Sotatercept für PAH im stationären Bereich

Patienten mit PAH, die sich mit akuter Dekompensation auf der Intensivstation vorstellen, benötigen häufig einen multimodalen Behandlungsalgorithmus, um die hämodynamische Stabilität aufrechtzuerhalten und RV-Versagen zu bewältigen. Alle reversiblen Ursachen einer akuten Dekompensation sollten identifiziert und angemessen behandelt werden. Der Flüssigkeitshaushalt muss sorgfältig verwaltet werden, da sowohl Hypovolämie als auch Hypervolämie schädliche Auswirkungen auf PAH-Patienten haben und die RV-Dysfunktion und CO weiter verschlimmern können.  34–36  Bei  der Optimierung des Volumenstatus sollten Behandlungsstrategien zur Verbesserung des CO, zur Senkung des PVR und zur Lösung der Hypotonie umgesetzt werden . Inotropika können hinzugefügt werden, um den CO-Wert zu verbessern und möglicherweise den PVR zu senken. Dobutamin bleibt die Haupttherapie bei Patienten mit PAH und RV-Versagen und kann aufgrund seiner proarrhythmischen Wirkung und des Risikos einer Akkumulation bei Nierenfunktionsstörung gegenüber Milrinon bevorzugt werden.  34  ,  35  ,  37

Wenn bei PAH-Patienten trotz Volumenoptimierung und zusätzlicher inotroper Therapie immer noch eine Hypotonie auftritt, sollte ein Vasopressor hinzugefügt werden, um einen ausreichenden Perfusionsdruck sicherzustellen. Noradrenalin wird bei Patienten mit PAH aufgrund seiner Fähigkeit zur Verbesserung der systemischen Perfusion, des CO und der LV-Nachlast bevorzugt, sein Nutzen kann jedoch aufgrund des Risikos einer Tachykardie bei höheren Dosen dosisabhängig sein. Phenylephrin sollte wegen des Risikos einer verminderten CO-Konzentration und eines erhöhten PVR und damit einer Verschlechterung der RV-Funktion vermieden werden.  37  -  39  Die Verwendung von Vasopressin als Ergänzung zu Noradrenalin bleibt umstritten, da Vasopressin theoretisch die Lungengefäßverengung bei Patienten mit RV-Versagen verschlimmern kann.  40

Obwohl die zur Verwendung bei PAH zugelassenen Medikamente viele Nebenwirkungen haben, einschließlich Hypotonie, sind pulmonale arterielle Vasodilatatoren aufgrund ihrer Fähigkeit, die RV-Nachlast zu senken, die Hauptbehandlung bei RV-Versagen aufgrund von PAH. Tatsächlich kann ein abruptes Absetzen einer PAH-spezifischen Therapie lebensbedrohlich sein.  41  -  44  Bei akuter Dekompensation können Patienten, die zu Studienbeginn parenterale Prostazykline erhalten, von einer Erhöhung ihrer Prostazyklin-Infusionsrate profitieren. Es sollte in Betracht gezogen werden, parenterale Prostazykline bei behandlungsnaiven Patienten hinzuzufügen, die für eine parenterale Therapie in Frage kommen. Diese Patienten können auch durch inhalative Therapien (inhaliertes Epoprostenol, Iloprost oder Stickstoffmonoxid) unterstützt werden, wenn sie parenterale Prostazykline nicht vertragen oder für eine langfristige parenterale Therapie nicht in Frage kommen.  37  ,  45  -  47  Der Nutzen der Zugabe oder Erhöhung oraler PAH-Medikamente bei akuter Dekompensation ist aufgrund ihrer langen Halbwertszeit, der Zeit bis zum Erreichen des Steady State und der beeinträchtigten Absorption im Schockzustand begrenzt.  37  ,  48

Überlegungen zu SotaterceptZeitliche KoordinierungBis weitere Daten verfügbar sind, wird Sotatercept wahrscheinlich zunächst als Zusatztherapie bei PAH-Patienten mit WHO-FC II und III unter PAH-Hintergrundtherapie eingesetzt. Wenn Patienten während der Behandlung mit Sotatercept im Krankenhaus erscheinen, sollte die Behandlung gemäß ihrem ambulanten Verabreichungsplan fortgesetzt werden. In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Frauen betrug die mittlere terminale Halbwertszeit von subkutan verabreichtem Sotatercept bei einer Dosis von 0,3 mg/kg und 1 mg/kg 23,3 ± 4,5 Tage bzw. 20,9 ± 7,7 Tage. In dieser Studie wurde ein Dosierungsintervall alle 28 Tage ausgewertet und ein Anstieg des Hämoglobins gemessen, der am 29. Tag wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt war.  49  Diese Daten legen nahe, dass die Sotatercept-Dosierung nicht um mehr als eine Woche verzögert werden sollte, insbesondere bei Patienten, die niedrig dosiertes Sotatercept einnehmen , da die Wirkung wahrscheinlich nicht länger als 28 Tage anhält.Bei Patienten, die während der Sotatercept-Therapie mit einer akuten Dekompensation aufgenommen werden, sollten Ärzte eine Dosiserhöhung auf 0,7 mg/kg in Betracht ziehen, wenn der Patient alle 3 Wochen 0,3 mg/kg erhält. Derzeit liegen keine Daten vor, die Ärzten Hinweise darauf geben könnten, ob eine zusätzliche Dosis Sotatercept verabreicht werden sollte oder ob die Dosis von 0,7 mg/kg früher verabreicht werden sollte. Diese Entscheidung erfordert eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung, einschließlich der Verträglichkeit des Medikaments und des erwarteten Nutzens.Bei behandlungsnaiven Patienten bleibt unklar, wann und in welcher Reihenfolge mit Sotatercept begonnen werden soll, wenn Patienten mit akutem oder chronischem RV-Versagen ins Krankenhaus eingeliefert werden. Aktuelle PH-Richtlinien empfehlen eine dreifache PAH-Therapie einschließlich Prostacyclin-Analoga für Patienten, die wegen akutem chronischem RV-Versagen ins Krankenhaus eingeliefert werden und bei denen ein mäßig hohes oder hohes Risiko einer 1-Jahres-Mortalität besteht.  1  Man könnte postulieren, dass die Einleitung einer Sotatercept-Therapie angesichts der in klinischen Studien gezeigten zusätzlichen Vorteile als Ergänzung zur dreifachen Hintergrundtherapie  9  ,  22  und der Notwendigkeit, aggressiv vorzugehen, um eine schnelle Reaktion zu erzielen, angemessen wäre. Da es sich bei Sotatercept jedoch nicht um einen Vasodilatator, sondern um einen krankheitsmodifizierenden Wirkstoff handelt, ist zu erwarten, dass es länger dauern würde als bei pulmonalen Vasodilatatoren, bis eine wesentliche Wirkung erzielt wird.Basierend auf pharmakokinetischen Daten von gesunden Probanden betrug die mittlere Zeit bis zur maximalen Sotatercept-Konzentration bei Dosen von 0,3 mg/kg und 1 mg/kg 7 (7–14) bzw. 7 (7–27) Tage.  49  Angesichts dieser Daten ist es unwahrscheinlich, dass Sotatercept Patienten mit PAH während einer akuten Dekompensation schnelle Vorteile bringen würde. Sowohl die PULSAR- als auch die STELLAR-Studie berichteten über positive klinische und hämodynamische Effekte nach 6 Monaten.  9  ,  22  Eine Verlängerungsstudie zeigte ebenfalls eine anhaltende Wirkung über die Zeit,  28  ,  29  , es liegen jedoch keine Informationen darüber vor, wie lange es dauert, bis Sotatercept eine signifikante hämodynamische Wirkung hervorruft. Laufende Studien zur Bewertung von Sotatercept bei FC III und IV könnten dazu beitragen, diese Frage besser zu beantworten.  19  -  24 VerwaltungSotatercept hat hinsichtlich seines Verabreichungsmechanismus Vor- und Nachteile. Die subkutane Verabreichung kann mit Beschwerden an der Injektionsstelle verbunden sein und erfordert möglicherweise eine Rekonstitution vor der Verabreichung.  9  ,  22  Die Möglichkeit, Medikamente bei anderen Krankheitszuständen subkutan zu verabreichen, hat zu einer größeren Patientenzufriedenheit sowohl durch Verträglichkeit als auch durch eine verbesserte Lebensqualität geführt, da die Verabreichung zu Hause anstelle eines erforderlichen ambulanten Besuchs möglich ist.  50  Die subkutane Verabreichung kann auch im Vergleich zu parenteralen Prostazyklinen von Vorteil sein, bei denen das Medikament vor der Verabreichung über sperrige und komplizierte Infusionspumpen unter Verwendung steriler Techniken zubereitet werden muss.  51  -  53 Bei Patienten mit akuter Dekompensation und Schock, insbesondere solchen, die eine Vasopressortherapie benötigen, ist die Absorption subkutaner Medikamente beeinträchtigt, da der Blutfluss vom subkutanen Gewebe abgelenkt wird, was möglicherweise Auswirkungen auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Sotatercept hat.  48  Obwohl intravenöses Sotatercept bei PAH nicht untersucht wurde, wurden die pharmakokinetischen Wirkungen sowohl der intravenösen als auch der subkutanen Verabreichung in einer Studie an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) mit Placebo verglichen und zeigten ähnliche pharmakokinetische und pharmakodynamische Wirkungen.  17  Es ist unklar, ob diese Ergebnisse in Zukunft auf Patienten mit PAH übertragen werden können, insbesondere angesichts der geringen Stichprobengröße.Stoffwechsel und ClearanceSchwerkranke Patienten haben ein höheres Risiko für Leberversagen aufgrund von Sepsis, Schockleber und arzneimittelbedingter Leberschädigung, wobei die Zahl der gemeldeten Fälle in den Vereinigten Staaten zwischen 2.000 und 3.000 Fällen pro Jahr liegt. Akute Nierenverletzungen auf der Intensivstation sind sogar noch häufiger und liegen je nach den verwendeten Kriterien und der untersuchten Intensivpopulation bei 15 bis 70 % der Aufnahmen auf der Intensivstation.  54  ,  55  Es gibt nur begrenzte Daten, die den Metabolismus von Sotatercept beschreiben, es wird jedoch angenommen, dass er durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht beeinflusst wird. Patienten mit akutem Leberversagen und einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m 2 wurden von den PULSAR- und STELLAR-Studien ausgeschlossen.  17  ,  49  Bei der Untersuchung an Patienten mit ESRD war Sotatercept nicht dialysierbar und wurde langsam eliminiert, ohne klinisch signifikante Unterschiede in der Pharmakokinetik.  17  Angesichts der begrenzten Datenlage sollten Patienten, die bei akutem Leber- oder Nierenversagen mit Sotatercept begonnen werden, engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht und Risiken/Nutzen des Medikaments sorgfältig abgewogen werden.

Wechselwirkungen mit anderen MedikamentenDaten zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Sotatercept werden nicht veröffentlicht. Aufgrund seines Wirkungsmechanismus als ActRIIA-Fc-Fusionsprotein ist es wahrscheinlich, dass es im Vergleich zu anderen PAH-Medikamenten, die aufgrund ihrer Metabolisierung über das CYP450-System häufig mit anderen Medikamenten interagieren, weniger Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten hat.  37 NebenwirkungenWie bereits erwähnt, gehören zu den häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Sotatercept ein erhöhter Hämoglobinspiegel, Thrombozytopenie, Bluthochdruck, Nasenbluten und Kopfschmerzen.  9  ,  22  Diese Nebenwirkungen sollten vor Beginn der Behandlung mit Sotatercept insbesondere bei kritisch kranken Patienten berücksichtigt werden, um eine bestehende hämodynamische Instabilität oder hämatologische Anomalien, die häufig vorkommen, nicht zu verschlimmern.  56  Patienten, die auf der Intensivstation mit einer stabilen ambulanten Sotatercept-Therapie behandelt werden, sollten ebenfalls auf Nebenwirkungen überwacht werden und eine Verzögerung der Verabreichung aufgrund von Hämodynamik oder erhöhtem Hämoglobin oder Thrombozytopenie sollte in Betracht gezogen werden. Patienten mit Angioektasie, schwerem kardiovaskulärem Ereignis, hämorrhagischem Schlaganfall, gastrointestinalen oder anderen schweren Blutungen sollten ebenfalls auf das Risiko-Nutzen-Verhältnis einer Fortsetzung der geplanten Sotatercept-Therapie untersucht werden. Angesichts der ausgewählten Populationen, die in die Studien einbezogen wurden, bleibt unklar, ob Sotatercept vaskuläre Missbildungen wie gastrointestinale Angioektasen verschlimmern kann, die mit zunehmendem Alter oder bei verschiedenen Krankheiten wie erblicher hämorrhagischer Teleangiektasie, Sklerodermie und Zirrhose auftreten können.  57  Teleangiektasien als Folge anderer Medikamente, darunter Kalziumkanalblocker, insbesondere Amlodipin, Lithium, Venlafaxin, Isotretinoin und topische Kortikosteroide, führen häufig zum Absetzen der Medikamente.  58  -  61 Logistik und KostenEs ist nicht bekannt, wie hoch die Kosten der Sotatercept-Therapie sein werden, wenn sie von der FDA zur Verwendung zugelassen wird, und wie sie verteilt wird. Dies könnte möglicherweise die Fähigkeit von Krankenhäusern einschränken, Sotatercept auf Rezepten zu führen. Die PK-Daten für Sotatercept deuten darauf hin, dass die Auswirkungen von Sotatercept nach 28 Tagen nach der Verabreichung vernachlässigbar sind.  49  Daher sollten PAH-Zentren die Aufnahme dieses Medikaments in die Rezeptur in Betracht ziehen, um ein abruptes Absetzen und einen erneuten Anstieg der PAH zu vermeiden. Die Lagerung und Stabilität von Sotatercept wird ebenfalls nicht veröffentlicht, muss aber wahrscheinlich bei Entscheidungen darüber berücksichtigt werden, wie die Vorbereitung, Lagerung und Abgabe des Arzneimittels an stationäre Patienten am besten durchgeführt werden kann.Wenn Patienten während eines Krankenhausaufenthalts mit Sotatercept begonnen oder die Dosis erhöht werden, müssen Vorkehrungen getroffen werden, um sicherzustellen, dass es nach der Entlassung zu keinen Therapieunterbrechungen kommt. Der Ort der Verabreichung ist noch nicht klar. Zu den Optionen kann die Verabreichung in einem Infusionszentrum oder zu Hause, entweder mit Unterstützung einer Krankenschwester vor Ort oder virtuell, oder eine unabhängige Selbstverabreichung gehören. Es ist sicherlich möglich, dass die Verabreichung im Laufe der Zeit variieren kann. Beispielsweise kann sie in einem Infusionszentrum beginnen und, wenn dies toleriert wird, zu einer Entbindung unter Aufsicht einer Krankenschwester und dann zur Selbstverabreichung übergehen. Bei all diesen Ansätzen gibt es unterschiedliche Herausforderungen, die die Präferenz/Annehmlichkeit des Patienten, die Verfügbarkeit eines Infusionszentrums, die Unterstützung durch Fachapotheken sowie Versicherungsleistungen und -anforderungen betreffen.AbschlussDie Behandlung von Patienten mit PAH, die stationär behandelt werden, ist sicherlich eine Herausforderung. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, die eine akute Dekompensation aufweisen, besteht das Risiko eines RV-Versagens und des Todes und sie müssen daher sorgfältig behandelt werden, um das auslösende Ereignis umzukehren und den Flüssigkeitshaushalt, die Hämodynamik und die RV-Funktion zu optimieren. Sotatercept, ein ASI zur Behandlung von PAH, wird auf der Grundlage einer klinischen und hämodynamischen Verbesserung, selbst wenn es zu herkömmlichen PAH-Therapien hinzugefügt wird, schnell für die FDA-Zulassung beantragt. Wie bei anderen neuen Therapien wird es bei der Umsetzung dieser Behandlung Herausforderungen geben, insbesondere im Hinblick auf den angemessenen Zeitpunkt der Einleitung im stationären Bereich und die Behandlung nach der Entlassung.