Nagelfalzkapillardichte, Marker bei PAH, CTEPH ?

www.nature.com/articles/s41598-024-69017-y
Geringe Nagelfalzkapillardichte bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie und chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie: Biomarker für den klinischen Ausgang? AbstraktBei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) ist die Kapillardichte im Nagelfalz geringer. Es ist unklar, ob diese Beobachtung eine einzigartige systemische Manifestation von PAH bedeutet oder eine sekundäre Mikrozirkulationsstörung infolge von pulmonaler Hypertonie (PH) widerspiegelt. Kapillardichte und Schleifendimensionen wurden mittels Nagelfalzkapillaroskopie (NC) bei 30 PAH-Patienten (23 idiopathische oder iPAH, 7 hereditäre oder hPAH), 17 Patienten mit chronischer thromboembolischer PH (CTEPH) und 48 Kontrollpersonen gemessen. Die NC-Messungen wurden nach pulmonaler Endarteriektomie (PEA) oder Ballon-Pulmonalangioplastie (BPA) bei CTEPH-Patienten wiederholt. Wir untersuchten, ob NC-Messungen mit Markern der Krankheitsschwere in Zusammenhang standen und die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (TTCW) vorhersagen konnten, getestet mittels univariater linearer/logistischer Regression bzw. Cox-Regressionsanalyse. Die Kapillardichte war bei PAH (7,5 ± 1,1, p < 0,001) und CTEPH (8,4 ± 1,5, p < 0,001) signifikant niedriger als bei asymptomatischen Kontrollen (10,3 ± 1,0 Kapillaren/mm). Die Kapillardichte war bei iPAH und hPAH ähnlich und hatte weder bei PAH noch bei CTEPH einen Bezug zur Hämodynamik. Eine niedrigere Kapillardichte war bei PAH ein Hinweis auf eine klinische Verschlechterung (p 0,05). Nach Normalisierung des Pulmonalarteriendrucks mittels PEA oder BPA blieb die Kapillardichte bei CTEPH-Patienten reduziert. Die Kapillarschleifenspitze sowie der Kapillardurchmesser und der venöse und arterielle Schenkeldurchmesser waren bei Patienten mit PAH und CTEPH im Vergleich zu den Kontrollen erhöht. Die Kapillardichte im Nagelfalz ist bei iPAH, hPAH und CTEPH in ähnlichem Ausmaß reduziert. Eine Normalisierung der Hämodynamik durch PEA oder BPA führt bei CTEPH nicht zu einer Wiederherstellung der Kapillardichte. Die Kapillardimensionen waren sowohl bei Patienten mit PAH als auch mit CTEPH erhöht. Eine geringere Kapillardichte war ein Indikator für eine klinische Verschlechterung bei PAH. Unsere Ergebnisse zeigen, dass ein Verlust peripherer Kapillaren nicht spezifisch für PAH ist und nicht mit der hämodynamischen Störung an sich zusammenhängt, sondern dass gemeinsame Mechanismen für eine gleichzeitige Entwicklung einer systemischen Mikroangiopathie und einer pulmonalen Gefäßumgestaltung verantwortlich sein können.

Volltext bitte selbst übersetzen, hier nur die Zusammenfassung:

 DiskussionDie vorliegende Studie bestätigt, dass Patienten mit iPAH und CTEPH durch vergrößerte Kapillardimensionen und verringerte Kapillardichte gekennzeichnet sind, weitet diese Erkenntnisse jedoch auf Patienten mit bestätigter hPAH (BMPR2, GDF2, TBX4) aus. Darüber hinaus konnten wir nachweisen, dass eine geringere Kapillardichte zu Studienbeginn mit einer klinischen Verschlechterung bei Patienten mit PAH während einer Nachbeobachtung von 3,7 Jahren verbunden war. Drittens zeigen wir, dass sich die durch NC festgestellten mikrovaskulären Veränderungen bei Patienten mit CTEPH nach PEA/BPA trotz Normalisierung von mPAP und PVR nicht normalisierten.Die Verringerung der Kapillardichte steht im Einklang mit früheren Berichten über Patienten mit iPAH  4  ,  5  ,  10  und CTEPH  5  und bestätigt, dass systemische Mikroangiopathie nicht nur bei PAH-SSc auftritt, sondern die meisten Formen der präkapillären PH zu charakterisieren scheint. Die signifikante Zunahme des gesamten Kapillardurchmessers bei Patienten mit iPAH  4  ,  5  ,  10  und CTEPH  5  im Vergleich zu Kontrollpersonen steht im Einklang mit früheren Studien. Wir bestätigen die Ergebnisse von Arvanitaki et al.  5  , die auf eine zusätzliche Zunahme des Durchmessers der arteriellen und venösen Schenkel sowohl bei Patienten mit iPAH als auch mit CTEPH hinweisen. Bei PAH-SSc sind die in der NC festgestellten mikrovaskulären Veränderungen jedoch viel stärker ausgeprägt, mit extremer Erweiterung der Kapillaren (40 ± 18 bis 55 ± 7 μm;  4  ,  9  ,  10  ) und geringerer Kapillardichte (4,2 ± 1,8 bis 5,6 ± 1,9 Kap./mm; Ref.  4  ,  9  ,  10  ). Eine Kapillardichte von ≥ 7 pro linearem mm wird als normal angesehen  6  , was bedeutet, dass die meisten Patienten mit präkapillärer PH eine normale Kapillardichte haben, die jedoch im Durchschnitt um etwa − 2,5 Kapillaren pro linearem mm niedriger ist als bei gesunden Kontrollpersonen. Interessanterweise ist die mittlere Kapillardichte bei Patienten mit SSC zwar viel niedriger und anormal (~ 5,4 ± 1,6 Kapillaren pro linearem mm; Ref.  6  ,  7  ), aber der gewichtete mittlere Unterschied in der Kapillardichte zwischen SSc-Patienten mit und ohne PAH beträgt − 1,2, 95% KI − 2,3 bis − 0,1  9  .Wir fanden in allen untersuchten Krankheitskategorien (iPAH, hPAH und CTEPH) eine geringere Kapillardichte, was darauf hindeutet, dass die Kapillarverdünnung am Nagelfalz nicht spezifisch für die Art der pulmonalen Gefäßerkrankung ist. Eine geringe Kapillardichte bei präkapillärer PH lässt sich möglicherweise durch Veränderungen der Durchblutung (geringe Herzleistung) oder durch die systemischen Folgen der pulmonalen Gefäßerkrankung, wie z. B. eine hochregulierte Entzündungssignalisierung und neurohormonale Aktivierung, erklären. Umgekehrt kann eine geringe Kapillardichte auch eine allgemeine Mikrozirkulationsstörung widerspiegeln, die gleichzeitige Veränderungen der systemischen und pulmonalen Gefäße verursacht. Eine Normalisierung der Kapillardichte nach Heilung der PH hätte die erste Hypothese gestärkt. Wir beobachteten jedoch keine verbesserte Kapillardichte nach erfolgreicher PEA/BPA für CTEPH. Die Tatsache, dass hämodynamische Parameter und NC-Dichte nicht korreliert waren, macht diese Hypothese noch unwahrscheinlicher. Dennoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass eine Rechtsherzinsuffizienz strukturelle Veränderungen der systemischen Mikrovaskulatur verursacht, die irreversibel sind. Es erscheint daher plausibler, dass gemeinsame, multifaktorielle Mechanismen für die gleichzeitige Entwicklung einer systemischen Mikroangiopathie und einer pulmonalvaskulären Umgestaltung verantwortlich sind. Unangemessene Angiogenese, genetische Mutationen, Entzündungen und beeinträchtigte Vasoreaktivität könnten alle vorliegen. Ein interessantes Beispiel für einen solchen möglichen gemeinsamen Mechanismus ist die Rolle der VEGF-Signalgebung  17  ,  18.  Funktionsverlustvarianten im Gen des Kinase-Insert-Domain-Rezeptors (KDR), das für VEGFR2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2) kodiert, werden mit PAH in Zusammenhang gebracht. Zudem hemmt die Hemmung der VEGF-Signalgebung durch Semaxanib (SU5416), einen niedermolekularen Inhibitor des Tyrosinkinasesegments von VEGF-Rezeptoren, VEGFR1 und VEGFR2 und verursacht so Apoptose der Endothelzellen und Verlust der Lungenkapillaren  19  . Weitere Belege für die Bedeutung der VEGF-Hemmung stammen aus Berichten über PH bei Patienten, die mit Bevacizumab, einem selektiven Inhibitor der VEGF-Signalgebung, und den Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden  20  ,  21  . Wichtig ist, dass sowohl Bevacizumab als auch Sunitinib, ein mit Semaxinib verwandter Wirkstoff, nachweislich eine Reduktion der Kapillardichte der Haut bewirken, gemessen mit einer Nagelfalzkapillaroskopie  22  ,  23  . Nach Absetzen der VEGF-Hemmung normalisierte sich die Kapillardichte  22  .Bei SSc kann die Nagelfalzkapillaroskopie ein Warnsignal für Komplikationen und eine klinische Verschlechterung darstellen  6  ,  7  ; ob dies jedoch auch bei PAH zutrifft, ist derzeit unklar. Querschnittsanalysen konnten keine Assoziationen zwischen Kapillardichte und Markern der kardiopulmonalen Funktion nachweisen. Wir konnten den früher berichteten umgekehrten Zusammenhang zwischen Kapillardichte und mPAP bei iPAH nicht reproduzieren  4.  In der vorliegenden Studie wurden Patienten mit PAH trotzdem im Mittel 3,7 Jahre lang beobachtet und während dieser Nachbeobachtung kam es bei 11 von 30 Patienten zu einer deutlichen klinischen Verschlechterung, die zu einer Zusatztherapie, Lungentransplantation oder zum Tod führte. Die bei Aufnahme gemessene Kapillardichte stand in Zusammenhang mit der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung, was darauf hindeutet, dass die Nagelfalzkapillaroskopie auch bei PAH einen prognostischen Wert haben könnte. Wir haben dies bei Patienten mit CTEPH weiter untersucht. Anhaltende oder wiederkehrende PH nach PEA, die bei 17 % bis 51 % der Patienten beobachtet werden kann, bleibt ein erhebliches Problem und ist bei Patienten mit CTEPH mit hoher Morbidität und Mortalität verbunden  12  . Eine beeinträchtigte Neovaskularisierung wird mit geringer Überlebenschance, schlechtem Beginn medizinischer Behandlung und anhaltender pulmonaler Hypertonie nach PEA bei Patienten mit CETPH in Zusammenhang gebracht  24  . Nach PEA konnte ein Anstieg von VEGFa nachgewiesen werden  25  , der möglicherweise mit einer Zunahme der Kapillardichte einhergeht. In unserer Studie normalisierten sich die durch NC festgestellten mikrovaskulären Veränderungen bei CTEPH nach PEA/BPA jedoch nicht und sagten keine verbleibende PH nach der Behandlung voraus.Unsere Studie hatte mehrere Stärken. Erstens war die Studienpopulation phänotypisch und genotypisch gut charakterisiert und wurde gemäß den verfügbaren klinischen Praxisrichtlinien in einem spezialisierten Tertiärzentrum für PH-Patienten behandelt. Zweitens wurde Heterogenität bei der NC-Bildanalyse vermieden, indem ein unabhängiger, geschulter Gutachter die Bilder bewertete und kürzlich veröffentlichte Konsensempfehlungen befolgt wurden. Drittens war die Nachbeobachtungszeit der Teilnehmer ausreichend lang, um das klinische Ergebnis beurteilen zu können. Viertens konnten wir bei einer ziemlich großen Gruppe von Patienten mit CTEPH eine NC vor und nach PEA/BPA durchführen.Es gab auch Einschränkungen. Erstens: Da die NC nur einmal durchgeführt wurde (mit Ausnahme von CTEPH), haben wir zum Zeitpunkt der Aufnahme möglicherweise Assoziationen mit den mikrovaskulären Veränderungen übersehen, die normalerweise im natürlichen Verlauf der Erkrankung auftreten. Zweitens waren die PAH-Patienten überwiegend weiblich (61 %), im Gegensatz zu den CTEPH-Patienten (35 % weiblich). Frühere Literatur zeigt jedoch, dass das Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die mittlere Kapillardichte am Nagelfalz bei gesunden Freiwilligen hat, was darauf hindeutet, dass das Geschlecht weniger wahrscheinlich ein Störfaktor dieser Daten ist  24.  Drittens handelt es sich um eine monozentrische Beobachtungsstudie. Die Generalisierbarkeit dieser Ergebnisse sollte die Größe der untersuchten Population und die Tatsache berücksichtigen, dass alle Probanden im selben PH-Behandlungszentrum untersucht und betreut wurden. Viertens war die Aussagekraft zur Beurteilung, ob eine geringere Kapillardichte ein Prädiktor für restliche PH nach invasiver Behandlung von CTEPH ist, begrenzt.Zusammenfassend konnten wir bei Patienten mit verschiedenen Kategorien präkapillärer pulmonaler Hypertonie (iPAH, hPAH und CTEPH) einen Verlust der Nagelfalzkapillardichte beobachten. Obwohl die Kapillardichte bei Patienten mit PAH mit der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung zusammenhing, normalisierte sich die Kapillardichte bei Patienten mit CTEPH nach der Erholung der pulmonalen Hämodynamik nicht.