Der aktive Metabolit in Uptravi, MRE-269, zeigt Vorteile bei CTEPH

pulmonaryhypertensionnews.com/news/mre-2...-lung-cells-study/In einer Studie wurde festgestellt, dass MRE-269 das Wachstum von CTEPH-Lungenzellen stoppt von  Margarida Maia, PhD  | 15. Mai 2023  

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MRE-269, ein aktiver Metabolit von  Uptravi   (Selexipag), stoppt das Wachstum von Lungenzellen bei Menschen mit  chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie  (CTEPH) wirksamer als bei gesunden Lungenzellen, wie eine Studie ergab. Forscher fanden außerdem heraus, dass MRE-269 dies erreichen könnte, indem es die Aktivität von ID1 und ID3 erhöht , zwei Genen, die an der Steuerung der Zellproliferation bzw. des Zellwachstums beteiligt sind.„Die antiproliferative Wirkung von MRE-269 könnte zu seinem therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von CTEPH beitragen“, schrieben die Forscher.Uptravi ist für die orale Behandlung von Erwachsenen mit   pulmonaler arterieller Hypertonie  , bekannt als PAH, einer seltenen Form der   pulmonalen Hypertonie  (PH), zugelassen. Es verzögert das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten und verringert das Risiko einer Krankenhauseinweisung. Die Studie „  Antiproliferative Wirkung des aktiven Selexipag-Metaboliten MRE-269 auf pulmonale arterielle glatte Muskelzellen von Patienten mit chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie  “ wurde in der Fachzeitschrift  Pulmonary Circulation  veröffentlicht .LITERATUR-EMPFEHLUNGEN 25. November 2022  Nachricht  von  Teresa Carvalho, MS Uptravi lindert den Schweregrad der PH-Erkrankung und verbessert die Herzgesundheit: Studie Testen von MRE-269 in Zellen von CTEPH-Patienten im Vergleich zu gesunden MenschenCTEPH ist eine Form der pulmonalen Hypertonie, die auftritt, wenn Blutgerinnsel den Blutfluss blockieren und den Druck in den Blutgefäßen – den sogenannten Lungenarterien – erhöhen, die die Lunge versorgen.Für manche Menschen mit CTEPH ist eine Operation möglicherweise keine Option und Ärzte verschreiben möglicherweise Medikamente, um den Blutfluss zu erleichtern. Ein solches Medikament ist Uptravi, das 2021 in Japan  für die Behandlung von CTEPH zugelassen wurde. Bei Menschen mit PAH, für die Uptravi seit 2015 in den USA zugelassen ist, wirkt das Medikament ähnlich wie Prostacyclin, eine Substanz im Körper, die eine Entspannung und Erweiterung der Blutgefäße bewirkt.Es ist weniger klar, wie Uptravi bei Menschen mit CTEPH wirken könnte. Um mehr zu erfahren, isolierte ein Forscherteam in Japan PASMCs oder glatte Muskelzellen aus den Lungenarterien von drei CTEPH-Patienten, die noch nie Medikamente gegen ihre Krankheit eingenommen hatten.Diese PASMCs hatten verschiedene Formen. Dies stand im Gegensatz zu Kontroll-PASMCs von gesunden Personen gleichen Geschlechts, die alle länglich und klein waren. Die Forscher konzentrierten sich auf die Wirkung von MRE-269, dem aktiven Metaboliten von Uptravi. Zunächst züchteten sie die PASMCs im Labor zusammen mit einem Wachstumsfaktor namens PDGF. Dann fügten sie MRE-269 in verschiedenen Konzentrationen hinzu.In Gegenwart von 3 Mikromol pro Liter (3 mcmol/L) MRE-269 wurde das PDGF-induzierte Wachstum in normalen PASMC-3-Zellen auf 49,9 % reduziert, wohingegen eine viel niedrigere MRE-269-Konzentration von 0,01 mcmol/L reduziert wurde Wachstum auf 64,2 % bei PASMCs von CTEPH-Patienten.„Diese Ergebnisse legen nahe, dass MRE-269 eine stärkere antiproliferative Wirkung auf PASMCs von CTEPH-Patienten hat“, schrieben die Forscher. Um zu verstehen, wie MRE-269 das Wachstum von PASMCs stoppen könnte, untersuchten die Forscher, welche Gene in den Zellen der Teilnehmer aktiviert oder deaktiviert waren. Sie verglichen gesunde PASMCs mit PASMCs von CTEPH-Patienten, die mit MRE-269 behandelt wurden, im Vergleich zu denen, denen ein Placebo verabreicht wurde.Die Ergebnisse zeigten, dass ID1 und ID3 in PASMCs von CTEPH-Patienten nicht so aktiv waren wie in gesunden PASMCs. Das Team stellte außerdem fest, dass die Behandlung mit MRE-269 ihre Aktivität im Vergleich zum Placebo steigerte.Als die Forscher RO1138452 verwendeten, einen Inhibitor des Proteinrezeptors für Prostacyclin, konnten sie die Wirkung von MRE-269 auf die Aktivität von ID1 und ID3 dämpfen .Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass MRE-269 möglicherweise durch Entspannung und Erweiterung der Blutgefäße wirkt und das Wachstum von PASMCs bei CTEPH-Patienten stoppt.

Sowohl die gefäßerweiternde als auch die antiproliferative Wirkung von MRE-269 können zur Wirksamkeit von [Uptravi] bei CTEPH beitragen.

„Dies ist die erste Studie, die die pharmakologischen Wirkungen eines für die Behandlung von CTEPH zugelassenen Arzneimittels auf PASMCs von CTEPH-Patienten nachweist“, schrieben die Forscher.„Sowohl die gefäßerweiternde als auch die antiproliferative Wirkung von MRE-269 könnte zur Wirksamkeit von Selexipag [Uptravi] bei CTEPH beitragen“, schlussfolgerten sie.