Studie: Höhere Revatio-Dosis führt nicht zu erhöhter Sterblichkeit bei PAH

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Die Behandlung mit  Revatio  (Sildenafil) in einer höheren als der empfohlenen und zuvor zugelassenen Dosierung erhöhte die Sterblichkeit bei Erwachsenen mit  pulmonaler arterieller Hypertonie  (PAH) nicht signifikant. Dies geht aus den Ergebnissen der  AFFILIATE-Studie der Phase 3b/4 (NCT02060487)  hervor , in der drei Behandlungsdosen verglichen wurden, die jeweils dreimal täglich verabreicht wurden (5 mg, 20 mg und 80 mg).Die 80-mg-Dosis war der niedrigeren 5-mg-Dosis hinsichtlich der Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Verlängerung der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung überlegen.„Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse hat die US-amerikanische Food and Drug Administration [FDA] kürzlich die Zulassung von 5 mg Sildenafil für Erwachsene mit PAH widerrufen, die empfohlene Dosis auf 20 mg TID [dreimal täglich] erhöht und erlaubt nun bei Bedarf eine Dosistitration auf bis zu 80 mg TID“, schreiben die Forscher. Die Studie „  Randomisierte, multizentrische Studie zur Bewertung der Auswirkungen unterschiedlicher Sildenafil-Dosen auf die Mortalität bei Erwachsenen mit pulmonaler arterieller Hypertonie  “ wurde in der Zeitschrift Circulation veröffentlicht .


 Von der FDA geforderte Studie zur RisikobewertungPAH ist eine Form der  pulmonalen Hypertonie,  die durch die Verengung der Lungenarterien – der Blutgefäße, die das Blut durch die Lunge transportieren – gekennzeichnet ist, was zu Bluthochdruck bzw. Hypertonie führt. Revatio wird von Viatris  für Kinder und Erwachsene mit PAH vermarktet . Es wirkt, indem es die Blutgefäße entspannt und erweitert und so den Blutdruck senkt. Die Behandlung ist in einer Dosierung von 20 mg, dreimal täglich, zugelassen. Die Aufsichtsbehörden hatten eine niedrigere Dosierung von 5 mg, ebenfalls dreimal täglich, zugelassen, nachdem eine klinische Studie ähnliche Vorteile hinsichtlich der körperlichen Leistungsfähigkeit im Vergleich zur 20-mg-Dosis gezeigt hatte. Eine Langzeitstudie, die eine klinische Studie mit einem Elternteil und deren Erweiterung bei Kindern und Jugendlichen umfasste, zeigte einen therapeutischen Nutzen, wies aber auch auf ein erhöhtes Sterberisiko bei höheren als den empfohlenen Dosen von Revatio hin. Auf dieser Grundlage verlangte die FDA eine Studie zur Bewertung des Sterberisikos bei Erwachsenen, die 5 mg, 20 mg und 80 mg erhielten. Die FDA empfahl, Revatio bei Kindern nicht dauerhaft anzuwenden.In der Phase-3b/4-Studie erhielten 385 Erwachsene mit PAH nach dem Zufallsprinzip eine der drei Revatio-Dosen, die dreimal täglich als orale Tabletten mit oder ohne Nahrung verabreicht wurden. Die meisten Teilnehmer waren Frauen (77,1 %), das Durchschnittsalter betrug 51,6 Jahre, und idiopathische PAH oder PAH unbekannter Ursache war die häufigste Diagnose (71,6 %).Das Hauptziel der Studie bestand darin, nachzuweisen, dass die 80-mg-Dosis im Vergleich zur 5-mg-Dosis die Sterblichkeit nicht erhöhte. Zu den sekundären Zielen gehörten die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung und Veränderungen der körperlichen Leistungsfähigkeit, die mit dem Sechs-Minuten-Gehtest ermittelt wurden. Während eines durchschnittlichen Beobachtungszeitraums von 32 Monaten verstarben 78 Patienten (20 %). Der höchste Prozentsatz wurde in der 5-mg-Gruppe (26,4 %) festgestellt, der niedrigste in der 80-mg-Gruppe (14,8 %). Die häufigste Todesursache waren PAH-bedingte Komplikationen.Weitere Analysen zeigten, dass Patienten, die dreimal täglich 80 mg erhielten, ein statistisch signifikantes, um 49 % geringeres Sterberisiko aus irgendeinem Grund hatten als Teilnehmer der 5-mg-Gruppe. Im Vergleich zur 20-mg-Dosis war das Risiko um 26 % niedriger.Das geschätzte 5-Jahres-Gesamtüberleben war mit 80 mg deutlich besser als mit 5 mg (79,4 % vs. 60,3 %). Das Überleben nach drei Jahren deutete bereits auf eine Überlegenheit des 80-mg-Regimes hin.Ausgewertete klinische ErgebnisseDie Behandlung mit 80 mg Revatio verkürzte im Vergleich zur 5-mg-Dosis die Zeit bis zum ersten Auftreten einer klinischen Verschlechterung signifikant, definiert als eine Verringerung der 6-Minuten-Gehstrecke um mindestens 15 % und eine Verschlechterung der  Funktionsklasse  des Patienten gegenüber dem Ausgangswert (vor der Behandlung). Die mittlere Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke nach sechs Monaten im Vergleich zum Ausgangswert war bei 80 mg (31,2 m) höher, gefolgt von 20 mg (27,3 m) und 5 mg (12,2 m). Der Nutzen bei dreimal täglich 80 mg war der bei der 5-mg-Dosisgruppe deutlich überlegen. Die Ergebnisse nach einem Jahr Behandlung waren ähnlich.Was die Sicherheit betrifft, war die Anzahl der Patienten mit behandlungsbedingten Nebenwirkungen (die sich mit Revatio verschlimmerten oder nur mit Revatio auftraten) in den drei Gruppen ähnlich und sie waren meist von leichter bis mittelschwerer Intensität. Die Häufigkeit schwerer Nebenwirkungen war in der 5-mg-Gruppe höher, aber insgesamt wurden nur wenige behandlungsbedingte schwerwiegende Nebenwirkungen gemeldet.Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, war in der 80-mg-Gruppe (15,6 %) höher als in der 5-mg-Gruppe (11,6 %) und der 20-mg-Gruppe (10,2 %).Die Forscher stellten fest, dass zu den Einschränkungen der Studie das Fehlen einer Placebogruppe und ein langer Untersuchungszeitraum (Beginn 2012) gehörten, der zur Folge hatte, dass unterschiedliche PAH-Behandlungsstrategien einbezogen wurden, die sich im Laufe der Zeit änderten.Die Studie wurde von Pfizer und Upjohn finanziert, einer ehemaligen Abteilung von Pfizer, die mit Mylan zu Viatris fusionierte.