerdings auf Kosten einer besseren Trennschärfe und Kalibrierung [  125  ]. Darüber hinaus ermöglicht der Test eine Vorhersage der 5-Jahres-Mortalität und des 1-Jahres-Risikos einer Krankenhauseinweisung jeglicher Ursache oder einer Einleitung einer parenteralen Behandlung mit Prostazyklin-Analoga [  150  ] und wurde extern in anderen Registerkohorten [  141  ], in einer Kohorte von Patienten, die für eine Lungentransplantation vorgemerkt waren [  151  ], sowie in RCT-Kohorten [  145  ,  146  ] validiert.Ein zentrales Merkmal der REVEAL-Rechner ist ihre Verwendung als Ordinal-Score und nicht als Strata-Score, da dies ihre Unterscheidung verbessert und es diesen Rechnern ermöglicht, mit jeder inkrementellen Änderung des Scores eine Risikoänderung zu generieren. So ist beispielsweise eine Verbesserung des REVEAL 2.0-Risikoscores um 1 Punkt bei der Nachuntersuchung mit einer 26%igen Reduktion des relativen Sterberisikos und einer 23%igen Reduktion des relativen Risikos einer klinischen Verschlechterung verbunden [  148  ].Im Gegensatz zum REVEAL-Ansatz berücksichtigt die ESC/ERS-Methode zur Risikostratifizierung nur veränderbare Variablen, die entsprechend einer 1-Jahres-Mortalität von < 5 %, 5 – 20 % bzw. > 20 % in niedriges, mittleres oder hohes Risiko eingeteilt werden [  152  ,  153  ]. Angesichts des möglichen gleichzeitigen Auftretens von Parametern in unterschiedlichen Risikokategorien wurde die Zuordnung der Risikoklassen mithilfe unterschiedlicher Ansätze angegangen, die nach der Veröffentlichung der Risikotabelle der ESC/ERS-PH-Leitlinien 2015 bei behandlungsnaiven PAH-Patienten zu Studienbeginn und nach einer medianen Behandlungsdauer von 4 – 7 Monaten systematisch getestet wurden [  123  ,  124  ,  134  ].Im schwedischen PAH-Register (SPAHR) und in den COMPERA-Registern wurden die Cut-off-Werte vorab festgelegter Variablen aus der Literatur willkürlich mit 1 bis 3 bewertet. Um sowohl zu Beginn als auch bei der Nachuntersuchung die Risikogruppe zu definieren, wird der Durchschnitt der verfügbaren Variablen auf die nächste Ganzzahl gerundet (  Tabelle 1  ,  Abbildung 2  ). =1emABBILDUNG 2Risiko-Tools der European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS). RHC: Rechtsherzkatheterisierung; HF: Herzinsuffizienz; WHO-FC: Funktionsklasse der Weltgesundheitsorganisation; 6MWD: 6-Minuten-Gehstrecke; CPET: kardiopulmonaler Belastungstest; V ′ O 2 : Sauerstoffaufnahme; V ′ E : Minutenventilation; V ′ CO 2 : Kohlendioxidproduktion; BNP: Brain Natriuretic Peptide; NT-proBNP: N-terminales Pro-BNP; RA: rechter Vorhof; TAPSE: systolische Exkursion der Trikuspidalringebene; sPAP: systolischer Pulmonalarteriendruck; PE: Perikarderguss; cMRI: kardiale Magnetresonanztomographie; RVEF: rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion; SVI: Schlagvolumenindex; RVESVI: rechtsventrikulärer endsystolischer Volumenindex; RAP: rechter Vorhofdruck; CI: Herzindex; S vO 2 : gemischtvenöse Sauerstoffsättigung; SPAHR: Schwedisches Register für pulmonale arterielle Hypertonie; COMPERA: Vergleichendes, prospektives Register neu begonnener Therapien für pulmonale Hypertonie; FPHR: Französisches Register für pulmonale Hypertonie. Die SPAHR- und COMPERA-Register umfassten alle PAH-Ätiologien und berücksichtigten sowohl nichtinvasive als auch invasive Parameter. Letztere lagen jedoch bei der Nachuntersuchung bei nicht mehr als einem Drittel der Patienten vor [  123  ,  134  ]. Die Risikostratifizierung wurde bis zu 5 Jahre nach der Diagnose wiederholt [  154  ,  155  ]. Die SPAHR/COMPERA-Methodik wurde intern an idiopathischer/vererbter/medikamenteninduzierter PAH und mit Bindegewebserkrankungen (CTD) assoziierter PAH [  123  ,  134  ] getestet, extern in anderen Registerkohorten [  141  ], darunter Patienten mit CTD-PAH [  156  –  158  ], Patienten mit idiopathischer PAH [  159  ] und Patienten, die mit intravenösem Treprostinil behandelt wurden [  160  ], sowie in RCT-Kohorten [  161  ,  162  ].Im französischen Register für pulmonale Hypertonie (FPHR) werden die Patienten nach der Anzahl der Niedrigrisikokriterien stratifiziert, wobei sowohl invasive als auch nichtinvasive Parameter berücksichtigt werden. Bemerkenswerterweise wurde auch das Vorhandensein von drei nichtinvasiven Niedrigrisikokriterien (WHO-FC, 6MWD, BNP/NT-proBNP) bei der Nachuntersuchung getestet (  Tabelle 1  ,  Abbildung 2  ) [  124  ]. Die FPHR-Methodik wurde extern in anderen Registerkohorten [  141  ] getestet, darunter Patienten, die mit parenteralen Prostacyclin-Analoga behandelt wurden [  115  ], CTD-PAH [  113  ,  156  ] und Patienten mit idiopathischer PAH [  163  ], sowie in RCT-Kohorten [  143  ,  146  ,  161  ].Die prognostisch wichtigsten veränderbaren Parameter aus allen Registern sind WHO-FC, BNP/NT-proBNP und 6MWD [  123-125  ,  161  ,  164  ]  . Bei Ansätzen mit drei Risikoschichten erfüllen jedoch die meisten Patienten die Kriterien eines mittleren Risikos [  123  ,  134  ]. Eine Unterteilung in vier Risikoschichten (niedrig, mittel-niedrig, mittel-hoch und hoch) unter Verwendung der verfeinerten Cut-off-Werte aus REVEAL Lite 2 für 6MWD, WHO-FC und BNP/NT-proBNP wurde daher von der COMPERA-Registergruppe vorgeschlagen und im französischen Register validiert. Um die Risikogruppe zu Studienbeginn und bei der Nachuntersuchung zu definieren, werden die Cut-off-Werte der drei Variablen mit 1 bis 4 bewertet, und ein gewichteter Durchschnitt der verfügbaren Variablen wird auf die nächste ganze Zahl gerundet (  Abbildung 2  ). Der Score zur Risikostratifizierung in vier Stratum wurde bei ca. 4.500 Patienten zu Beginn und ca. 3.500 Patienten bei der Nachuntersuchung getestet, insbesondere bei CTD-PAH, systemischer Sklerose-assoziierter PAH, idiopathischer/vererbter/medikamentös bedingter PAH und portopulmonaler Hypertonie [  135  ,  165  ]. Er wurde auch extern in anderen Registerkohorten [  166  ], in RCT-Kohorten [  146  ], bei Patienten auf der Liste für eine Lungentransplantation [  151  ,  167  ] und bei Patienten mit pulmonaler venookklusiver Krankheit [  168  ] validiert.Somit sind alle beschriebenen Risiko-Instrumente extern validiert, sowohl bei neu aufgetretenen als auch bei vorherrschenden Patienten sowie für die Gesamtmortalität und die Zeit bis zum Erreichen der Endpunkte einer klinischen Verschlechterung. Weitere Methoden ohne externe Validierung wurden sowohl für den Drei-Schichten-Risikoansatz [  169  ] als auch für den Vier-Schichten-Risikoansatz vorgeschlagen ( z. B. SPAHR-Methodik, die ein mittelniedriges und ein mittelhohes Risiko mit einem Risikoscore von 1,5–1,99 bzw. 2,0–2,4 definiert [  155  ,  166  ]; Substratifizierung des mittleren Risikos nach TAPSE [ 170  ]  , eine Kombination aus TAPSE/sPAP-Verhältnis mit 6MWD [ 171  ]  , Spitzen- V′O2 mit SVI [  17  ] oder SVI allein [  172  ]).Alle verfügbaren Modelle weisen gemeinsame methodische Einschränkungen auf. Dazu gehören der retrospektive/ post-hoc -Charakter der Validierungsanalysen, eine erhebliche Menge fehlender Daten und verlorener Patienten, die nicht nachverfolgt werden konnten, die nicht standardisierte Datenerhebung in allen Registern und der Ausschluss relevanter Daten aus Herzbildgebung und kardiopulmonalen Belastungstests, Genetik, PAH-Komplikationen und prognostisch relevanter Komorbiditäten [  158  ,  173  ,  174  ]. Schließlich beruht die Validierungs- und Vergleichsmethodik von Risikoinstrumenten im Wesentlichen auf der Messung ihres Vorhersagewerts, der durch d