Homozygote GDF2-Nonsense-Mutationen, HHT, PAH

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33834622/
Homozygote GDF2-Nonsense-Mutationen führen zu einem Verlust von zirkulierendem BMP9 und BMP10 und sind bei Kindern entweder mit PAH oder einem „HHT-ähnlichen“ Syndrom assoziiert Joshua Hodgson   1 ,  Lidia Ruiz-Llorente   2   3 ,  Jamie McDonald   4 ,  Oliver Quarell   5 ,  Kelechi Ugonna   6 ,  James Bentham   7 ,  Rebekka Maurer   5 ,  Jennifer Martin   1 ,  David Moore   8 ,  Katie Bergström   9 ,  Pinar Bayrak-Toydemir   10 ,  Whitney Wooderchak-Donahue   10 ,  Nicholas W. Morell   1 ,  Robin Condliffe   11 ,  Carmelo Bernabéu   2 ,  Paul D. Upton   1 Zugehörigkeiten expandieren

• PMID: 33834622
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• PMC-ID:  PMC8683697
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• DOI:  10.1002/mgg3.1685

Kostenloser PMC-ArtikelAbstraktHintergrund: Eine gestörte endotheliale BMP9/10-Signalübertragung kann zur Pathophysiologie sowohl der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie (HHT) als auch der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) beitragen, jedoch wurde der Verlust des zirkulierenden BMP9 bei Personen mit dem extrem seltenen homozygoten GDF2 (BMP9-Gen) nicht bestätigt. unsinnige Mutationen. Wir untersuchten zwei pädiatrische Patienten, die homozygot für GDF2 (BMP9-Gen) Nonsense-Mutationen waren: einer mit PAH (c.[76C>T];[76C>T] oder p.[Gln26Ter];[Gln26Ter] und eine neue Person mit pulmonalen arteriovenösen Fehlbildungen (PAVMs; c.[835G>T];[835G>T] oder p.[Glu279Ter];[Glu279Ter]); beide mit fazialen Teleangiektasien.Methoden: Plasmaproben wurden mittels ELISA auf BMP9 und BMP10 untersucht. Parallel dazu wurde die Serum-BMP-Aktivität unter Verwendung einer endothelialen BRE-Luciferase-Reporterzelllinie (HMEC1-BRE) getestet. Proteine ​​wurden zur Beurteilung der Sekretion und Prozessierung exprimiert.Ergebnisse: Plasmaspiegel von sowohl BMP9 als auch BMP10 waren in den beiden homozygoten Indexfällen nicht nachweisbar, und dies entsprach einer niedrigen Serum-abgeleiteten endothelialen BMP-Aktivität bei den Patienten. Die gemessenen BMP9- und BMP10-Spiegel waren bei den asymptomatischen heterozygoten p.[Glu279Ter]-Eltern reduziert, aber die Serumaktivität war normal. Obwohl Expressionsstudien darauf hindeuteten, dass eine alternative Translation bei Met57 in der p.[Gln26Ter]-Mutante initiiert werden kann, führt dies nicht zur Sekretion von funktionellem BMP9.Schlussfolgerung: Insgesamt zeigen diese Daten, dass homozygote GDF2-Mutationen, die zu einem Verlust von zirkulierendem BMP9 und BMP10 führen, entweder pädiatrische PAH und/oder „HHT-ähnliche“ Teleangiektasien und PAVMs verursachen können. Obwohl bisher gemeldete Patienten Manifestationen aufweisen, die sich mit denen von HHT überschneiden, erfüllt keiner die Curaçao-Kriterien für HHT und scheint sich von HHT in Bezug auf die Lokalisation und das Auftreten von Teleangiektasien und eine Tendenz zu winzigen, diffusen PAVMs zu unterscheiden.Schlüsselwörter: knochenmorphogenetisches Protein; erbliche hämorrhagische Teleangiektasie; pulmonale Hypertonie; pulmonale arteriovenöse Fehlbildungen.