Inhaliertes Sirolimus, Rapamycin, LAM 001

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AI Therapeutics beginnt mit der Dosierung der Phase-2-Studie von LAM-001LAM-001 ist eine potenziell krankheitsmodifizierende Therapie für pulmonale arterielle Hypertonie


  AI Therapeutics  hat mit der Dosierung von inhaliertem LAM-001 in einer klinischen Studie begonnen, einer potenziell krankheitsmodifizierenden Therapie für  pulmonale arterielle Hypertonie  (PAH). Für die 24-wöchige, offene  Phase-2-Studie (NCT05798923)  werden 15 Erwachsene am Brigham and Women's Hospital in Boston, Massachusetts,  rekrutiert .  Alle Teilnehmer sollten eine fortgeschrittene PAH haben und trotz Standardtherapie symptomatisch sein.„Angesichts der Tatsache, dass immer noch ein akuter Bedarf besteht, zusätzliche Behandlungen für diese Bevölkerungsgruppe anzubieten, freuen wir uns, mit der Dosierung in unserer Phase-2-Studie LAM-001 bei PAH begonnen zu haben“, sagte Brigette Roberts, MD, CEO von AI Therapeutic, in einer  Pressemitteilung  .


 PAH ist eine fortschreitende Lungenerkrankung, die durch eine Umgestaltung und Verengung der Arterien, die die Lunge versorgen, gekennzeichnet ist und zu hohem pulmonalen Blutdruck führt.  Zu den Symptomen  zählen Kurzatmigkeit, Müdigkeit, Brustschmerzen und Ohnmachtsanfälle. Aktuelle Therapien wirken durch die Erweiterung der Blutgefäße, um den Blutdruck zu senken und die Symptome zu lindern, bekämpfen jedoch nicht die zugrunde liegenden Krankheitsprozesse in den Lungenarterien. Obwohl diese Behandlungen das Überleben verlängern, kommt es bei den meisten Menschen mit PAH immer noch zu Lungenversagen.„Derzeit verfügbare Therapien für PAH verschaffen den Patienten Linderung vor allem durch die Aufhebung der Vasokonstriktion, gehen jedoch nicht direkt auf den zellulären Umbau ein, der die zugrunde liegenden Pathophysiologie-Prozesse der Krankheit darstellt“, sagte Aaron Waxman, MD, PhD, der Hauptforscher der Studie und Direktor des Programms für Lungengefäßerkrankungen am Brigham and Women's Hospital. LAM-001  ist eine inhalierte Trockenpulverformulierung von Rapamycin, auch bekannt als Sirolimus, einem oralen Medikament, das erstmals zur Behandlung der Abstoßung von Nierentransplantaten zugelassen wurde.


 Wie Rapamycin wirktRapamycin blockiert die Aktivität von mTOR, einem Enzym, das für das Zellwachstum und die Zellfunktion essentiell ist und bei PAH-Patienten in den kleinen Lungenarterien aktiviert wird. Durch die Blockierung von mTOR kann Rapamycin möglicherweise das übermäßige Wachstum von Zellen verhindern, das zu einer Arterienverdickung führt.Die Therapie rettet auch die BMPR2-vermittelte Dysfunktion der Endothelzellen, die die Lungenarterien auskleiden. Mehr als 70 % der familiären und 20 % der sporadischen PAH-Fälle tragen Mutationen, die die BMPR2-Produktion verringern. Eine niedrige BMPR2-Aktivität ist mit dem übermäßigen Wachstum von Muskelzellen in den Lungenarterien verbunden, was zu deren Verengung führt.„Durch die Modulation sowohl des mTOR- als auch des BMPR2-Signalwegs hat LAM-001 das Potenzial, die Hyperproliferation von glatten Muskelzellen [übermäßiges Wachstum] zu reduzieren und die Funktionsstörung der Endothelzellen im Lungengefäßsystem zu verbessern und dadurch den langfristigen Krankheitsverlauf zu verändern“, sagte Waxman. „Selbst wenn neue krankheitsmodifizierende Wirkstoffe verfügbar werden, könnte LAM-001 aufgrund seines einzigartigen Wirkmechanismus eine wichtige Ergänzung unseres wachsenden Arsenals an Medikamenten zur Behandlung dieser verheerenden Krankheit werden“, sagte Waxman.Das Potenzial von Rapamycin als PAH-Behandlung wird durch eine  Fallstudie  und eine  kleine klinische Studie  gestützt , in der ein verwandter mTOR-Blocker getestet wurde. Bei den behandelten Patienten verbesserten sich die Lungenfunktion, die Durchblutung und die Gehausdauer.LAM-001 kann Nebenwirkungen lindernTrotz dieser Merkmale wurde die Einnahme von Rapamycin mit Nebenwirkungen wie Erkältungssymptomen, Fieber, Übelkeit, Wunden im Mund, Muskelschmerzen, Brustschmerzen und Schwindel in Verbindung gebracht. Laut AI Therapeutics könnte eine inhalierte Rapamycin-Formulierung, die niedrigere therapeutische Dosen direkt in die Lunge abgeben kann, dazu beitragen, einige dieser Nebenwirkungen zu lindern. „LAM-001 bietet eine innovative Lösung für die direkte Verabreichung von Sirolimus an erkrankte Lungen und minimiert so möglicherweise die systemische Exposition“, sagte Roberts. „Systemische Toxizitäten haben bisher die weitverbreitete Einführung von oralem Sirolimus bei bestimmten vielversprechenden Indikationen verhindert, trotz starker Anzeichen eines klinischen Nutzens.“ PAH stellt eine solche seltene Lungenerkrankung dar.“In der Phase-2-Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit von LAM-001 bei Erwachsenen mit fortgeschrittener PAH untersucht, bei denen trotz Behandlung immer noch Symptome auftreten. Die Teilnehmer erhalten 24 Wochen lang, also etwa sechs Monate, einmal täglich die Standardpflege plus LAM-001. Wer Verbesserungen zeigt, kann die Behandlung ein Jahr lang fortsetzen.Die Hauptziele der Studie sind Sicherheit, Verträglichkeit und die Veränderung der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2 max), ein Indikator der Lungenfunktion, nach 24 Wochen, gemessen durch Belastungstests. Zu den sekundären Zielen gehören verschiedene Messungen des Blutdrucks, der Durchblutung, der Herzfunktion und der körperlichen Fähigkeiten sowie die pharmakologischen Eigenschaften von LAM-001.LAM-001 erhielt in den USA den Orphan-Drug-Status für PAH, eine Bezeichnung zur Förderung experimenteller Behandlungen seltener Krankheiten durch finanzielle Anreize für Entwicklung und Kommerzialisierung.