IPAH, APAH (CTD PAH), Ähnlichkeiten, Unterschiede und die Rolle der Autoimmunitä

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568997224000016
Highlights 

• •IPAH und CTD-PAH sind durch besondere histologische und pathogenetische Merkmale gekennzeichnet, die das Ansprechen auf die Therapie beeinflussen können.
• •Der Warburg-Effekt und Autoimmunität sind neu auftretende Merkmale der IPAH.
• •Die gezielte Bekämpfung von Antikörpern gegen ETAR, AT1R und Zentromerproteine ​​in SSc kann eine therapeutische Strategie zur Bekämpfung von PAH darstellen.

 AbstraktPräkapilläre pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist hämodynamisch durch einen mittleren  pulmonalarteriellen Druck  (mPAP) ≥ 20 mmHg,  einen pulmonalkapillären Verschlussdruck  (PAWP) ≤ 15 mmHg und  einen pulmonalvaskulären Widerstand  (PVR) > 2 gekennzeichnet. PAH wird in sechs klinische Untergruppen eingeteilt, darunter idiopathische PAH (IPAH) und PAH im Zusammenhang mit  Bindegewebserkrankungen  (CTD-PAH), die das Hauptziel dieser Übersichtsarbeit sein werden. Ziel ist es, diese beiden PAH-Untergruppen hinsichtlich  epidemiologischer  , histologischer und pathogener Befunde zu vergleichen und zu versuchen, krankheitsspezifische Merkmale, einschließlich Autoimmunität, zu definieren, die die Heterogenität des Ansprechens auf  die Therapie  bei IPAH und CTD-PAH erklären könnten.

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SchlüsselwörterPulmonale HypertonieIdiopathische pulmonale arterielle HypertonieBindegewebserkrankungenEpidemiologieHistologiePathogeneseAutoimmunität1. Einleitung​Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine  hämodynamische  Erkrankung, die durch einen Anstieg des mittleren  pulmonalarteriellen Drucks  (mPAP) ≥ 20 mmHg in Ruhe definiert ist, wie durch eine Rechtsherzkatheterisierung  (  RHC) festgestellt [  1  ]. Entsprechend den Leitlinien von 2022 der European Society of  Cardiology  (ESC) und der European Respiratory Society (ERS) wird PH basierend auf  dem hämodynamischen  Profil, dem klinischen Erscheinungsbild, der Pathologie und der therapeutischen Behandlung in fünf Gruppen eingeteilt [  1  ] (  Abb. 1  ). Gruppe 1 PH ist durch  einen pulmonalkapillären Verschlussdruck  (PAWP) ≤ 15 mmHg und einen  PVR   > 2 Wood-Einheiten gekennzeichnet, das Gegenteil der postkapillären PH, die durch einen PAWP > 15 mmHg und einen  PVR   ≤ 2 gekennzeichnet ist [  1  ].

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Abb. 1. Klinische  Klassifikation  der pulmonalen Hypertonie gemäß den Leitlinien 2022 der European Society of  Cardiology  (ESC) und der European Respiratory Society (ERS).Die PAH-Subtypen, die Gegenstand dieser Untersuchung sind, sind in grauen Kästen dargestellt. *Präkapillärer PH-Wert.PH der Gruppe 1, die nachfolgend als präkapilläre pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) bezeichnet wird, ist histologisch ebenfalls durch eine Proliferation und Umgestaltung der kleinen Lungenarterien mit fortschreitender Okklusion und erhöhtem pulmonalvaskulären Widerstand (PVR) gekennzeichnet, was zu einer Hypertrophie/Umgestaltung  des rechten Ventrikels  und damit zu  einer Rechtsherzinsuffizienz  führt .Ein PAH ähnliches hämodynamisches Profil wird auch bei  chronisch thromboembolischer PH  (Gruppe IV) beobachtet (  Abb. 1  ), allerdings ist in diesem Fall der Verschluss kleiner Gefäße auf chronische multiple  Thromboembolien  zurückzuführen [  2  ].Wie in  Abb. 1  dargestellt , wird PAH in sechs Untergruppen eingeteilt, nämlich: 1) idiopathische PAH (IPAH); 2) PAH in Verbindung mit Erkrankungen wie  Bindegewebserkrankungen  (CTD),  portaler Hypertonie  , HIV und anderen Infektionen; 3) vererbbare PAH (HPAH); 4) durch Arzneimittel und Toxine induzierte PAH, 5) PAH mit Merkmalen einer Beteiligung der Lungenvenen/-kapillären Gefäße (PVOD/PCH) und 6)  anhaltende PH  bei  Neugeborenen  (  Abb. 1  ).Obwohl diese 6 Untergruppen gemeinsame hämodynamische Merkmale aufweisen, unterscheiden sie sich hinsichtlich  Epidemiologie  , Prognose und Ansprechen auf  die Therapie  , was auf unterschiedliche genetische Hintergründe und pathogene Mechanismen hindeutet, die dem Ausbruch der PAH zugrunde liegen. So sind IPAH und CTD-assoziierte PAH (CTD-PAH) die häufigsten PAH-Subtypen in der westlichen Welt [  3  ]. Patienten mit CTD-PAH haben eine schlechtere Prognose als Patienten mit IPAH, während unter den CTD-PAH die mit  systemischem Lupus erythematodes  (SLE) assoziierte PAH besser auf die Therapie anspricht als die mit  systemischer Sklerose  (SSc) assoziierte PAH [  [4]  ,  [5]  ,  [6]  ,  [7]  ].Ziel dieser Übersicht ist es, Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen IPAH und CTD-PAH hinsichtlich Epidemiologie, histologischer Merkmale, Pathogenese und Rolle der Autoimmunität hervorzuheben, um ein besseres Verständnis der Heterogenität der Reaktion auf die Therapie zu erlangen.2. Epidemiologie der PAH Patientenregister  mit PAH wurden als Instrument zur Charakterisierung der Epidemiologie, des Überlebens und des natürlichen Krankheitsverlaufs verwendet und ermöglichten Vergleiche zwischen Bevölkerungen in unterschiedlichen geografischen Gebieten [  8  ].Trotzdem erwies sich die Erfassung genauer epidemiologischer Daten zu allen Formen der PH und ihrer Untergruppen in Registern in diesem Bereich als schwierige Aufgabe, vor allem aufgrund von a) unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit der untersuchten Gruppen, b) dem Fehlen einer einheitlichen Krankheitsdefinition, c) Unterschieden im angewandten diagnostischen Ansatz (Echokardiographie vs. RHC), d) Heterogenität in der Bevölkerung und e) der Einbeziehung sowohl zufälliger (Patienten, die gerade eine Diagnose erhalten haben) als auch „prävalenter“ (Patienten, die bereits zuvor eine Diagnose erhalten hatten) Fälle, denen eine Datennormalisierung vorausging [  8  ,  9  ]. Eine ideale Analyse sollte sich offensichtlich nur auf zufälligen Fällen basieren [  10  ], anstatt Statistiken sowohl für zufällige als auch für prävalente Fälle zu erstellen.Aus den oben genannten Gründen unterscheiden sich  die epidemiologischen Daten  zur PAH weltweit erheblich. In aktuellen westlichen Registern liegt die Inzidenz der IPAH zwischen 0,9 und 2,6 Fällen pro Million Einwohner/Jahr und die Prävalenz zwischen 4,6 und 9 Fällen pro Million Erwachsene [  5  ,  [10]  ,  [11]  ,  [12]  ,  [13]  ,  [14]  ,  [15]  ,  [16]  ,  [17]  ,  [18]  ]. In asiatischen Ländern sind nur wenige epidemiologische Daten zur IPAH verfügbar, so dass kein substanzieller Vergleich mit anderen Gebieten weltweit möglich ist.Ähnlich wie bei der CTD-PAH ist auch bei der IPAH häufig ein Überwiegen der weiblichen Patienten zu beobachten, obwohl in verschiedenen Registern eine gewisse Variabilität des Verhältnisses zwischen Frauen und Männern berichtet wurde, die von 1,5:1 in Europa [  19  ] bis 4:1 in den USA [  14  ,  20  ] reicht.Überraschenderweise hat sich das mittlere Alter bei der Diagnose einer IPAH im Laufe der Zeit stark erhöht und liegt in aktuellen Registern zwischen 45 ± 14 und 65 ± 15 Jahren, verglichen mit 36 ​​± 15 Jahren im ersten Register aus dem Jahr 1981 (US National Institutes of Health Registry) [  19  ]. Der Grund für diesen Unterschied ist wahrscheinlich die größere diagnostische Genauigkeit und Präzision als in der Vergangenheit bei der Definition klinischer PAH-Profile, wodurch die Fälle fälschlicherweise diagnostizierter IPAH bei jüngeren Patienten reduziert wurden.Bei westlichen Patienten ist IPAH mit 30–48 % der bei weitem häufigste PAH-Subtyp [  11  ,  12  ,  14  ,  17  ,  21  ], während CTD-PAH mit einer geschätzten Prävalenz von 15–30 % der zweithäufigste Subtyp ist [  11  ,  12  ,  14  ,  17  ,  21  ]. Im Gegensatz dazu ist in Asien der häufigste Subtyp  die angeborene Herzkrankheit  (CHD)-PAH (43 %), gefolgt von IPAH (35 %) und CTD-PAH (19 %) [  8  ,  22  ]. Unter den CTD-PAH ist die SSc-PAH in den USA (62 %) [  14  ] und Europa (61–76 %) [  1  ,  15  ,  17  ] am weitesten verbreitet. In Asien wurden hingegen hohe Raten an SLE-PAH (51 %) gemeldet, wo die SSc-PAH nur 9 % ausmacht [  8  ,  22  ].3. Pathologie der vaskulären Läsionen, die zu PAH führenPAH ist gekennzeichnet durch komplexe  arterielle Läsionen  der prä- und intraazinären  Pulmonalarterien  [  23  ]. Frühe Veränderungen in der Endothelschicht sind für ein spezielles Bild verantwortlich, das als  pulmonalvaskuläre Erkrankung  (PVD) definiert wird [  24  ]. Diese ist gekennzeichnet durch eine deutlich verringerte  diffundierende Lungenkapazität  für  Kohlenmonoxid  (DLCO) trotz fast normaler oder nur geringer Abnahme der  forcierten Vitalkapazität  (FVC), während das FVC/DLCO-Verhältnis immer über 1 bleibt. In diesem Stadium ist die PAP bei den meisten Patienten noch normal, und die Patienten sind im Allgemeinen asymptomatisch. Trotzdem ist bei einem Anstieg des FVC/DLCO-Verhältnisses auf >1,6 das Risiko zur Entwicklung einer PAH höher. Dies legen die Ergebnisse der PHAROS-Studie nahe, die zeigt, dass ein FVC/DLCO-Verhältnis > 1,6 zusammen mit einer  DLCO  <55 % ein hoher Prädiktor für die Entwicklung einer PAH ist [  25  ,  26  ]. Tatsächlich entwickeln sich bei dem Teil der PVD+-Patienten, bei denen eine PAH auftritt, die endothelialen Veränderungen dramatisch zu einer kontinuierlichen anarchischen Umgestaltung (vaskulärer Umbau), die den klinischen Zustand der PAH hervorruft, eine der häufigsten Todesursachen bei CTD-PAH-Patienten. Bei Patienten  mit PAH, wie IPAH und CTD-PAH, betrifft  die vaskuläre Umgestaltung  alle Schichten der pulmonalarteriellen Gefäße. Die histopathologischen Hauptmerkmale der vaskulären Umgestaltung sind in  Tabelle 1 aufgeführt  . Genauer gesagt sind konstriktive Läsionen wie eine  Verdickung der Intima  , eine Hypertrophie der Media und eine Verdickung der Adventitia das Ergebnis eines Ungleichgewichts zwischen Proliferation und  Apoptose  der verschiedenen Zelltypen, die die Gefäßwände bilden [  23 ]. Die Verdickung der Intima, die hauptsächlich aus  Myofibroblasten  und  glatten Muskelzellen  (SMC) besteht [  27  ,  28  ], kann exzentrisch, konzentrisch nicht-laminar oder konzentrisch laminar sein, wobei Letzteres spezifisch für SSc ist [  23  ]. Die Mediahypertrophie ist entweder das Ergebnis einer Ausdehnung der  elastischen Fasern  der Muskelarterien oder  einer Hyperplasie  und Hypertrophie der SMC [  23  ]. Die Adventitiaverdickung ist auf die Ablagerung von Kollagen durch Adventitiafibroblasten zurückzuführen. Plexogene Läsionen bestehen aus schlitzartigen Kanälen von  Endothelzellen  , die eine Proliferation durchlaufen haben, umgeben von  Myofibroblasten  , SMC und  extrazellulärer Matrix  . Schließlich ist das PVOD-ähnliche Muster durch Kapillarstauung im Alveolarparenchym und obliterierende Fibrose der  Venolen  gekennzeichnet .=14pxTabelle 1. Histopathologische Veränderungen der präkapillären Arterien bei idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie (IPAH) im Vergleich zur mit Bindegewebserkrankungen (CTD) verbundenen PAH (CTD-PAH).Histologische BefundePAH-UntergruppeIPAHCTD-PAHSScMCTDSLERAIntimaverdickungJaJaJaJaJaIntimafibroseFRJaJaJaJaPlexogene LäsionJaFRFRJaNRMedienhypertrophieJaJaJaJaJaAdventitia-VerdickungJaNRNRNRNREntzündliche InfiltrateJaJaJaJaJaFibrinoidvaskulitisJaFRFRJaNRPVOD-ähnliches MusterNEINJaSFSFSF MCTD,  gemischte Bindegewebserkrankung  ; NR, nicht gemeldet; PAH, präkapilläre pulmonale arterielle Hypertonie; PVOD, pulmonale venookklusive Krankheit; RA, rheumatoide Arthritis; RO, selten beobachtet; SF, schwere Form; SLE, systemischer Lupus erythematodes; SSc, systemische Sklerose. Wie in  Tabelle 1  dargestellt , sind eine Verdickung der Zellintima, eine Hypertrophie der Media und  entzündliche Infiltrate  [  29]  [  30]  [  31  ] sowohl bei IPAH als auch bei CTD-PAH häufig. Im Gegensatz dazu werden plexogene Läsionen und fibrinoidale Vaskulitis häufig bei IPAH und SLE-PAH beobachtet, sind aber bei SSc-PAH und MCTD-PAH selten [  29  ,  32  ,  33  ].Eine Adventitiaverdickung kommt bei IPAH häufiger vor als bei CTD-PAH [  27  ,  34  ]. Eine arterielle Intimafibrose kommt bei IPAH dagegen selten vor, ist jedoch bei PAH in Verbindung mit SSc, SLE,  MCTD  und  rheumatoider Arthritis  (RA) ein häufiges Merkmal [  29  ,  32  ].Ebenso wird das PVOD-ähnliche Muster bei IPAH selten beobachtet, häufiger jedoch bei SSc-PAH und den schwersten Formen von CTD-PAH, einschließlich SLE, MCTD und RA [  29  ,  32  ] (  Tabelle 1  ).Insgesamt deuten die Erkenntnisse darauf hin, dass ein PVOD-ähnliches Muster und eine konzentrische laminare Intimaverdickung mit einem schlechten Ansprechen auf die  Therapie  einhergehen , plexogene Läsionen und fibrinoidale Vaskulitis, die häufiger bei IPAH und SLE-PAH auftreten, jedoch mit einem günstigeren Ansprechen auf die Therapie und damit einer günstigeren Prognose verbunden sind.4. Pathogenese​4.1 . Die Rolle der GenetikIn den letzten Jahrzehnten haben weitere Einblicke in die Pathogenese von PAH Ähnlichkeiten im genetischen Hintergrund und den pathogenen Mechanismen zwischen IPAH und CTDs-PAH aufgedeckt.Die ersten Hinweise auf eine genetische Rolle bei PAH wurden bei vererbbarer PAH [  35  ,  36  ] berichtet, bei der eine hohe Häufigkeit von  Genmutationen des  Bone Morphogenic Protein  (BMP) 2 Rezeptors (BMPR2) festgestellt wurde.  BMPR2  gehört zur TGF-β-Superfamilie. Wenn  BMPR2  an seinen Liganden BMP bindet, kommt es zu einer Hemmung der Endothel- und SMC-Proliferation und -Migration, wodurch die Neointimalbildung  verhindert wird [  37  ,  38  ]. Einige BMPR2  -Genmutationen  sind daher mit einer Verringerung der BMPR2-Expression und der Signalgebung sowie einer erhöhten SMC-Proliferation und -Migration verbunden. Diese mit Defekten der Expression (und/oder Funktion) von BMPR2 verbundenen Mutationen wurden bei etwa 80 % der Patienten mit vererbbarer PAH und 10 bis 40 % der Patienten mit IPAH [  39  ,  40  ] nachgewiesen, jedoch selten bei CTD - PAH , einschließlich  RA  , und  Sjögren-Syndrom  [  41  ,  42  ]. Trotzdem wird PAH nur bei 20 % der Träger von BMPR2-Mutationen beobachtet [  43  ]. Dies legt nahe, dass zusätzliche, noch unbekannte genetische,  epigenetische  und/oder  Umweltfaktoren  zur Entstehung der Erkrankung beitragen. Der Befund einer verringerten BMPR2-  Proteinexpression  bei Patienten mit BMPR2-Wildtyp und IPAH [  44  ] und SSc-PAH [  45  ,  46  ] weist darauf hin, dass neben BMPR2-Mutationen weitere Mechanismen die BMPR2-Expression verringern und so zum Ausbruch der PAH beitragen könnten. Dies ist der Fall beim Verlust des SRY-Box-Transkriptionsfaktors 17 (SOX17) in Endothelzellen. Eine In-vitro- Studie zeigte, dass dieser Verlust mit einer Verringerung der BMR2-Expression und einer Beeinträchtigung der BMP-Signalgebung einhergeht [  47  ], was zu einer PAH prädisponiert.Genom- und Exomsequenzierungsstudien haben zusätzliche Gene neben BMPR2 identifiziert, die seltene pathogene Mutationen tragen und sowohl für IPAH als auch für CTD-PAH (vor allem SSc- und SLE-PAH) prädisponieren (  Tabelle 2  ) [  39  ,  42  ,  [48]  ,  [49]  ,  [50]  ,  [51]  ,  [52]  . Dazu gehören andere mit der TGF-β/BMP-Signalgebung in Zusammenhang stehende Gene (GDF2, ACVRL1,  ENG  , SMAD9),  Kaliumkanalgene  , nämlich  KCNK3  ,  KCNA5  , ABCC8, und Transkriptionsfaktoren wie T-Box-Faktor 4 (TBX4) und SOX17, wobei die beiden letztgenannten an der Lungen- bzw. Gefäßentwicklung beteiligt sind (  Tabelle 2  ). Trotzdem wurden einige dieser Gene noch nicht validiert (  Tabelle 2  ).=14pxTabelle 2. An der PAH-Pathogenese beteiligte Genvarianten.GenKodiertes ProteinProteinfunktionValidierung von Allelvarianten (AV), von denen vorhergesagt wird, dass sie schädlich sindVerweiseValidierungKommentareGDF2BMP-9Ligand von BMPR2 und ALK1, der die Gefäßstabilität fördertNicht validiertN / A[  42  ,  49  ,  146  ]ACVRL1ALK1Endothelrezeptor vermittelt TGFβ/BMP-SignalisierungValidiert durch klinische und instrumentelle DatenAV stehen in direktem Zusammenhang mit hohem mPaP und PVR sowie niedrigem 6Mwt bei FPAH[  39  ,  42  ,  52  ]ENGEndoglinTGFβ-Corezeptor, beteiligt an der TGFβ/BMP-SignalisierungNicht validiertN / A[  42  ,  52  ]SMAD9SMAD8Downstream-Effektoren der BMP-SignalisierungBestätigtBeurteilt durch Erbanalysen bei HPAH[  42  ,  52  ]KCNK3AUFGABE 1KaliumkanalBestätigtBeurteilt durch Erbanalysen bei HPAH[  42  ,  52  ]KCNK5KCNA5Spannungsgesteuerter KaliumkanalBestätigtAV stehen in direktem Zusammenhang mit hohem mPaP und PVR sowie niedrigem 6Mwt[  39  ,  42  ,  50  ]ABCC8  a SUR1Untereinheit des ATP-sensitiven KaliumkanalsBestätigtFunktionsverlust (bei IPAH und HPAH)[  42  ,  48  ,  50  ]TBX4TBX4Regulierung der embryonalen LungenentwicklungNicht validiertN / A[  42  ,  146  ]SOX17SOX17Regulierung der GefäßdifferenzierungBestätigtBeurteilt durch Erbanalysen bei HPAH[  42  ,  52  ]EIF2AK4GCN2Herunterregulierung der ProteinsyntheseNicht validiertN / A[  42  ,  146  ]ATP13A3ATPase 13A3Transport von Kationen durch MembranenNicht validiertN / A[  42  ]CAV1Caveolin-1Regulierung der eNOS-AktivitätNicht validiertN / A[  42  ]KDR  ein VEGFR2Regulierung der AngiogeneseBestätigtBeurteilt durch Erbanalysen bei HPAH[  51  ]FBLN2  ein Fibulin-2Schutz vor Gefäßverletzungen, Regulierung des BlutdrucksBestätigtAV stehen in direktem Zusammenhang mit hohem mPaP und PVR sowie niedrigem 6Mwt[  51  ]PDGFD  ein PDGF-DRegulierung der Zellproliferation, Migration und des ÜberlebensValidiert in PDGF-Knock bei Mäusen, die PDGF im Herzen überexprimierenProliferation von glatten Gefäßmuskelzellen und Gefäßumbau mit Verdickung der Gefäßwände[  51  ] AV, Allelvarianten; CTD-PAH, durch Bindegewebserkrankungen verursachte pulmonale arterielle Hypertonie; HPAH, hereditäre pulmonale arterielle Hypertonie; IPAH, idiopathische pulmonale arterielle Hypertonie; mPAP, mittlerer pulmonalarterieller Druck; N. A., nicht verfügbar; PAH, pulmonale arterielle Hypertonie; PVR, pulmonaler Gefäßwiderstand; 6MWT,  Sechs-Minuten-Gehtest  . ANur IPAH.4.2 Moleküle , die zur endothelialen Dysfunktion beitragenEndotheldysfunktionen spielen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von PAH. Das Ungleichgewicht zwischen  Vasodilatatoren  und  Vasokonstriktoren  und/oder  Antikoagulanzien  und  Gerinnungsfaktoren  fördert die  Gefäßumgestaltung  . Genauer gesagt wurden eine Überproduktion von Endothelin-1 (ET-1), die zu  einer Gefäßverengung  führt , eine gestörte Synthese des Vasodilatators Stickstoffmonoxid (NO) und ein Ungleichgewicht zwischen  Prostacyclin  (PGI2) und Thromboxan A2 (TXA2), das eine Thrombose begünstigt, als die Hauptursachen für die Gefäßumgestaltung in der PAH-Pathogenese erkannt (  Abb. 2  ).

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Abb. 2. Der  Gefäßtonus  wird durch ein fein abgestimmtes Gleichgewicht zwischen  Vasodilatator  und  Vasokonstriktor  und/oder  Antikoagulans  und  Gerinnungsfaktoren  aufrechterhalten .Die Bindung von Endothelin-1 (ET-1) an den  Endothelin-Rezeptor  Typ B (ETBR) auf  Endothelzellen  vermittelt die ET-1-Clearance und stimuliert die Freisetzung von  Stickstoffmonoxid  (NO) und  Prostacyclin  (PGI2). NO hemmt die Proliferation von glatten Muskelzellen (SMC) und induziert zusammen mit PGI2  eine Vasodilatation  . Darüber hinaus erzeugen sowohl NO als auch PGI2 antithrombotische Effekte, indem sie  die Thrombozytenaktivierung  bzw. -aggregation hemmen. Alle diese Schutzeffekte gegen PAH werden durch die Wirkung von ET-1 selbst sowie des prothrombotischen, aus Blutplättchen stammenden  Thromboxans A2  (TXA2) auf SMC ausgeglichen. Tatsächlich induziert die Bindung von ET-1 an seine Rezeptoren ETBR und ETAR zusammen mit der TXA2-Signalgebung eine  Vasokonstriktion sowie die Mitose und Proliferation von SMC.4.2.1 . ET-1ET-1 wird von Endothelzellen produziert und wirkt als starker Vasokonstriktor und Induktor der Proliferation glatter Muskelzellen (SMC). Diese Effekte entstehen durch die Bindung von ET-1 an zwei  Endothelinrezeptor  -Isoformen, nämlich Typ A (ETAR) und Typ B (ETBR). Im Gegensatz dazu induziert die Bindung von ET-1 an Endothelzell-assoziierten ETBR (der einzige, der auf diesen Zellen exprimiert wird) die Freisetzung von NO und PGI2 [  53  ] und damit  die Vasodilatation  und Hemmung der Thrombozytenaggregation/-aktivierung. Erhöhte ET-1-Konzentrationen wurden im Plasma [  54  ] und in der Lunge [  53  ] von Patienten mit IPAH beobachtet. Erhöhte Plasma-ET-1-Konzentrationen wurden auch bei Patienten mit SSc [  55  ] und SSc-PAH [  56  ] gefunden und korrelieren mit einer beeinträchtigten  Funktion des rechten Ventrikels  [  55  ].4.2.2 NO und verwandte MoleküleNO ist ein potenter  pulmonaler Vasodilatator  und wirkt als Inhibitor der  Thrombozytenaktivierung  und SMC-Proliferation [  57  ]. Es wird vom  Gefäßendothel  nach Aktivierung der  NO-Synthase produziert  . Es gibt drei NO-Synthase-Isoformen (NOS), nämlich neuronale (nNOS), endotheliale (eNOS) und induzierbare NOS (iNOS), wobei letztere bei einer Entzündung aktiviert wird. NO wird rasch in seinen Kataboliten (NOx) umgewandelt, der der repräsentativste Marker der NO-Produktion ist. NOx-Werte korrelieren direkt mit der NO-Produktion. Tatsächlich spiegelt ein niedriger NOx-  Plasmaspiegel  eine niedrige NO-Produktion wider, und dies ist der Grund, warum NOx bei IPAH-Patienten niedriger ist als in der Kontrollgruppe und umgekehrt mit  mPAP  , PVR und Überleben korreliert [  58  ]. Die Aktivität aller drei NOS-Isoformen wird durch  asymmetrisches Dimethylarginin  (ADMA), einen endogenen NOS-Hemmer, negativ reguliert. Bei Patienten mit IPAH sind die Plasmaspiegel von ADMA erhöht und mit einem ungünstigen  pulmonal-hämodynamischen  Ergebnis assoziiert [  59  ]. Ebenso sind erhöhte ADMA-Spiegel mit dem Vorliegen einer PAH assoziiert, korrelieren direkt mit dem Schweregrad der PAH [  60  ,  61  ] und stehen in umgekehrter Beziehung zu den Ergebnissen des 6-Minuten-Gehtests bei CTD-PAH einschließlich SSc-PAH [  62  ].4.2.3 . PGI2/TXA2PGI2 wird von Endothelzellen synthetisiert und freigesetzt. Es ist das katabolische Produkt der  Arachidonsäure  nach der Wirkung zweier bekannter Enzyme, nämlich der Cyclooxygenase-2 (COX-2) und  der Prostacyclinsynthase , wobei die Prostacyclinsynthase durch Entzündungen [  63  ] und  Hypoxie  [  64  ] hochreguliert wird (  Abb. 2  ).Nach der Freisetzung durch Endothelzellen wirkt PGI2 als starker Hemmer der  Thrombozytenaggregation  und fördert zudem  die Vasodilatation  . Seine Aktivität wird durch die prothrombotische und vasokonstriktorische Wirkung von TXA2, das von den Thrombozyten produziert wird, ausgeglichen. Bei IPAH und CTD-PAH tritt ein Ungleichgewicht zwischen PGI2 (verminderte Produktion/Freisetzung) und TXA2 (erhöhte Produktion/Freisetzung) [  65  ] auf, was zu  Vasokonstriktion  und vaskulärer SCM-Proliferation führt [  65 ]. Tatsächlich wurde bei IPAH-Patienten eine verringerte PGI2-Expression in  den Wänden  kleiner und mittelgroßer Pulmonalarterien festgestellt , während in plexiformen und konzentrischen Läsionen keine Expression gefunden wurde [  66  ].4.2.4 . Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF)In dem komplexen Netzwerk von Zytokinen, die an der Pathobiologie der PAH beteiligt sind, nimmt VEGF, ein starkes angiogenes Zytokin, das  die Gefäßdurchlässigkeit erhöht  , eine zentrale  Stellung  ein .Die VEGF-Familie besteht aus fünf Mitgliedern, nämlich VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D und  Placental Growth Factor  . Für jedes Mitglied werden mehrere VEGF-Spleißvarianten-Isoformen erzeugt, die über spezifische unterschiedliche Rezeptoren, die als VEGFR1, VEGFR2 und VEGFR3 bekannt sind, Signale senden.VEGF-A ist das stärkste angiogene Zytokin mit überlebensfördernden und die Gefäßpermeabilität steigernden Effekten. Diese werden in erster Linie durch die Bindung an VEGFR2 und in geringerem Maße an VEGFR1 ausgeübt [  67  ].Es gibt zahlreiche, aber auch kontroverse Hinweise auf eine Beteiligung von VEGF-A an PAH. Erhöhte Plasmaspiegel von VEGF-A wurden bei IPAH [  68]  [  69]  [  70]  [  71  ] und SSc-PAH [  70  ,  72  ,  73  ] dokumentiert. Bei beiden Erkrankungen korrelieren die VEGF-A-Spiegel im Plasma [  69  ] oder Serum [  74  ] direkt mit der PVR. Adachi et al. [  74  ] berichteten über höhere Serumspiegel von VEGF-A165b, einer inhibitorischen Splice-Variante von VEGF-A, bei CTD-PAH im Vergleich zur Kontrollgruppe, nicht jedoch bei IPAH. Umgekehrt zeigte eine andere Studie von Suzuki S et al. höhere Plasmaspiegel von VEGF-A165b bei IPAH als in der Kontrollgruppe, nicht jedoch bei CTD-PAH [  75  ]. Diese Diskrepanzen lassen sich möglicherweise dadurch erklären, dass für die VEGF-A165b-Bestimmung unterschiedliche biologische Proben verwendet wurden. Bei der erstgenannten Methode wurden Serumproben [  74  ] und bei der letztgenannten Methode Plasmaproben [  75  ] verwendet. Der Placental Growth Factor  , ein Mitglied der VEGF-Familie, ist ein überlebensfördernder und proangiogenetischer Faktor, der diese Wirkungen durch Bindung an VEGFR-1 ausübt. Der Placental Growth Factor wird mittlerweile als Marker für PAH bei SSc anerkannt [  76  ]. In der Studie von Adachi et al. [  74  ] waren die Serumspiegel des Placental Growth Factor bei CTD-PAH höher als bei IPAH oder gesunden Kontrollpersonen und korrelierten mit den 6MWD- und BNP-Spiegeln. In der gleichen Studie war der Serumtiter des Placental Growth Factor bei IPAH signifikant niedriger als bei gesunden Kontrollpersonen [74  ]  .Diese Ergebnisse stehen im Widerspruch zu den von  Tiede  SL berichteBei CTD-PAH und IPAH wurden hohe Konzentrationen von löslichem VEGFR1 (sVEGFR1) nachgewiesen [  70  ,  78  ]. Bei SSc-Patienten war sVEGFR-1  bei Patienten  mit PH höher als bei Patienten ohne PH [  76  ], und auch bei Patienten, die später eine PAH entwickeln würden, war der sVEGFR-1-Spiegel höher als bei Patienten ohne PH [  70  ]. Andererseits wurde eine Überexpression von VEGFR-2 in plexiformen Läsionen von IPAH-Patienten festgestellt [  79  ,  80  ], während bei IPAH und SSc-PAH im Vergleich zu Kontrollpersonen niedrige Konzentrationen von löslichem VEGFR-2 nachgewiesen wurden [  71  ].4.2.5 .​CXCL12, auch bekannt als Stromal Cell-Derived Factor (SDF-1), ist ein  Chemokin  aus der CXC-Familie. Es wird von verschiedenen Geweben und Zelltypen exprimiert und sezerniert und reguliert verschiedene  biologische Prozesse  , einschließlich Embryogenese,  Organogenese  ,  Angiogenese  und Vaskulogenese sowie Gewebereparatur. CXCL12 wirkt durch seine Bindung an die Rezeptoren  CXCR4  und  CXCR7  . Die Achse CXCL12/CXCR4 ist entscheidend für die chemotaktische Migration von Endothelzellen [  81  ,  82  ]. Es gibt auch Hinweise, die diese Achse mit einer Verstärkung der VEGF-Signalgebung in Verbindung bringen. Tatsächlichwiesen In-vitro- Studien darauf hin, dass CXCL12 die VEGF-Freisetzung fördert [  83]  [  84]  [  85]  [  86]  , was wiederum die CXCR4-Expression auf Endothelzellen erhöht [  83  ] und diese Zellen für die CXCL12-Signalgebung sensibilisiert. Andererseits wurde vermutet, dass die Achse CXCL12/CXCR7 die endotheliale Proliferation sowie die vaskuläre Regeneration und Reparatur reguliert [  82  ].Mehrere Belege legen nahe, dass CXCL12 an der Pathogenese von PAH, einschließlich IPAH und CTD-PAH, beteiligt ist. Tatsächlich wurden sowohl bei IPAH als auch bei CTD-PAH im Vergleich zu Kontrollpersonen erhöhte Plasmaspiegel von CXCL12 festgestellt [  82  ,  87  ], wobei CXCL12 mit einer schlechten Prognose in Zusammenhang gebracht wird [  87  ]. Darüber hinaus wurde eine deutliche Erhöhung der Expression von CXCL12 und seiner  Rezeptoren CXCR4  und  CXCR7  im Lungengewebe und in  Lungeninfiltraten  von IPAH-Patienten festgestellt [  82  ,  88  ]. Bei SSc wurden in frühen Stadien der Erkrankung hohe CXCL12-Konzentrationen in mikrovaskulären Endothelzellen nachgewiesen [  89  ], und ein CXCL12-Polymorphismus wurde mit PAH in Zusammenhang gebracht [  90  ].4.2.6 . Caveolin-1Caveolin-1, der wichtigste Proteinbestandteil der Plasmamembran von  Caveolae , interagiert (und bildet Komplexe) mit einer Vielzahl von Proteinen, darunter eNOS, VEGFR [  91  ] und das  reaktive Sauerstoffspezies  (ROS) produzierende Enzym Dihydronicotinamid-Adenin-Dinukleotidphosphat (NADPH)-Oxidasen [  92  ] (  Abb. 3A  ) . Unter physiologischen Bedingungen reguliert die Bindung von Caveolin-1 an die oben genannten Proteine ​​deren Aktivität negativ und hält ROS und NO in einem  stabilen Zustand  , was die Vasodilatation durch  Proteinkinase G  (PKG) begünstigt (  Abb. 3A  ).

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Abb. 3. Die Rolle von Caveolin-1 bei pulmonaler arterieller Hypertonie.eNOS,  endotheliale Stickoxid-Synthase  ; NADPH, Dihydronicotinamid-Adenin-Dinukleotidphosphat;  NO  , Stickoxid;  PKG  , Proteinkinase G;  ROS  , reaktive Sauerstoffspezies; VEGFR,  vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-Rezeptor  .Eine fehlerhafte Caveolin-1-Expression führt zur anhaltenden Produktion von NO und ROS (hauptsächlich Superoxid), die rasch miteinander reagieren und  Peroxynitrit  bilden (  Abb. 3  . Letzteres führt wiederum zur Nitrierung von PKG, dessen Funktionsbeeinträchtigung und damit zur Vasokonstriktion [  93  ].Da Caveolin-1 ein Herunterregulator des Rezeptors für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) ist, kann eine verringerte Expression von Caveolin-1 eine Hochregulierung der VEGF-Signalgebung vermitteln, was PAH begünstigt (  Abb. 3B  ). In Endothelzellen des Lungengewebes von IPAH-Patienten wurde eine niedrige Expression von Caveolin-1 festgestellt [  93  ]. Darüber hinaus waren die Caveolin-1-Serumspiegel bei IPAH-Patienten signifikant niedriger als bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung-PAH und nicht-PAH [  94  ]. Die Rolle von Caveolin-1 bei  PHA wird schließlich  dadurch gestützt, dass seine Expression in  mesenchymalen Knochenmarksstammzellen  von SSc-Patienten signifikant niedriger ist als in Zellen von  gesunden Probanden  [  95  ].4.2.7 Der Warburg- EffektZunehmende Hinweise belegen, dass mitochondriale und intrazelluläre Stoffwechselstörungen an der Pathogenese der PAH beteiligt sind [  96  ]. Eine wichtige Schlüsselrolle spielt in diesem Zusammenhang die als  Warburg-Effekt  bezeichnete Umstellung von der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung  zur Glykolyse im Zytosol, die zur Hemmung der Apoptose und Förderung der Proliferation führt (  Abb. 4  ). Der Warburg-Effekt wird durch den  Pyruvat-Dehydrogenase-  Komplex (PDC) vermittelt, das Gatekeeper-Enzym der  Glucose-Oxidation  . PDC ist ein Multienzymkomplex aus  Pyruvat-Dehydrogenase  (E1-Komponente),  Dihydrolipoamid-Acetyltransferase  (E2-Komponente) und  Dihydrolipoamid-Dehydrogenase  (E3-Komponente), dessen Aktivität durch die reversible Phosphorylierung der E1-Komponente reguliert wird, die durch die  Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase  (PDK) katalysiert wird. Es gibt vier PDK-Isoformen (PDK1–4), die die Aktivität von PDC regulieren, indem sie seinen Phosphorylierungszustand modulieren. PDK-1 und PDK-2 sind in IPAH-pulmonalen SMC und in geringerem Maße in Endothelzellen, Fibroblasten und Entzündungszellen stark hochreguliert  [  97  ] , während die Expression von PDK4 in  Perizyten  der Lunge von PAH-Patienten gefunden wurde und mit der Proliferation und dem Überleben der Perizyten korreliert [  98  ].

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Abb. 4. Signalisierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF) bei pulmonaler arterieller Hypertonie.Unter Normoxie wird HIF-1a durch das Ubiquitin-Proteasom-System abgebaut. Unter hypoxischen Bedingungen wandert HIF-1a in den Zellkern und aktiviert die Transkription von Genen, darunter des proangiogenetischen  Rezeptors CXCR4  , des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und  der Pyruvat-Dehydrogenase-  Kinase (PDK). VEGF trägt zum  pulmonalen Gefäßwiderstand bei  und fördert außerdem  Angiogenese  , Zellüberleben und  Gefäßdurchlässigkeit  . Andererseits inaktiviert PDK den mitochondrialen[url=https://www.sciencedirect.com/t