Studie enthüllt Zusammenhang zwischen Protein im Skelettmuskel und PH-HFpEF

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Ein Mangel an SIRT3 löste die Freisetzung von LOXL2 aus, das die Vernarbung des Lungengewebes fördertEin Mangel an SIRT3-Protein in den Skelettmuskeln, die an den Knochen ansetzen, stand im Zusammenhang mit  pulmonaler Hypertonie  in Verbindung mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (PH-HFpEF), wie eine Studie zeigt. Ein Mangel an SIRT3 löste die Freisetzung von LOXL2 aus, einem Protein, das die Vernarbung des Lungengewebes fördert, was den CNPY2-Signalweg stimulierte, der mit der Verdickung der Lungenarterien und PH in Zusammenhang steht. Die Unterdrückung von LOXL2 verbesserte die PH-Symptome in einem Mausmodell.Die Ergebnisse identifizieren SIRT3, LOXL2 und CNPY2 der Skelettmuskulatur im Lungengefäßsystem als potenzielle molekulare Ziele für die Entwicklung von PH-HFpEF-Therapien, schrieb ein von Wissenschaftlern der Indiana University School of Medicine geleitetes Forschungsteam in seinem in Circulation veröffentlichten Buch „  Skeletal Muscle SIRT3 Deficiency Contributes to Pulmonary Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension Due to Heart Failure With Preserved Ejection Fraction  “ .PH ist eine schwerwiegende Komplikation bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF). Das ist der Fall, wenn die Patienten zwar eine Herzinsuffizienz haben, der Prozentsatz des Blutes, der mit jedem Herzschlag aus der linken Herzkammer gepumpt wird, jedoch normal oder annähernd normal ist. PH bei HFpEF entsteht aufgrund von Steifheit der Muskeln der linken Herzseite und der Unfähigkeit, den Bedarf des Körpers zu decken.SIRT3 und PH-HFpEF-SchweregradMithilfe eines Rattenmodells von PH-HFpEF  entdeckten  Forscher verringerte Werte des Enzyms SIRT3 (Sirtuin 3) in der Skelettmuskulatur, die an den Knochen befestigt und für willkürliche Bewegungen verantwortlich ist. Auffällig war jedoch, dass die SIRT3-Werte in den Herzmuskeln und den Lungenarterien normal waren. Außerdem reduzierte die Wiederherstellung von SIRT3 in der Skelettmuskulatur die Schwere der PH-HFpEF, „was auf eine entscheidende Rolle von SIRT3 in der Skelettmuskulatur bei der Regulierung der pulmonalen Gefäßumgestaltung und der PH-HFpEF hindeutet“, sagten die Forscher, die SIRT3 selektiv aus der Skelettmuskulatur von Mäusen entfernten und PH-bezogene Parameter und Gewebe untersuchten, um den Zusammenhang zwischen SIRT3 und PH-HFpEF besser zu verstehen.Ohne SIRT3 hatten die Mäuse einen erhöhten Lungenblutdruck, eine verstärkte Umgestaltung der Lungengefäße und weniger Lungenarterien pro Lungengewebefläche. Molekulare Experimente zeigten, dass Skelettmuskelzellen ohne SIRT3 LOXL2 absondern, ein Protein, das  die Vernarbung des Lungengewebes fördert  und Lungenerkrankungen wie idiopathische Lungenfibrose (IPF) verursacht. Tatsächlich ist LOXL2 ein potenzieller Biomarker und ein therapeutisches Ziel für IPF. Gleichzeitig war LOXL2 im Blutkreislauf von Mäusen ohne SIRT3 und einem Rattenmodell von PH-HFpEF deutlich höher.Noch wichtiger ist, dass Menschen mit PH-HFpEF im Vergleich zu nicht betroffenen Menschen erhöhte LOXL2-Werte in ihrem Blutkreislauf hatten. Muskelbiopsien von PH-HFpEF-Patienten wiesen im Vergleich zu HFpEF-Patienten ohne PH durchgängig eine höhere LOXL2-Produktion und gleichzeitig reduziertes SIRT3 auf.Die Behandlung von Lungengewebe von Mäusen mit im Labor hergestelltem LOXL2 löste den Anstieg mehrerer Proteine ​​aus, insbesondere von CNPY2, das auch in den Lungen eines Rattenmodells von PH-HFpEF deutlich erhöht war. CNPY2 wurde kürzlich als Initiator des Unfolded Protein Response Pathway, eines Protein-Qualitätskontrollmechanismus, identifiziert und fördert nachweislich das Tumorwachstum. Die LOXL2-Behandlung erhöhte auch den CNPY2-Gehalt in kultivierten menschlichen Lungenarterien-Endothelzellen (PAECs), die die Arterien auskleiden, und in Lungenarterien-Glattmuskelzellen (PASMCs), die die PAECs umgeben und ihnen Struktur verleihen, signifikant. Darüber hinaus stimulierte LOXL2 über die CNPY2-Signalwege die PAEC-Migration und das Wachstum sowohl von PAECs als auch von PASMCs.Zuletzt entfernten die Forscher selektiv LOXL2 aus den Skelettmuskeln der Mäuse. Um PH-HFpEF zu induzieren, wurden die Mäuse mit einer fettreichen Diät gefüttert, die SIRT3 in den Skelettmuskeln reduziert und zur Entwicklung von PH-HFpEF führt, das mit dem metabolischen Syndrom assoziiert ist, einer Gruppe von Risikofaktoren, die spezifisch für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind.Die Ergebnisse zeigten, dass Mäuse, denen das von der Skelettmuskulatur abgesonderte LOXL2 fehlte, weniger CNPY2 produzierten und weniger PH hatten. Im Einklang mit diesen Daten linderte die Blockierung von LOXL2 mit einem kleinen Molekül auch die PH-Symptome über CNPY2 in PAECs und PASMCs, verglichen mit Mäusen, die nur mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden. „Unsere Studien haben mehrere Prozesse aufgedeckt, durch die ein Mangel an SIRT3 in der Skelettmuskulatur die Gesundheit der Lungengefäße bei PH-HFpEF beeinträchtigen kann“, sagten die Forscher. „Unsere Erkenntnisse liefern auch neue Einblicke in die mechanistische Grundlage der Kommunikation zwischen Skelettmuskel und Lunge und identifizieren SIRT3, [LOXL2] und CNPY2 in der Skelettmuskulatur im Lungengefäßsystem als potenzielle molekulare Ziele für die Entwicklung therapeutischer Behandlungen bei PH-HFpEF.“