gezielte Angreifen d. HIF-2alpha-Proteins könnte ein therapeutischer Ansatz sein

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Die Ergebnisse einer neuen Studie über Perizyten – Zellen mit mehreren Funktionen, einschließlich der Regulierung von Immunzellen – legen nahe, dass die gezielte Bekämpfung eines Proteins namens HIF-2alpha, das an der Reaktion auf Sauerstoffmangel bzw. Hypoxie beteiligt ist, ein potenzieller therapeutischer Ansatz für die  pulmonale arterielle Hypertonie  (PAH) sein könnte. Die Studie ergab, dass HIF-2alpha die Umwandlung von Perizyten in glatte, muskelähnliche Zellen reguliert und so zu den Blutgefäßveränderungen beiträgt, die für PAH charakteristisch sind. Perizyten, die sich um die Wände der Blutgefäße wickeln, regulieren unter anderem den Eintritt von Immunzellen ins Gehirn und kontrollieren den Blutfluss.Laut Ke Yuan, PhD, einem Forscher am Boston Children's Hospital und Hauptautor der Studie, „sind Perizyten im ganzen Körper in Hülle und Fülle vorhanden, ihre Rolle bei Lungen- oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurde jedoch nie untersucht.“„Sie wurden übersehen, aber unsere Arbeit legt nahe, dass sie zum Gefäßumbauprozess beitragen, der der pulmonalen Hypertonie und anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen zugrunde liegt“, sagte Yuan in einer  Pressemitteilung  . Die Studie „  Perizyten tragen über HIF2[alpha]-Signalisierung zur Umgestaltung der Lungengefäße bei  “ wurde in EMBO Reports veröffentlicht .


 Untersuchung der PAH-Mechanismen zur Entwicklung eines neuen TherapieansatzesPAH wird durch die Verengung der Lungenarterien – Blutgefäße, die das Blut durch die Lunge transportieren – verursacht. Dadurch wird der Blutfluss eingeschränkt, was zu Bluthochdruck führt und dazu, dass die rechte Herzkammer stärker arbeiten muss, um Blut zu pumpen.Mit diesen Veränderungen ist die Umgestaltung der Arterienwände verbunden, bei der es zu einem unkontrollierten Wachstum glatter Muskelzellen (SMCs) kommt. Viele Studien haben sich auf die Auswirkungen vaskulärer Endothelzellen und SMCs während der Gefäßumgestaltung konzentriert, Perizyten wurden dabei jedoch weitgehend ignoriert. In dieser Studie wollten die Forscher herausfinden, ob einer Hypoxie ausgesetzte Perizyten an der Gefäßumgestaltung beteiligt sind, die zu PAH führt.Zunächst analysierte das Team Veränderungen in der Expression oder Aktivität von Genen in der Lunge auf der Grundlage zuvor veröffentlichter Datensätze, in denen Patienten mit idiopathischer PAH (ohne bekannte Ursache) mit Kontrollpersonen verglichen wurden. Die Ergebnisse zeigten die Existenz von 27 Zellclustern auf der Grundlage der Muster der von ihnen exprimierten Gene.Einer der Cluster wurde aufgrund seiner hohen Expression des EPAS1- Gens in den meisten Zellen als Perizytencluster bezeichnet . Das  EPAS1 -Gen kodiert das HIF-2alpha-Protein, das in Perizyten von Patienten in höheren Konzentrationen gefunden wurde als in den Kontrollzellen. In weiteren Experimenten stellten die Wissenschaftler fest, dass Perizyten, die so verändert wurden, dass sie erhöhte HIF-2alpha-Werte exprimierten, sich unter Hypoxie in SMC-ähnliche Zellen verwandelten. Die Studie ergab auch hohe HIF-2alpha-Werte in einem Hypoxie-Mausmodell und darüber hinaus, dass selektive Erhöhungen von HIF-2alpha in Perizyten die PH und die Vergrößerung des rechten Ventrikels verschlimmerten. Umgekehrt erleichterte die Löschung von HIF-2alpha in Perizyten die Umgestaltung kleiner Arterien.Als die Forscher den Ursprung neu gebildeter SMCs zurückverfolgten, stellten sie fest, dass Perizyten mit hohen HIF-2alpha-Werten während der Gefäßumgestaltung zu SMC-ähnlichen Zellen werden. Schließlich schützte die Blockierung der HIF-2alpha-Signalgebung mit einer Verbindung namens AMD3100 – die bekanntermaßen die Zunahme von Muskelgewebe in Lungenarterien in Tiermodellen von PH verhindert – Mäuse vor durch Hypoxie verursachter pulmonaler Hypertonie.Insgesamt „spielt die [HIF-2alpha]-Signalisierung eine wichtige Rolle bei der Umwandlung von Perizyten in glatte Muskelzellen-ähnliche Zellen bei pulmonaler Hypertonie. Daher könnte die gezielte Aktivierung von [HIF-2alpha] in Perizyten ein potenzieller therapeutischer Ansatz für pulmonale Hypertonie sein“, schlussfolgerten die Forscher. Yuan sagte, das ultimative Ziel sei die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für PAH.„Wenn wir herausfinden, wie Perizyten ihre Abstammung verändern und mit pulmonaler Hypertonie in Verbindung stehen, wollen wir Therapien entwickeln, die verhindern, dass sie sich zu glatten, muskelähnlichen Zellen entwickeln“, sagte Yuan.In den nächsten Schritten möchte das Team mehr darüber erfahren, wie Perizyten zur Umgestaltung der Blutgefäße bei PAH beitragen. Mit diesem Wissen wollen die Forscher bessere Werkzeuge entwickeln, um Perizyten von SMCs zu unterscheiden, und untersuchen, wie Perizyten zur Vergrößerung der rechten Herzkammer beitragen.