TSC2, Vielversprechende neue Behandlung für pulmonale Hypertonie gefunden

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Wissenschaft =inherit04. AUGUST 2023 3:46 UHR AESTAktieVielversprechende neue Behandlung für pulmonale Hypertonie gefunden  Eine vom Goncharova-Labor  an  der UC Davis Health  geleitete Studie hat eine potenzielle Therapie zur Behandlung der  pulmonalen arteriellen Hypertonie  validiert . Die Erkrankung verläuft letztendlich tödlich und es gibt derzeit keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten.Laut der in  Science Signaling  veröffentlichten  Studie  kann die Wiederherstellung des funktionellen Wachstumssuppressors Tuberous Sclerosis Complex 2 (TSC2) dazu beitragen, bestehende pulmonale Gefäßumgestaltungen und pulmonale arterielle Hypertonie umzukehren.Nach Angaben der  American Lung Association  werden in den Vereinigten Staaten jedes Jahr etwa 500 bis 1.000 neue Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie diagnostiziert .Pulmonale arterielle Hypertonie entsteht, wenn die winzigen Arterien in der Lunge verdickt und verengt werden. Dadurch wird der Blutfluss durch die Lunge eingeschränkt, was den Blutdruck in der Lunge erhöht und dazu führt, dass das Herz mehr arbeiten muss, um Blut zu pumpen. Mit der Zeit verliert das Herz die Fähigkeit, Blut effektiv durch den Körper zu pumpen.„Pulmonale arterielle Hypertonie ist eine seltene und fortschreitende Erkrankung mit einer hohen Sterblichkeitsrate und keiner Heilung“, erklärte  Elena A. Goncharova  , Professorin für Innere Medizin und Direktorin des  Programms für pulmonale Gefäßerkrankungen  . „Die Erkrankung stellt ein ernstes Problem für die öffentliche Gesundheit dar, da die Sterblichkeits- und Krankenhauseinweisungsraten steigen.“ Schematische Darstellung des Mechanismus, durch den eine verringerte TSC2-Häufigkeit in PAVSMCs den Umbau der Lungengefäße und die PH fördert.Nutzung von TSC2 für therapeutische InterventionenDie pulmonale arterielle Hypertonie wird teilweise durch das Wachstum glatter Gefäßmuskelzellen der Lungenarterien verursacht, das durch die Versteifung der Lungenarterien induziert wird.In der Studie wollten die Forscher herausfinden, ob sie einen Weg finden könnten, kleine Lungenarterien zu öffnen, um veränderte glatte Muskelzellen selektiv abzutöten und die pulmonale arterielle Hypertonie umzukehren.Das Team entdeckte, dass der Wachstumssuppressor TSC2 in den glatten Gefäßmuskelzellen kleiner Lungenarterien praktisch fehlt. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass TSC2 das durch mechanische biologische Signale verursachte Zellwachstum steuert – das heißt, wenn es vorhanden ist, kann es die Versteifung und Umgestaltung der Lungenarterien blockieren.

Letztendlich war diese Entdeckung mehr, als wir uns erhofft hatten. Wir erkannten, dass wir durch die Rückkehr des Wachstumsunterdrückers TSC2 möglicherweise die Arterien in der Lunge auf ein biologisches Niveau zurückbringen könnten.“ -Elena A. Goncharova

„Letztendlich war diese Entdeckung mehr, als wir uns erhofft hatten“, erklärte Goncharova. „Wir erkannten, dass wir durch die Rückkehr des Wachstumsunterdrückers TSC2 möglicherweise die Arterien in der Lunge auf ein biologisches Niveau zurückbringen könnten.“Als nächstes begann das Team mit der Evaluierung möglicher Medikationsstrategien zur Wiederherstellung des funktionellen TSC2 in glatten Lungenarterien-Gefäßmuskelzellen. Da TSC2 durch das Protein  SIRT1  reguliert wird , testeten sie die Wirkung des SIRT1-Aktivators SRT2104,  eines Medikaments, das sich derzeit in klinischen Studien als therapeutisches Ziel bei mehreren altersbedingten Krankheiten befindet  .„Wir fanden heraus, dass die Behandlung glatter Gefäßmuskelzellen der Lungenarterien bei Nagetieren mit SRT2104 die TSC2-Proteinspiegel deutlich erhöhte, die Lungenfunktion verbesserte und die pulmonale Hypertonie reduzierte“, sagte Goncharova. „Diese Ergebnisse sind sehr aufregend und zeigen, dass eine zunehmende TSC2-Häufigkeit ein neues Ziel für therapeutische Interventionen bei einer Erkrankung darstellen könnte, die letztendlich tödlich verläuft und für die es derzeit keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten gibt.“Unterstützung und FinanzierungDie Forscher danken dem  Small Animal Hemodynamic Core  am  University of Pittsburgh Heart, Lung, and Blood Vascular Medicine Institute  für die Erfassung und Analyse tierischer hämodynamischer Daten. Lungengewebe und pulmonale Gefäßzellen von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie und ungenutzten Spenderlungen wurden von  der Pulmonary Hypertension Breakthrough Initiative  und dem  VMI Cell Processing Core der University of Pittsburgh  bereitgestellt .Diese Arbeit wird durch die Stipendien R01HL113178, R01HL130261, R01HL150638, 5P01HL103455-05, 1 U01HL145550, 5 P50AR060780  des National Institutes of Health  (NIH) und des  National Heart, Lung, and Blood Institute  (NHLBI) sowie das  American Heart Association Postdoctoral Fellowship  826806 unterstützt .