Neue Biomarker, Rechtsherzversagen bei PH

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Blutproteine, die ein Versagen des rechten Ventrikels bei PH vorhersagen, identifiziertSie können als Biomarker für das Fortschreiten der Krankheit und als therapeutische Ziele dienen

 Forscher haben drei Proteine ​​– NID1, C1QTNF1 und CRTAC1 – im Blutkreislauf von Menschen mit  pulmonaler Hypertonie  (PH) identifiziert, deren Vorhandensein das Versagen der rechten Herzkammer (RV) und die damit verbundenen Folgen genau vorhersagte, berichtet eine Studie. Die Proteine ​​können als Biomarker zur Beurteilung des Fortschreitens und der Schwere der Erkrankung oder als potenzielle therapeutische Ziele für Herzinsuffizienz bei PH-Patienten dienen.Die Studie „  Transkriptionelle Profilierung enthüllt molekulare Untergruppen adaptiver und maladaptiver rechtsventrikulärer Umgestaltung bei pulmonaler Hypertonie  “ wurde in  Nature Cardiocular Research  veröffentlicht .Menschen mit PH haben einen erhöhten Blutdruck in ihren Lungenarterien, die sauerstoffarmes Blut transportieren, das von der rechten Seite des Herzens in die Lunge gepumpt wird, um dort mit Sauerstoff angereichert zu werden. Bei Rückschlägen durch hohen Blutdruck muss das Herz-Kreislauf-System härter arbeiten, um Blut zu pumpen, was mit der Zeit die Herzmuskulatur belasten und schwächen kann. Die Muskelwände des RV sind relativ dünn und flexibel, was große Veränderungen des Blutvolumens ermöglicht. Sie können auch den steigenden pulmonalen Blutdruck kompensieren, indem sie die Kontraktionen verdicken und verstärken, ein Prozess, der als adaptive Umgestaltung bezeichnet wird.Bei PH werden diese Kompensationsmechanismen mit der Zeit unzureichend und der RV-Muskel wird zunehmend schwächer, was als maladaptive Remodelling bezeichnet wird. Das Versagen des RV, Blut zu pumpen, ist die Haupttodesursache bei PH-Patienten.

 Welche Proteine ​​tragen zum Versagen der rechten Herzkammer bei?Das Verständnis der molekularen Akteure, die am Übergang vom adaptiven Umbau zur RV-Dysfunktion beteiligt sind, könnte dabei helfen, Ergebnismarker und mögliche therapeutische Ziele zu identifizieren, um diese Veränderungen zu verlangsamen oder zu stoppen. Dies führte dazu, dass ein Forscherteam in Deutschland, Kanada und dem Vereinigten Königreich die Genaktivität im RV-Gewebe vergleicht Es gibt drei Phasen dieses Übergangs: normal (Kontrolle), frühe adaptive Umgestaltung und späte maladaptive Umgestaltung. Die Bestimmung, welche Gene in welchem ​​Stadium ein- oder ausgeschaltet sind, auch Differenzielle Genexpression (DEG) genannt, kann sowohl unterschiedliche als auch gemeinsame biologische Prozesse und zugehörige Moleküle aufdecken. Von 40 Personen und zwei Tiermodellen wurden Gewebe entnommen und auf der Grundlage der RV-Funktion und anderer Standardtests in Übergangsgruppen eingeteilt.Im Vergleich zu menschlichen Kontrollproben zeigten diejenigen mit RV-Dysfunktion eine veränderte Expression von 2.027 Genen und 260 Grad zwischen adaptiven und maladaptiven Proben. Es wurden keine Unterschiede zwischen der adaptiven Probe und der Kontrollprobe festgestellt.DEGs in funktionsgestörtem RV-Gewebe waren mit einer höheren Aktivität von Genen verbunden, die mit proinflammatorischen Signalproteinen und der extrazellulären Matrix (ECM) assoziiert sind, einem dreidimensionalen Netzwerk aus Molekülen und Proteinen, einschließlich Kollagen, das den Zellen strukturelle Unterstützung bietet. Die ECM spielt eine Schlüsselrolle bei der Gewebeumgestaltung. Gene mit geringerer Expression waren in maladaptiven Proben mit dem Energiestoffwechsel und der Herzmuskelkontraktion verbunden, während adaptive Proben bei denselben Genen eine höhere Expression aufwiesen.PH-Modelle bei Ratten wurden entweder mit der Chemikalie Monocrotalin oder durch physikalische Einschränkung des Lungenblutflusses induziert. Die Forscher entdeckten 259 Gene, die in dysfunktionalen Proben sowohl in Rattenmodellen als auch in menschlichen Proben häufig verändert waren und mit ECM, entzündungsfördernden Signalproteinen sowie der Erweiterung und Verengung von Blutgefäßen in Zusammenhang standen.In menschlichen weiblichen Proben wurden keine Veränderungen zwischen der Kontrolle und dem frühen adaptiven Umbau festgestellt. Größere Veränderungen waren mit dysfunktionalen Proben verbunden, ähnlich wie bei der DEG-Analyse der gesamten Gruppe. In männlichen Proben waren 739 Gene in der adaptiven Gruppe und 38 Gene in der maladaptiven Gruppe fehlreguliert, was darauf hindeutet, dass „männliche Teilnehmer möglicherweise früher eine maladaptive Hypertrophie entwickeln als weibliche“. Geschlechtsspezifische Unterschiede in der RV-Anpassung waren mit dem Fettsäurestoffwechsel und der Östrogenreaktion verbunden.Blutproteine ​​identifiziertFünf ECM-Proteine, die in menschlichen und Rattenproben häufig verändert waren, wurden als signifikant identifiziert. NID1 und C1QTNF1 waren in maladaptiven Proben erhöht, während CRTAC1, SPARCL1 und MEGF9 in adaptiven Remodellierungsgeweben höher waren.Die Blutspiegel dieser Proteine ​​wurden bei zwei unabhängigen Gruppen von Menschen mit  pulmonaler arterieller Hypertonie  (PAH) gemessen, einer Art von PH, die durch eine Verengung der Lungenarterien verursacht wird.Erhöhte NID1- und C1QTNF1-Blutspiegel korrelierten signifikant mit einem erhöhten mittleren Lungenarteriendruck (mPAP) und einem erhöhten ProBNP-Spiegel, einem Marker für Herzinsuffizienz. Verringerte MEGF9-Spiegel waren stark mit hohen proBNP-Spiegeln, einem schlechteren Herzindex, einem Maß für die Herzfunktion, und einem erhöhten Widerstand gegen den Blutfluss in den Lungenarterien verbunden.Alle fünf Proteine ​​konnten signifikant zwischen adaptiven und maladaptiven Gruppen von PAH-Patienten unterscheiden. NID1, C1QTNF1 und CRTAC1 sagten die Entwicklung eines maladaptiven RV-Zustands und schlechtere Ergebnisse am besten voraus. NID1 und C1QTNF1 konnten frühe und späte Veränderungen der RV-Dysfunktion unterscheiden.„Unsere Studie bietet eine Ressource für die Subphänotypisierung [Untercharakterisierung] von RV-Zuständen, die Identifizierung zustandsspezifischer Biomarker und potenzieller therapeutischer Ziele für RV-Dysfunktionen“, schrieben die Forscher.