frühzeitigen Behandlung und Erforschung neuer Therapien für optimale Ergebnisse

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Erörterung der Bedeutung einer frühzeitigen Behandlung und Erforschung neuer Therapien für optimale Ergebnisse bei pulmonaler arterieller Hypertonie4. Mai 2023=0.875remErgänzungen und empfohlene Veröffentlichungen=0.875remErforschung neuer Therapien bei pulmonaler arterieller Hypertonie  Ein Q&A mit Paul M. Hassoun, MD[img]data:image/svg+xml,%3csvg%20xmlns=%27http://www.w3.org/2000/svg%27%20version=%271.1%27%20width=%27337%27%20height=%27408%27/%3e[/img]https://www.ajmc.com/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcdn.sanity.io%2Fimages%2F0vv8moc6%2Fajmc%2F7bd06f5860f14779b30f8c1c70c9c0b4b5c3ead3-337x408.jpg%3Ffit%3Dcrop%26auto%3Dformat&w=750&q=75AJMC: Können Sie die Ätiologie und den Verlauf von PAH und die Bedeutung einer frühen Diagnose erläutern?HASSOUN: Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) bezieht sich auf die pulmonale Hypertonie der Gruppe 1 der Weltgesundheitsorganisation (WHO). 1 Es umfasst viele verschiedene Krankheiten, wie idiopathische PAH oder vererbbare PAH, bei denen der Patient genetische Mutationen aufweist, die zu der Krankheit führen; diese Art von PAH kann Familien oder Einzelpersonen betreffen. PAH ist eine schwere Erkrankung, die durch eine signifikante Umgestaltung der kleinen Gefäße in der Lunge gekennzeichnet ist. Diese Umgestaltung kann den Widerstand im Lungenkreislauf erhöhen und zu einer Umgestaltung des rechten Ventrikels und schließlich zu einem Versagen führen. Rechtsherzversagen ist die Hauptursache für Morbidität und Tod bei pulmonaler Hypertonie.Patienten, bei denen PAH diagnostiziert wird, werden anhand der WHO-Funktionsklassifikation (WHO-FC) beurteilt, um den Schweregrad der PAH-Symptome zu bestimmen. 2 Klasse I würde als „normal“ angesehen, wenn die Patienten keine Symptome von Atemnot während Ruhe oder Aktivität erfahren. Patienten der Klasse IV leiden unter schweren und schwächenden Symptomen, selbst in Ruhe, und haben in der Regel eine sehr begrenzte Überlebenszeit, wenn sie nicht behandelt werden.Patienten, die sich einem Facharzt für pulmonale Hypertonie vorstellen, befinden sich häufig bereits in der Funktionsklasse II oder III und sind bereits spät im Krankheitsverlauf. Ärzte müssen Patienten mit PAH besser früher diagnostizieren, damit sie früher mit der Behandlung beginnen können. Es gibt Maßnahmen, die helfen können, dem entgegenzuwirken. Obwohl es nichts gibt, was bei der früheren Erkennung von idiopathischer PAH helfen kann, zum Beispiel für Patienten, die bekanntermaßen für die Krankheit prädisponiert sind – wie diejenigen mit Bindegewebserkrankungen (z. B. Sklerodermie, Lupus, Dermatomyositis oder Mischkollagenosen). ) – Screening durch Echokardiographie und andere Labortests können dazu beitragen, dass die Krankheit früher erkannt wird. 

AJMC: Wie sollten Ärzte bei Patienten, die Anzeichen und Symptome der Krankheit zeigen, eine PAH-Diagnose bestätigen oder ausschließen?HASSOUN: Die erste Regel, wenn ein Kliniker vermutet, dass sein Patient an pulmonaler Hypertonie leidet, ist, ihn oder sie direkt an ein Zentrum mit Fachkenntnissen auf diesem Gebiet zu überweisen. Dies ist zwingend erforderlich. Kliniker können über die Website der Pulmonary Hypertension Association in den USA ansässige Centers of Excellence finden, die eine Akkreditierung erhalten haben. 3 Diese Zentren „haben gezeigt, dass sie in der Lage sind, [pulmonale Hypertonie] richtig zu diagnostizieren und in der Lage sind, diese komplexen Patienten zu behandeln“, basierend auf einer Standortprüfung, die von Ärzten und Koordinatoren mit Fachkenntnissen in der Krankheit durchgeführt wurde.Da das Überleben sehr begrenzt sein kann, wenn die Patienten nicht frühzeitig mit einer geeigneten Therapie begonnen werden, ist es wichtig, Patienten mit pulmonaler Hypertonie und/oder PAH an diese Zentren zu überweisen, damit sie die erforderliche multidisziplinäre Versorgung erhalten. In unserer Gruppe am Johns Hopkins beispielsweise arbeiten wir Pneumologen sehr eng mit Kardiologen, Rheumatologen, Radiologen, Echokardiographen und anderen zusammen – alle mit Expertise auf dem Gebiet der pulmonalen Hypertonie, um die Versorgung dieser Patienten zu koordinieren.

 AJMC: Was sind die aktuellen ungedeckten klinischen Bedürfnisse bei PAH?HASSOUN: Es gibt viele unerfüllte Bedürfnisse bei PAH, von denen der größte ist, dass es keine Heilung gibt und dass das Überleben von der Gesundheit der rechten Herzkammer des Patienten abhängt. Allerdings hat sich die Behandlung von PAH in den letzten 40 Jahren stark verbessert. Derzeit sind etwa 15 verschiedene Behandlungen verfügbar, und diese zielen im Wesentlichen auf 3 mechanistische Wege bei PAH ab: den Endothelin-, Stickoxid- und Prostacyclin-Weg. 4Bevor es PAH-gerichtete Therapien gab, betrug die mediane Überlebenszeit für Patienten mit PAH weniger als 3 Jahre. Die Anwendung dieser auf PAH zielenden Therapien hat die mediane Überlebenszeit von Patienten mit idiopathischer PAH auf etwa 10 Jahre erhöht. Das ist eine erhebliche Verbesserung der Gesundheit und des Überlebens der Patienten; Es gibt jedoch immer noch keine Heilung, und es gibt keine Behandlungen, die auf die rechte Herzkammer abzielen, wenn sie versagt. Es gibt keine Behandlungen, die das abnorme Lungengefäßsystem deremodelieren können

. AJMC: Welchen Wert hätte eine Therapie, die an der Wurzel der Krankheit ansetzen könnte?PAUL M. HASSOUN, MD:Einige Patienten mit PAH haben genetische Mutationen, die hauptsächlich den Signalweg des knochenmorphogenetischen Proteinrezeptors 2 (BMPR2) betreffen. Diese Mutationen können sowohl in Familien als auch bei Patienten ohne Familienanamnese auftreten. Diese Art von PAH wird als vererbbare PAH bezeichnet, aber unabhängig vom Vorhandensein dieser Mutation weisen Patienten mit pulmonaler Hypertonie eine verminderte Signalübertragung des BMPR2-Signalwegs auf. Kürzlich wurde die Forschung zur Verwendung von Sotatercept abgeschlossen, einer Behandlung, die auf diesen Signalweg abzuzielen scheint. Sotatercept ist ein Fusionsprotein, das eine Falle für Aktivin darstellt. Aktivine binden typischerweise an einen TGF-β-Rezeptor, der Teil der TGF-β-Superfamilie ist. Es gibt ein Ying-Yang zwischen TGF-β und BMPR2, um die Lungengefäße in Schach zu halten. Sotatercept scheint auf das Ungleichgewicht abzuzielen, das zwischen der BMPR2-Signalgebung und TGF-β besteht. Infolge, Es gibt viel Hoffnung für diese neue Therapie. Dies ist das erste Medikament, das uns der Behandlung des zugrunde liegenden Mechanismus in der Pathogenese von PAH wirklich näher bringt. Basierend auf dem, was ich gesehen habe, waren die Ergebnisse der Phase-2- und Phase-3-Studien äußerst positiv.5-8 Derzeit gibt es keine Behandlungen, die die BMPR2-Signalgebung verbessern können, wenn sie bei Patienten mit oder ohne Mutationen defizient ist.Darüber hinaus hat sich in den letzten 10 bis 15 Jahren gezeigt, dass die Anwendung einer Zweifachtherapie bei PAH bessere Ergebnisse erzielt als eine Monotherapie. Es ist möglich, dass eine Dreifachtherapie, die auf verschiedene Signalwege abzielt, besser wäre als eine Mono- oder Zweifachtherapie. Soweit ich gesehen habe, war die Behandlung mit Sotatercept [in Studien] mit positiven Ergebnissen verbunden, unabhängig davon, ob die Patienten auch eine Mono-, Dual- oder Triple-Therapie erhielten. Ob Sotatercept allein den Umbau verbessern und die PAH verbessern kann, ist unklar, aber die Zugabe zu bestehenden Therapien scheint von Vorteil zu sein. Es gibt noch keine Beweise für ein verbessertes Überleben; es ist noch zu früh. 

AJMC: Welche anderen Interventionen sind für PAH geplant?HASSOUN: Dies ist ein sehr aktives Gebiet, und es gibt mehrere laufende Studien für verschiedene Therapien. Eine untersuchte Therapie ist Imatinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der zur Behandlung einiger Formen von Blutkrebs eingesetzt wird. Präklinische (Tiermodell-)Daten zeigten, dass Imatinib die pulmonale Hypertonie zu verbessern und dem Umbau des Lungengefäßsystems entgegenzuwirken schien. 9 Klinische Daten aus Phase-2- und Phase-3-Studien schienen eine Verbesserung des funktionellen Zustands und der Hämodynamik bei Patienten zu zeigen, die Imatinib erhielten. 10,11 Bei einigen Patienten kam es jedoch während der Studie zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (z. B. Subduralblutungen bei einigen Patienten, die Antikoagulanzien als Hintergrundtherapie erhielten). Eine inhalative Form von Imatinib wird in frühen klinischen Studien untersucht. 12Die Hoffnung ist, dass durch die Abgabe des Medikaments an die Lunge, wo die Umgestaltung stattfindet, die systemischen Wirkungen vermieden werden können. Bis uns die Ergebnisse vorliegen, bleibt jedoch abzuwarten, ob Imatinib eine gute Ergänzung unseres Arsenals an PAH-Behandlungen sein wird. Es gibt alternative Signalwege, auf die andere Forschungen abzielen, aber meiner Meinung nach sind die vielversprechendsten Behandlungen Sotatercept, das auf den TGF-β-Signalweg abzielt, und Imatinib oder andere TKIs, die bei der Verhinderung oder Hemmung eines weiteren Umbaus von hilfreich sein könnten die Gefäße. 

AJMC: Wie werden Patienten mit PAH in die gemeinsame Entscheidungsfindung für die Behandlung einbezogen?HASSOUN: Im Allgemeinen beginnen Patienten mit PAH mit einer dualen Therapie – einer Kombination aus einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und einem Phosphodiesterase-5-Hemmer –, die innerhalb von 2 bis 3 Wochen verabreicht wird. Diese Kombination wurde mit einem verbesserten Überleben und einer verbesserten Hämodynamik in Verbindung gebracht (z. B. in der AMBITION-Studie). 13Patienten mit schwerer PAH wird mit größerer Wahrscheinlichkeit die Aufnahme in laufende Phase-2- oder Phase-3-Studien angeboten. Johns Hopkins hat ein großes Zentrum, das auf pulmonale Hypertonie spezialisiert ist, und das Team ist wie in anderen akademischen Zentren an multizentrischen Studien beteiligt, beispielsweise mit Sotatercept oder inhaliertem Imatinib. Patienten mit PAH sind in der Regel sehr motiviert, an klinischen Studien teilzunehmen – sie wollen gesund werden und sind daher offen für die Teilnahme an neuen Studien, die ihnen helfen könnten.Darüber hinaus können Behandlungen, obwohl sie von der Versicherung übernommen werden, kostspielig sein. Das billigste Medikament, das wir haben, kostet immer noch etwa 8.000 bis 9.000 US-Dollar pro Jahr, während andere 90.000 bis 100.000 US-Dollar pro Jahr und Patient übersteigen können. Sobald die Diagnose PAH gesichert ist, arbeiten wir mit dem Versicherer des Patienten zusammen, um die Genehmigung der Behandlung zu erhalten. Der Prozess kann belastend und herausfordernd sein. Trotz Unterstützungsschreiben akzeptieren die Versicherer gelegentlich die Empfehlungen der Anbieter für die Behandlung mit einer dualen Therapie oder für ein bestimmtes Medikament nicht. In diesen Fällen bieten Pharmaunternehmen oft Hilfsprogramme an, die den Patienten helfen, sich eine Behandlung zu leisten. Die Hoffnung ist, dass diese Behandlungen mit der Zeit erschwinglicher werden.

 AJMC: Wie kann sich das Management von PAH in den kommenden Jahren verändern?HASSOUN:Dies ist eine sehr aufregende Zeit auf dem Gebiet der PAH. Behandlungen, die in den letzten 30 Jahren zugelassen wurden, wurden mit einem verbesserten Überleben und einer verbesserten Lebensqualität bei Patienten mit PAH in Verbindung gebracht. Obwohl wir noch weit davon entfernt sind, ein Heilmittel für die Krankheit zu finden, gibt es viele Forschungsmöglichkeiten. Dazu gehört die Fähigkeit, eng mit dem National Institute of Health – das ein besonderes Interesse an Lungengefäßerkrankungen hat – und Pharmaunternehmen zusammenzuarbeiten, um bessere Behandlungen und zielgerichtete Therapien zu entwickeln. PAH ist eine Krankheit, die nicht nur die Zusammenarbeit zwischen Kardiologen und Pneumologen, sondern auch Immunologen und Genetikern erfordert, da viele Patienten mit PAH an einer Autoimmunerkrankung oder genetischen Mutationen leiden. Es besteht die Möglichkeit, Entzündungen als potenziellen Protagonisten bei der Umgestaltung der Gefäße in der Lunge zu bekämpfen oder den Einsatz von Gentherapien zu untersuchen. Durch die Ausrichtung auf mehrere Aspekte des Umbauprozesses besteht die Hoffnung, dass die Lungenzirkulation zu einem ruhigen, klaren Lumen wiederhergestellt werden kann, das den pulmonalen Gefäßwiderstand auf seinen normalen niedrigen Zustand zurückführt.