Zusammenhang zwischen Harnsäure und kardialen Folgen

www.nature.com/articles/s41598-024-53077-1
Zusammenhang zwischen Harnsäure und kardialen Folgen, vermittelt durch das Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten bei Patienten mit linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion und pulmonaler Hypertonie AbstraktUm den Zusammenhang von Harnsäure (UA) mit unerwünschten Folgen und ihrem potenziellen Mediator bei Patienten mit linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion (LVDD) und pulmonaler Hypertonie (PH) zu bewerten. Wir haben retrospektiv 234 Patienten mit LVDD und PH analysiert. Die Ausgangsmerkmale der Patientengruppe mit niedrigem UA (≤ 330 µmol/L) wurden mit der Gruppe mit hohem UA (> 330 µmol/L) verglichen. Zu den unerwünschten Ergebnissen gehörten Gesamtmortalität, Herztod und Krankenhausaufenthalte aufgrund von Herzinsuffizienz (HF). Ihre Assoziation mit UA und dem Mediator wurde mithilfe der Cox-Regressions- und Mediationsanalyse bewertet. Der Mediationsanteil wurde durch das R-Mediationspaket weiter quantifiziert. Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 50 ± 18 Monaten kam es zu 27 Todesfällen jeglicher Ursache, 18 kardiovaskulären Todesfällen und 41 Fällen von Herzinsuffizienz-Krankenhauseinweisungen. Die multivariate Cox-Regressionsanalyse zeigte, dass UA ein unabhängiger Risikofaktor für unerwünschte Ergebnisse bei LVDD- und PH-Patienten war, selbst nach Anpassung an Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, Krankengeschichte, systolischer Blutdruck, Nüchternblutzucker, Gesamtcholesterin, Triglycerid, eGFR. BNP und Medikamente. Die Hazard Ratios (HRs) für UA (pro 10 µmol/L Anstieg) waren wie folgt: für Gesamtmortalität, HR 1,143, 95 %-KI 1,069–1,221, P  < 0,001; für Herztod HR 1,168, 95 %-KI 1,064–1,282, P  = 0,001; für Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalt, HR 1,093, 95 %-KI 1,035–1,155, P  = 0,001. Das Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten (NLR) spielte teilweise eine vermittelnde Rolle in der Assoziation, und der Vermittlungsanteil für NLR bei den UA-unerwünschten Ergebnissen betrug 21 %, 19 % bzw. 17 %. Bei Patienten mit LVDD und PH korrelierte ein höherer UA-Wert unabhängig mit unerwünschten Ergebnissen. Darüber hinaus vermittelte NLR teilweise die Wirkung von UA ​​auf das Risiko von Gesamtmortalität, Herztod und Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalten.

 EinführungDie pulmonale Hypertonie (PH) im Zusammenhang mit einer Erkrankung des linken Herzens ist die häufigste Form und macht 65–80 % aller PH-Fälle aus. Bei Herzinsuffizienz (HF) mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) beträgt die geschätzte Prävalenz von PH 40–72 %, während bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) die geschätzte Prävalenz von PH 36–83 % beträgt  1  . Die linksventrikuläre (LV) diastolische Dysfunktion (LVDD) spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von PH, und das Auftreten von PH gilt als prädiktiver Marker für eine schlechte Prognose.Hyperurikämie tritt häufig bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie HF und PH auf. Mehrere frühere Studien haben gezeigt, dass Serumharnsäure (UA), bekannt als das abbauende Endprodukt von Purin, mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen assoziiert ist und als erheblicher Risikofaktor für eine schlechte Prognose bei Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit (KHK) und Vorhoferkrankungen fungiert Fibrillation (AF) und PH  2  ,  3  ,  4  ,  5  ,  6  ,  7  . Es ist bekannt, dass UA zelluläre Entzündungen und oxidativen Stress auslöst  8  ,  9  . Es wurde auch berichtet, dass UA-induzierte kardiovaskuläre Schäden durch verschiedene Mechanismen vermittelt werden, darunter Entzündungen, oxidativen Stress und die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und des sympathischen Nervensystems  10  ,  11  ,  12  . Darüber hinaus sind Entzündungsmechanismen an der Entwicklung des LV-Remodellings beteiligt, und der systemische Entzündungszustand korreliert mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich LVDD und PH. Erhöhte UA löst einen systemischen Entzündungszustand aus, der möglicherweise zu HFpEF  13  führt . Beim Produktionsprozess von UAW im Serum löst die Bildung freier Sauerstoffradikale eine Entzündungsreaktion aus  14  . Hyperurikämie trägt zum Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei, indem sie Gewebeablagerungen und intrazelluläre Harnsäureansammlung fördert und letztendlich chronische Entzündungen begünstigt  10  . Darüber hinaus wurde berichtet, dass das Neutrophilen-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR), ein leicht nachweisbarer Entzündungsmarker, mit der LV-Hypertrophie (LVH) assoziiert ist und Auswirkungen auf die Risikostratifizierung und Prognose bei HFpEF und PH hat  15  ,  16  ,  17  . Daher sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich, um den Zusammenhang zwischen UA, NLR und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu untersuchen.Der Zusammenhang zwischen UA und LVDD sowie PH wurde jedoch nicht umfassend untersucht. Daher bestand das Ziel dieser Studie darin, den Zusammenhang von UA ​​mit unerwünschten Folgen und seinem potenziellen Mediator bei Patienten mit LVDD und PHT zu bewerten. Darüber hinaus wollten wir die Rolle von NLR im Zusammenhang zwischen UA und diesen Herz-Kreislauf-Erkrankungen klären.

 MethodenStudienpopulation und DatenerfassungDiese Studie umfasste eine retrospektive Analyse medizinischer Unterlagen aus der Herzabteilung des ersten angegliederten Krankenhauses der Medizinischen Universität Dalian. Insgesamt wurden 234 Patienten eingeschlossen, bei denen zwischen Juli 2015 und Dezember 2020 LVDD und PH diagnostiziert wurden. Die Auswahlkriterien erforderten, dass sich die Patienten während des Krankenhausaufenthalts einer echokardiographischen Untersuchung unterzogen und eine echokardiographische Diagnose von LVDD und PH erhalten hatten. Die Ausschlusskriterien umfassten Folgendes: aktive Infektionen, Patienten mit einer LVEF von weniger als 50 %, akuter Myokardinfarkt, akute zerebrovaskuläre Erkrankungen, mittelschwere oder schwere Herzklappenstenose oder -insuffizienz, Nierenfunktionsstörung, angezeigt durch die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) unter 60 ml/min/1,73 m 2 und bösartige Tumoren (Abb.   1  ). Ethische Überlegungen wurden berücksichtigt, die Studie entsprach der Deklaration von Helsinki und erhielt die Genehmigung der Ethikkommission des Ersten angegliederten Krankenhauses der Medizinischen Universität Dalian. In dieser Studie wurde von allen Patienten eine Einverständniserklärung eingeholt.Abbildung 1

Flussdiagramm der Studienpopulation. LV linksventrikulär, PH pulmonale Hypertonie, LVEF linksventrikuläre Ejektionsfraktion, eGFR geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, HF- Herzinsuffizienz. StudienendpunkteDie Studienendpunkte umfassten drei Ergebnisse: Gesamtmortalität, Herztod und Krankenhausaufenthalt aufgrund von Herzinsuffizienz. Die Nachsorge begann nach der Entlassung aus dem Krankenhaus und die Daten wurden nachträglich aus den Krankenakten der Patienten, Nachuntersuchungen in der Klinik oder Telefoninterviews gesammelt.Biochemische TestsVon allen Patienten wurden morgens nach einer Fastenperiode von mehr als 8 Stunden venöse Blutproben entnommen. Die Blutproben wurden zur Analyse an das Laborzentrum des First Affiliated Hospital der Dalian Medical University geschickt. Zu den gemessenen Parametern gehörten Blutroutinen, Serumkreatinin (Scr), Blutfette, Harnsäure (UA), natriuretisches Peptid vom B-Typ (BNP) und hochempfindliches kardiales Troponin I (hs-cTnI). Darüber hinaus wurden aus den ermittelten Blut-Routinewerten das NLR und das Thrombozyten-Lymphozyten-Verhältnis (PLR) abgeleitet. Die Nierenfunktion wurde über die eGFR bestimmt, die anhand der folgenden Formel ermittelt wurde: eGFR (ml/min/1,73 m 2 ) = 186 × (Scr/88,402) −1,154  × Alter −0,203 (× 0,742 für Frauen).Transthorakale echokardiographische AuswertungDie Echokardiographie wurde mit einem Vivid E9-Ultraschallsystem (GE Vingmed Ultrasound, Horten, Norwegen) durchgeführt, wobei die Richtlinien der American Society of Echocardiography für genaue und standardisierte Messungen beachtet wurden  18  . In der LV-parasternalen Längsachsenansicht wurden mehrere Messungen vorgenommen, darunter der rechtsventrikuläre (RV) diastolische Durchmesser (RVDd), der LV-diastolische Durchmesser (LVDd), die interventrikuläre Septumdicke (IVST), die LV-hintere Wanddicke (LVPWT) und links Vorhofdurchmesser (LAD). Zur Berechnung der LV-Masse (LVM) wurde die folgende Formel angewendet: LVM = 0,8 × 1,04 [(LVDd + IVST + LVPWT) 3  − LVDd 3 ] + 0,6. Zusätzlich wurde der LVMI (g/m 2 ) durch Division des LVM durch die Körperoberfläche (BSA) ermittelt. Der Durchmesser der Hauptpulmonalarterie (PAD) wurde in der parasternalen Kurzachsenansicht beurteilt. Zur Messung der frühdiastolischen transmitralen Flussgeschwindigkeit (E) wurde der gepulste Wellen-Doppler verwendet. Zusätzlich wurde gepulster Gewebedoppler verwendet, um die frühdiastolische Geschwindigkeit (e') des lateralen Mitralmyokards in der apikalen Vierkammeransicht zu ermitteln. Basierend auf diesen Messungen wurde dann das E/e'-Verhältnis berechnet. Die Diagnose einer LVDD folgte den Leitlinien der American Society of Echocardiography und der European Association of Cardiocular Imaging. Kurz gesagt, die Diagnose wurde gestellt, wenn zwei von vier Bedingungen erfüllt waren: durchschnittliches E/e' > 14, septale e'-Geschwindigkeit < 7 cm/s oder laterale e'-Geschwindigkeit < 10 cm/s, TR-Geschwindigkeit > 2,8 m/ s und LA-Erweiterung. Zur Diagnose einer PH wurde die Geschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz (TR) ausgewertet. Als PH 1 wurde ein Grenzwert von 2,8 m/s definiert, der einem systolischen Lungenarteriendruck (sPAP) von 36 mmHg entspricht .statistische AnalyseDie Datennormalität wurde durch den Kolmogorov-Smirnov-Test bewertet. Kontinuierliche Variablen wurden je nach Verteilung der einzelnen Variablen entweder als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) oder als Median und Interquartilbereich (IQR; 25.–75. Perzentil) angegeben. Unterschiede zwischen zwei unabhängigen Gruppen kontinuierlicher Variablen, die einer Normalverteilung folgten, wurden mithilfe des T-Tests bei unabhängigen Stichproben bewertet. Für nicht normalverteilte kontinuierliche Variablen wurde der Mann-Whitney-U-Test verwendet. Kategoriale Variablen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test analysiert. Statistische Signifikanz wurde als ein p-Wert von weniger als 0,05 definiert. Kaplan-Meier-Kurven wurden erstellt, um den Zusammenhang zwischen höheren und niedrigeren UA-Gruppen zu veranschaulichen, kategorisiert auf der Grundlage des UA-Medians und der entsprechenden Ergebnisse. Es wurden univariable und multivariable Cox-Regressionen durchgeführt, um den Einfluss von UA ​​auf die Ergebnisse zu bewerten. Zu diesem Zweck wurden zwei Modelle entwickelt. Modell 1 wurde hinsichtlich Alter, Geschlecht und Body-Mass-Index (BMI) angepasst. In Modell 2 umfassten zusätzliche Variablen die Vorgeschichte von Bluthochdruck, Diabetes mellitus (DM), KHK und Vorhofflimmern sowie BNP, Nüchternplasmaglukose (FPG), Gesamtcholesterin (TC), Triglycerid (TG), eGFR und die Verwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEI)/ Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB)/ Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Hemmer (ARNI), β-Blocker, Diuretika und Antisteron. Darüber hinaus wurden für die Bewertung potenzieller linearer oder nichtlinearer Zusammenhänge zwischen UA und klinischen Ergebnissen eingeschränkte kubische Splines mit 4 Knoten verwendet, wie das „rms“-Paket zeigt. Es wurde eine Mediationsanalyse durchgeführt, um die Rolle von NLR bei der Auswirkung von UA ​​auf die Ergebnisse zu untersuchen. Das Vorliegen eines Mediationseffekts wurde berücksichtigt, wenn die folgenden drei Bedingungen erfüllt waren: 1. UA zeigte im multiplen linearen Regressionsmodell einen signifikanten Zusammenhang mit NLR. 2. UA war ein unabhängiger Prädiktor für Ergebnisse in der multivariablen Cox-Regression ohne NLR. 3. NLR hat die Ergebnisse im multivariablen Cox-Regressionsmodell unabhängig vorhergesagt, das auch UA umfasste. Darüber hinaus wurde das R-Mediationspaket verwendet, um den Anteil des Mediationseffekts von UA ​​auf die Ergebnisse abzuschätzen, der durch NLR vermittelt wurde. Die statistische Analyse wurde mit der SPSS-Software 21.0 (SPSS, Chicago, Illinois, USA) und R (Version 4.2.2, R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich) durchgeführt.ErgebnisseGrundmerkmaleInsgesamt 234 Patienten wurden anhand des Medians des UA-Spiegels im Serum in zwei Gruppen eingeteilt: Gruppe I (n = 117) umfasste Patienten mit UA ≤ 330 µmol/L und Gruppe II (n = 117) umfasste Patienten mit UA > 330 µmol /L. Tabelle  1  enthält eine Zusammenfassung der Ausgangsmerkmale, biochemischen Tests und echokardiographischen Parameter der Patienten. Beide Gruppen wiesen ein ähnliches Alter, Geschlecht, BMI, Rauch- und Trinkgewohnheiten, eine ähnliche Vorgeschichte von DM, KHK und Vorhofflimmern sowie eine ähnliche Herzfrequenz (HR) auf. Allerdings hatte Gruppe I im Vergleich zu Gruppe II einen höheren systolischen Blutdruck (SBP) und diastolischen Blutdruck (DBP) ( P  < 0,05). In Bezug auf routinemäßige Blutbiochemietests zeigte Gruppe II im Vergleich zu Gruppe I signifikant erhöhte Werte von TC, TG, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) und Scr ( P  < 0,05). In Bezug auf Herz-Kreislauf-Medikamente hatten beide Gruppen ähnliche Verwendungsraten von ACEI/ARB/ARNI, β-Blockern, CCB, Diuretika, Antisteron, Aspirin, Statinen und SGLT2-Hemmern.Tabelle 1 Klinische Merkmale der Patienten. Hinsichtlich der echokardiographischen Daten wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf LAD, LVMI, LVEF, pAVK und rechtsventrikulärer systolischer Druck (RVSP) beobachtet. Allerdings hatte Gruppe II im Vergleich zu Gruppe I ein signifikant höheres RVD- und E/e'-Verhältnis ( P  ≤ 0,001).Die Vorhersagewerte von UA ​​für ErgebnisseDie durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 50 ± 18 Monate. Die Kaplan-Meier-Kurve der Ergebnisse ist in Abb.   2  dargestellt . Höhere UA-Werte zeigten einen signifikanten Zusammenhang mit allen Ergebnissen: Gruppe II zeigte eine höhere Gesamtmortalitätsrate von 19,7 % im Vergleich zu 3,4 % in Gruppe I ( P  < 0,001); Herztod trat bei 13,7 % der Gruppe II auf, während er in Gruppe I nur bei 1,7 % lag ( P  = 0,001); Die Krankenhauseinweisungsraten wegen Herzinsuffizienz betrugen 27,4 % in Gruppe II im Vergleich zu 7,7 % in Gruppe I ( P  < 0,001) (Tabelle  1  ). Wir verwendeten univariate und multivariate Cox-Regressionsanalysen, um den Einfluss von UA ​​auf die Ergebnisse von Patienten mit LVDD und PHT zu bewerten. Die Ergebnisse zeigten, dass ein höherer UA-Wert als unabhängiger Prädiktor für verschiedene Ergebnisse identifiziert wurde, darunter Gesamtmortalität, Herztod und Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalt. Diese Assoziationen blieben statistisch signifikant, auch nach Anpassung an mehrere klinische Faktoren wie Alter, Geschlecht, BMI, Krankengeschichte, SBP, BNP, FPG, TC, TG und die Verwendung von ACEI/ARB/ARNI, β-Blockern, Diuretika usw Antisteron. Die Hazard Ratios (HR) für die oben genannten Ergebnisse in Bezug auf UA (pro 10 µmol/L) waren wie folgt: 1,143 (95 %-KI 1,069–1,221) mit einer statistischen Signifikanz ( P  < 0,001), 1,168 (95 %-KI 1,064). –1,282) mit statistischer Signifikanz ( P  = 0,001) bzw. 1,093 (95 %-KI 1,035–1,155) mit statistischer Signifikanz ( P  = 0,001) (Tabelle  2  ). Den Ergebnissen zufolge entsprach ein Anstieg der UA-Konzentration um 10 µmol/L einem Anstieg der Gesamtmortalität um 14,3 %, einem Anstieg der Herztodrate um 16,8 % und einem Anstieg der Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz um 9,3 %.Figur 2

Kaplan-Meier-Kurve der Gesamtmortalität ( A ), Herztod ( B ) und Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalt ( C ). HF Herzinsuffizienz, UA Harnsäure. Tabelle 2 Vorhersagewerte von UA ​​(pro 10 µmol/L) für unerwünschte Ergebnisse. Die Nichtlinearität von UA ​​und klinischen ErgebnissenIn dieser Studie untersuchten wir auch den nichtlinearen Zusammenhang von UA ​​mit klinischen Ergebnissen. Nach Anpassung an klinische Störfaktoren in Modell 2 wurden annähernd lineare Beziehungen beobachtet ( P nichtlinear  > 0,05 für alle Ergebnisse).Die Vorhersagewerte von NLR für ErgebnisseWir führten auch univariate und multivariate Cox-Regressionsanalysen durch, um den Einfluss von NLR auf die Ergebnisse von Patienten mit LVDD und PHT zu bewerten. Unsere Ergebnisse zeigten, dass ein höherer NLR-Wert ein unabhängiger Prädiktor für verschiedene Ergebnisse war, einschließlich Gesamtmortalität, Herztod und Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalt. Diese Assoziationen blieben statistisch signifikant, auch nach Anpassung an mehrere klinische Faktoren wie Alter, Geschlecht, BMI, Krankengeschichte, SBP, BNP, FPG, TC, TG, UA und die Verwendung von ACEI/ARB/ARNI, β-Blocker, Diuretika und Antisteron. Die Hazard Ratios (HR) für die oben genannten Ergebnisse in Bezug auf NLR waren wie folgt: 1,238 (95 %-KI 1,096–1,398) mit statistischer Signifikanz ( P  = 0,001), 1,286 (95 %-KI 1,105–1,497) mit statistischer Signifikanz ( P  = 0,001) bzw. 1,163 (95 %-KI 1,055–1,282) mit einer statistischen Signifikanz ( P  = 0,002) (Tabelle  3  ).Tabelle 3 Vorhersagewerte von NLR für unerwünschte Ergebnisse. Analyse des MediationseffektsAbbildung   3  zeigt die Ergebnisse unserer Analyse der kausalen Mediation. Erstens beobachteten wir mittels multipler linearer Regressionsanalyse eine signifikante lineare Beziehung zwischen UA (unabhängige Variable) und NLR (Mediator). Zweitens war UA ein unabhängiger Prädiktor für die Ergebnisvariablen, wenn NLR nicht in das multivariable Cox-Regressionsmodell einbezogen wurde. Drittens zeigten sowohl UA als auch NLR weiterhin Bedeutung bei der Vorhersage der Ergebnisvariablen, wenn sie gemeinsam in das multivariable Cox-Regressionsmodell einbezogen wurden. Somit bestätigte diese umfassende Mediationsanalyse die teilweise vermittelnde Rolle von NLR im Zusammenhang zwischen erhöhten UA-Werten und einem erhöhten Risiko für Gesamtmortalität, Herztod und Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalt.Figur 3

Vermittlerwirkung des NLR zwischen UA und Ergebnissen. NLR -Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten, UA- Harnsäure, HF- Herzinsuffizienz. Um den Mediationsanteil von NLR auf die Beziehung zwischen UA und verschiedenen Ergebnissen zu bewerten, haben wir außerdem das R-Mediationspaket genutzt. Der Vermittlungsanteil von NLR für den Zusammenhang zwischen UA und Gesamtmortalität betrug 21 % (95 %-KI 4,42–51,0 %, P  = 0,014), für den Zusammenhang zwischen UA und Herztod betrug er 19 % (95 %-KI 1,49–57,0). %, P  = 0,036) und für den Zusammenhang zwischen UA und Herzinsuffizienz betrug die Krankenhauseinweisung 17 % (95 %-KI 1,08–46,0 %, P  = 0,044).DiskussionIn dieser retrospektiven Studie, die an einem einzigen Zentrum durchgeführt wurde, wurden mehrere Hauptergebnisse beobachtet. Erstens wurde ein höherer UA-Wert als unabhängiger Risikofaktor für unerwünschte Folgen, einschließlich Gesamtmortalität, Herztod und Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalt, bei Patienten mit LVDD und PH identifiziert. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass NLR, ein klassischer und leicht erhältlicher Entzündungsbiomarker, teilweise den Zusammenhang zwischen UA und dem Auftreten dieser unerwünschten Folgen bei diesen Patienten vermittelte.Bekanntermaßen umfasst die klinische Klassifikation der PH fünf Gruppen: pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) (Gruppe 1), PH im Zusammenhang mit Erkrankungen des linken Herzens (Gruppe 2), PH im Zusammenhang mit Lungenerkrankungen (Gruppe 3), PH im Zusammenhang mit Lungenarterien Obstruktionen (Gruppe 4) und PH mit unklaren/multifaktoriellen Mechanismen (Gruppe 5). PH der Gruppe 2, auch als postkapilläre PH bekannt, tritt häufig bei Patienten mit HF (HFrEF und HFpEF) und Herzklappenerkrankungen auf. Die Entwicklung einer PH im Zusammenhang mit einer Linksherzerkrankung resultiert in erster Linie aus einer chronischen Erhöhung des LA-Drucks, der dann auf den Lungenkreislauf übertragen wird und zunächst eine isolierte postkapilläre PH (Ipc-PH) verursacht. Wenn jedoch das gesamte Lungengefäßsystem umgebaut wird und der Lungengefäßwiderstand zunimmt, entwickelt sich eine kombinierte prä- und postkapilläre PH (Cpc-PH). In der vorliegenden Studie gehörten die in unsere Analyse einbezogenen PH-Patienten zur PH der Gruppe 2. Sie zeigten jedoch nur LVDD und erfüllten nicht die Kriterien für HFpEF, da bei einigen von ihnen keine Dyspnoe-Symptome auftraten und normale BNP-Werte auftraten. Neben hämodynamischen Veränderungen im linken Herzen selbst trugen auch nichtkardiale Faktoren zur Entstehung einer PH bei.Stoffwechselfaktoren spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von PH  19  . Frühere Studien haben eine hohe Prävalenz des metabolischen Syndroms von bis zu 39 % bei Patienten mit PH berichtet, insbesondere in der PH-Gruppe 2, wo der Prozentsatz sogar noch höher war  20  . Stoffwechselelemente tragen durch verschiedene Mechanismen zum Auftreten von PH bei, darunter oxidative Schäden, Entzündungsreaktionen, Insulinresistenz, endotheliale Dysfunktion und die Entwicklung atherosklerotischer Plaques  21  . Hyperurikämie, die häufig mit Stoffwechselstörungen einhergeht, gilt als Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen  22  . Frühere Studien  23  ,  24  haben gezeigt, dass Hyperurikämie die Prognose bei HFpEF-Patienten vorhersagt und dass eine Reduzierung der UA-Werte einen positiven Einfluss auf die Prognose dieser Patienten hat. Die Studie von Gu et al.  25  ergab, dass Hyperurikämie mit der Häufigkeit des Neuauftretens von HFpEF und schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) bei Patienten mit Bluthochdruck und LVH korreliert. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Hyperurikämie unabhängig voneinander die schlechte Prognose von PH  7  ,  26  ,  27  vorhersagt . Trotz verbleibender Debatten wurde der Zusammenhang zwischen UA und LVDD in verschiedenen Studien untersucht. Positive Zusammenhänge zwischen UA und LVDD wurden bei Erkrankungen wie Bluthochdruck  28  , bei gesunden jungen Erwachsenen  29  und bei Frauen mit erhaltener Ejektionsfraktion  30  beobachtet . Darüber hinaus wurde dieser Zusammenhang bei Patienten mit Herzinsuffizienz und verminderter Ejektionsfraktion  31  oder mit chronischer Nierenerkrankung (CKD)  32  festgestellt . Bei chronischen Koronarsyndromen scheint UA jedoch im Zusammenhang mit LVDD keine signifikante Rolle zu spielen  33  . Diese unterschiedlichen Ergebnisse können auf die Heterogenität der Studienpopulation, den Schweregrad des LV-Remodellings und die Empfindlichkeit der verwendeten Nachweismethoden zurückgeführt werden. In der vorliegenden Studie für LVDD bei PH-Patienten stellten wir fest, dass ein höherer UA-Serumspiegel (> 330 µmol/l) ein unabhängiger Prädiktor für unerwünschte Folgen war, einschließlich Gesamtmortalität, Herztod und Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalt, selbst nach Anpassung Alter, BMI, Bluthochdruck, DM und die anderen klinischen Störfaktoren.Serum-UA verschlimmert Herz-Kreislauf-Schäden durch verschiedene Mechanismen. Neben der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) spielten dabei auch entzündliche Reaktionen eine entscheidende Rolle  7  ,  34  . NLR, das leicht durch eine routinemäßige Blutuntersuchung ermittelt werden kann, gilt als systemischer Entzündungsfaktor. Frühere Studien haben bereits gezeigt, dass ein höherer NLR mit unerwünschten Folgen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden ist  15  ,  35  ,  36  . In dieser Studie verwendeten wir das R-Paket für die Mediationsanalyse und zeigten, dass NLR eine teilweise vermittelnde Rolle in der Beziehung zwischen UA und unerwünschten Ergebnissen bei Patienten mit LVDD und PH spielt.Insgesamt unterstrichen unsere Ergebnisse die Bedeutung von Stoffwechselfaktoren, insbesondere Hyperurikämie, für die Prognose von LVDD und PH. Darüber hinaus fungierte NLR als potenzieller Vermittler im Zusammenhang zwischen UA und unerwünschten Ergebnissen bei dieser Patientenpopulation.Klinische ImplikationenDie Ergebnisse unserer Studie haben wichtige klinische Implikationen. Wir beobachteten einen signifikanten Zusammenhang zwischen selbst leicht erhöhten UA-Werten und einer schlechten Prognose bei Patienten mit LVDD und PH. Dies verdeutlichte, wie wichtig es ist, die UA-Werte in der klinischen Praxis zu überwachen und frühzeitig Maßnahmen zur Behandlung erhöhter UA-Werte bei diesen Patienten zu ergreifen.Darüber hinaus deutete unsere Studie darauf hin, dass systemische Entzündungsreaktionen eine vermittelnde Rolle im Zusammenhang zwischen UA und unerwünschten Folgen spielen könnten. Entzündungsbiomarker wie NLR, hochempfindliches C-reaktives Protein (hs-CRP) und Interleukin-6 (IL-6) können wertvolle ergänzende Informationen liefern, um den Entzündungsstatus bei diesen Patienten besser zu verstehen. Die Einbeziehung dieser Biomarker in die klinische Praxis könnte die Risikostratifizierung verbessern und als Leitfaden für Behandlungsentscheidungen dienen. Bemerkenswert ist, dass aktuelle Studien auf einen neuartigen Biomarker aufmerksam gemacht haben, den systemischen Immun-Inflammation-Index (SII), der Informationen aus Entzündungsparametern integriert. Es wurde erkannt, dass dieser Index sowohl mit kardialen als auch mit nichtkardialen Erkrankungen in Zusammenhang steht  37  ,  38  ,  39  . Der SII bietet theoretisch eine zuverlässigere und umfassendere Darstellung des Immun- und Entzündungsstatus  40  ,  41  und erfordert weitere Untersuchungen in zukünftigen klinischen Studien.Insgesamt unterstreicht unsere Studie die Notwendigkeit, dass Ärzte auf erhöhte UA-Werte bei LVDD bei PH-Patienten achten und die Rolle der Entzündung bei ihrer Behandlung berücksichtigen müssen. Durch die frühzeitige Berücksichtigung dieser Faktoren können Ärzte gezieltere und wirksamere Behandlungen anbieten und möglicherweise die Behandlungsergebnisse für die Patienten verbessern.