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PH bei Kindern und Jugendlichen
22 Apr 2023 21:53 #1770
von danny
OMNIA TEMPUS HABENT
Diagnose IPAH im Februar 2013, in Behandlung bei OA Dr. Ulrich Krüger, Herzzentrum Duisburg, Medikamente: Sildenafil, Bosentan jetzt Macitentan, Subkutane Treprostinilpumpe, 24/7 Sauerstoff, Marcumar, Diuretika
danny antwortete auf PH bei Kindern und Jugendlichen
Updates in der pädiatrischen PH-Epidemiologie und -KlassifikationAktuelle epidemiologische Daten zur pädiatrischen PH stammen hauptsächlich aus Registerkohorten; infolgedessen werden sie durch das Studiendesign, die Logistik und den Umfang der klinischen Praxis beeinflusst, die der Patientenauswahl für diese Register zugrunde liegt. Die geografische Abdeckung, Überweisungsmuster, Einschlusskriterien und Krankheitsdefinitionen können sich zwischen den Registern unterscheiden, was zu potenziellen Auswahlverzerrungen führen kann, die sich auf die gemeldeten Inzidenz- und Prävalenzraten auswirken können. Die geschätzte Inzidenz von anhaltender PH in allen Kategorien wurde mit 4–10 Fällen pro Million Kinder pro Jahr angegeben, mit einer Prävalenz von 20–40 Fällen pro Million in Europa (Spanien, Niederlande) und 5–8 Fällen pro Million Kinder pro Jahr und 26–33 pro Million Kinder in den USA [
5
–
7
]. Eine holländische landesweite epidemiologische Studie, die potenzielle Verzerrungen minimierte, indem sie alle Krankenhäuser des Landes durch die Kombination von Krankenhausregistern mit lokalen pädiatrischen kardiologischen Datenbanken über einen Zeitraum von 15 Jahren einbezog, berichtete eine jährliche Inzidenzrate von PH bei Kindern von 63,7 pro Million Kinder [
6
]. Die Mehrheit der Kinder (2845 von 3262) hatte „vorübergehende“ PAH und waren Säuglinge mit entweder persistierender PH des Neugeborenen (PPHN) oder reparablen kardialen Shunt-Defekten. Von den verbleibenden Kindern hatten 27 % andere Formen von PAH (IPAH, PAH-CHD, PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (CTD) und pulmonale venöse Verschlusskrankheit (PVOD)), während ein signifikanter Anteil (34 %) mit PH assoziiert war mit entwicklungsbedingter Lungenerkrankung, einschließlich bronchopulmonaler Dysplasie (BPD), angeborener Zwerchfellhernie (CDH) und angeborener Lungengefäßanomalien [
6
].Gruppe 1: PAHGruppe 1.1: IPAHDie geschätzten Inzidenzraten für IPAH variieren zwischen 0,47 und 1–2 Fällen pro Million Kinder, mit geschätzten Prävalenzraten zwischen 2,1 und 4,4 Fällen pro Million Kinder [
5
–
9
].Gruppe 1.2: HPAHWie bei PAH bei Erwachsenen wurden bei 20–30 % der pädiatrischen sporadischen PAH-Fälle und 70–80 % der familiären PAH-Fälle Genmutationen identifiziert, die mit der Pathogenese von HPAH in Verbindung gebracht wurden. Dazu gehören bekannte Mutationen wie die in BMPR2 (Bone Morphogenetic Protein Receptor Type 2) und ACVRL1 (Activin Receptor-like Kinase 1). Im Vergleich zur erwachsenen PAH unterscheidet sich die genetische Architektur der pädiatrischen PAH jedoch und scheint mit TBX4- und ACVRL1- Mutationen angereichert zu sein [
10
–
13
]. Ob Mutationsträger bei pädiatrischer PAH einen anderen Phänotyp oder klinischen Verlauf aufweisen als Nicht-Träger, muss noch nachgewiesen werden [
11
]. Darüber hinaus ist pädiatrische PAH häufig mit Chromosomen- und syndromalen Anomalien verbunden, bei denen die mechanistische Grundlage für PAH im Allgemeinen ungewiss ist. Eine kürzlich durchgeführte Exom-Sequenzierungsstudie bei pädiatrischer PAH deutet darauf hin, dass De-novo- Varianten in neuen Genen etwa 19 % der IPAH-Fälle mit Beginn im Kindesalter erklären könnten. Die Prävalenz bekannter PAH-Genmutationen bei PAH-CHD ist umstritten, da mehrere Studien keine PAH-Mutationen bei diesen Patienten nachgewiesen haben, während andere Gruppen BMPR2- Mutationen bei Patienten mit PAH nach Korrektur eines Defekts identifiziert haben [ 11 ,
14
]
,
und a eine aktuelle Studie zeigt Varianten in SOX17 , die mit PAH-CHD assoziiert sind [
15
]. Gentests werden immer noch nicht routinemäßig bei allen pädiatrischen PH durchgeführt, da sie zu erheblichen psychologischen Auswirkungen führen können, insbesondere bei asymptomatischen Personen, insbesondere bei unvollständiger Penetranz. Gentests sollten mit einer genetischen Beratung durch Experten auf diesem Gebiet kombiniert werden, damit Familien vor und nach dem Test alle Informationen haben.Die Genetik der PH und Gentests speziell in der Pädiatrie bedürfen weiterer Arbeit und sollten in Fachzentren mit einer genetischen Beratungsgruppe durchgeführt werden.Gruppe 1.3: Arzneimittel- und Toxin-induzierte PAHMehrere Fälle von transienter PAH, die nach Absetzen von Diazoxid zurückgingen, wurden in der Literatur beschrieben, was darauf hindeutet, dass mit Diazoxid behandelte hyperinsulinämische und hypoglykämische Neugeborene echokardiographisch überwacht werden müssen [
16
]. Die US Food and Drug Administration (FDA) gab 2015 eine Warnung vor Diazoxid und PAH bei Neugeborenen heraus [
17
].Gruppe 1.4: Assoziierte PAHGRUPPE 1.4.1: PAH IM ZUSAMMENHANG MIT CTDPAH-CTD bei Kindern ist ungewöhnlich, aber eine Verschlechterung erfolgt normalerweise schnell, wenn sie mit PAH in Verbindung gebracht wird. PAH-CTD tritt bei 0–4 % der Patienten in PH-Kliniken auf [
5
–
7
,
18
–
21
]. In einer multinationalen Kohorte von 389 Kindern mit systemischer juveniler Arthritis aus dem CARRA-Register wurde bei 16 (4 %) eine PAH diagnostiziert [
18
]. Eine kürzlich durchgeführte Studie legt nahe, dass PAH bei 2 % einer Kohorte von 850 Kindern mit systemischem Lupus erythematodes innerhalb der ersten 2 Jahre nach der Diagnose durch Echokardiographie diagnostiziert wurde. Diese Patienten mit PH waren größtenteils asymptomatisch und in einigen Fällen verschwand oder besserte sich die PAH [
19
].GRUPPE 1.4.2: PAH IM ZUSAMMENHANG MIT EINER HIV-INFEKTIONPAH-HIV bei Kindern scheint außerhalb von Endemiegebieten selten zu sein, mit jeweils einem Fall in den spanischen, niederländischen und britischen Registern [
5
,
6
,
22
].GRUPPE 1.4.3: PAH IM ZUSAMMENHANG MIT PORTALER HYPERTENSIONPatienten mit Lebererkrankungen leiden an zwei unterschiedlichen pulmonalvaskulären Komplikationen: hepatopulmonalem Syndrom (HPS) und portopulmonaler Hypertonie (POPH). Während HPS durch erhöhten pulmonalen Blutfluss, niedrigen PVR und Hypoxämie gekennzeichnet ist, weist POPH einen auffälligen pulmonalen Gefäßumbau auf, der das Ergebnis einer orthotopen Lebertransplantation negativ beeinflusst [
23
]. POPH scheint bei Kindern selten zu sein, mit 0–2 % der Fälle, die in PH-Registern gemeldet wurden [
5
,
6
,
22
,
24
].GRUPPE 1.4.4: ANGEBORENE HERZFEHLERGruppe 1.4.4 PAH umfasst Patienten mit einfacher operabler und inoperabler KHK, unterteilt in Patienten mit Eisenmenger-Physiologie, Patienten mit PAH und Links-Rechts-Shunts, Patienten mit PAH, von denen angenommen wird, dass sie mit ihrer KHK in Zusammenhang stehen, und Patienten mit postoperativen/geschlossenen Defekten. Diese Klassifikation für PAH im Zusammenhang mit kardialem oder arteriellem Shunt hat sich seit der vorherigen WSPH-Klassifikation 2013 nicht geändert [
25
]. Eine vorübergehende PH nach der Reparatur eines angeborenen Herzfehlers tritt in 21,9 Fällen pro Million auf und ist eine der häufigsten Formen der PAH bei Kindern, nach der persistierenden pulmonalen Hypertonie des Neugeborenen [ 6
]
. Komplexe Herzerkrankungen wurden der Gruppe 5.4 zugeordnet.GRUPPE 1.4.5: BILHARZIOSESchistosomiasis ist in entwickelten Ländern selten und es fehlen Studien zur gezielten PH-Therapie bei Kindern.Gruppe 1.5: PAH-Langzeit-Responder auf CCBsWie bei Erwachsenen kann eine Untergruppe von Kindern mit IPAH identifiziert werden, die positive AVT-Responder sind und nun als „PAH-Langzeit-Responder auf CCBs“ klassifiziert würden [ 25
]
. Basierend auf den Sitbon-Kriterien umfasst diese Untergruppe schätzungsweise etwa 8–15 % der Kinder mit IPAH.Gruppe 1.6: PAH mit offensichtlichen Merkmalen einer venösen/kapillaren (PVOD/PCH) BeteiligungPAH mit offenkundiger venöser/kapillarer Beteiligung (PVOD/pulmonale kapillare Hämangiomatose (PCH)) bei Kindern scheint selten zu sein. PVOD und/oder PCH wurden in 0,7–2 % der PAH-Fälle in den spanischen, niederländischen und TOPP-Registern diagnostiziert [
5
,
6
,
26
]. Die EIF2AK4- Mutation (eukaryotischer Translationsinitiationsfaktor 2α-Kinase 4) war bei zwei Dritteln der Kinder vorhanden, bei denen in Frankreich PVOD diagnostiziert wurde [
11
].Gruppe 1.7: Persistierende PH des Neugeborenen-SyndromsPPHN ist die häufigste Ursache für transiente PAH (30,1 Fälle pro Million Kinder pro Jahr) und kann an Häufigkeit zunehmen [
7
]. In der Zeit vor der inhalativen Stickoxidtherapie trat PPHN bei etwa 2 von 1000 Lebendgeburten auf [
27
]. Im Gegensatz dazu lag zwischen 2003 und 2012 die Prävalenz von PPHN unter 12.954 eingeschlossenen extrem frühgeborenen Säuglingen bei 8,1 % (95 %-KI 7,7–8,6 %), wobei der Trend jährlich zunimmt, teilweise aufgrund der erhöhten Überlebensrate von extrem frühgeborenen Kindern. Geburtsgewicht und wachsendes Bewusstsein für PPHN bei Frühgeborenen. Der Anteil der Neugeborenen mit PPHN ist umgekehrt proportional zum Gestationsalter, mit einer Inzidenz von 18,5 % (Bereich 15,2–22,4 %) bei Säuglingen, die in der 22.–24. SSW geboren wurden, verglichen mit 4,4 % (Bereich 3,8–5,2 %) bei Säuglingen, die im Alter von 27 Jahren geboren wurden Wochen [
28
]. Die aktuelle WSPH Pediatric Task Force betonte, dass PPHN ein Syndrom mit mehreren Begleiterkrankungen ist (
Tabelle 2
). Obwohl multifaktoriellen Ursprungs, zeigen neuere epidemiologische Studien, dass PPHN mit pränatalen Ereignissen, einschließlich Präeklampsie, Chorioamnionitis und anderen perinatalen Ereignissen, assoziiert ist, die zu abnormalem Wachstum und Funktion der Lungengefäße führen und möglicherweise das spätere Risiko für PAH erhöhen Leben [
26
].
TABELLE 2Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) und damit verbundene Erkrankungen
Gruppe 2: PH aufgrund einer LinksherzerkrankungZu dieser Erkrankung bei Kindern liegen nur sehr wenige epidemiologische Daten vor; Allerdings können eine linksventrikuläre diastolische Dysfunktion und eine beeinträchtigte myokardiale Leistung in verschiedenen Situationen, einschließlich PPHN, BPD und CDH, zur Schwere der PH beitragen. Angeborene Ein-/Ausflussobstruktionen des linken Herzens sind bei Kindern mit CHD häufig, und das Ergebnis hängt von der Ätiologie und dem Stadium der pulmonalen Gefäßentwicklung ab, in dem die Obstruktion auftritt. Pulmonalvenenstenosen, die eine sehr schlechte Prognose haben, können den Verlauf komplizieren und stellen sich als eine wichtige Ursache für eine anhaltende PH heraus, insbesondere bei Ex-Frühgeborenen mit BPD [ 29
–
32
]
.
Tabelle 3
zeigt angeborene postkapilläre obstruktive Läsionen, die im Kindesalter am häufigsten sind und jetzt als Gruppe 2.4 PH klassifiziert werden
TISCH 3Angeborene postkapilläre obstruktive Läsionen (Gruppe 2.4)
Gruppe 3: PH aufgrund von Lungenerkrankungen und/oder HypoxieGruppe 3.5: Entwicklungsstörungen der LungeDiese Kategorie umfasst einen wichtigen und zunehmend anerkannten Anteil von Kindern mit PH. BPD ist eine häufige Entwicklungsstörung bei Frühgeborenen, die durch eine Beeinträchtigung des alveolären und vaskulären Wachstums und der Reifung gekennzeichnet ist. Frühere Registerdaten berichten, dass 10–12 % der Kinder mit PH eine assoziierte Lungenerkrankung haben, wobei BPD die häufigste Erkrankung ist [
26
,
33] .
]. Dies könnte wahrscheinlich eine Unterrepräsentation seiner Häufigkeit aufgrund von Verzerrungen bei der Registerregistrierung sein, wie bereits erwähnt. Die niederländische epidemiologische Studie ergab, dass 34 % der Patienten mit anhaltender PH an einer Lungenerkrankung leiden. Die Inzidenz und Prävalenz schwerer BPD und PH steigen mit zunehmender Überlebenszeit von 23- bis 26-wöchigen Frühgeborenen. In einer prospektiven Studie war PH im Alter von 7 Tagen bei 42 % der Frühgeborenen (Geburtsgewicht 500–1250 g) vorhanden und war bei 14 % mit später PH (im korrigierten Alter von 36 Wochen) assoziiert, schlimmerer Schweregrad der BPD, längerer Bedarf B. für mechanische Beatmung und Krankenhausaufenthalt auf der Neugeborenen-Intensivstation, und höhere Sterblichkeit [
34
,
35
]. Bei Kindern mit BPD kann PH mit respiratorischer und PH-gerichteter medikamentöser Therapie im Laufe der Zeit behoben werden; aber selbst in der Surfactant-Ära bleibt die Morbidität und Mortalität von PH bei BPD-Säuglingen hoch. Neuere Metaanalysen ergaben, dass das Vorhandensein von PH bei Frühgeborenen stark mit der Sterblichkeit (Risikoverhältnis 4,7) assoziiert war, mit einer kumulierten geschätzten Sterblichkeitsrate von 16 % vor der Entlassung und von 40 % während der ersten 2 Lebensjahre. Dieselben Metaanalysen ergaben jedoch, dass die meisten Berichte ausgewählte Patientenpopulationen untersucht haben und genaue Schätzungen der Inzidenz- und Prävalenzraten im späteren Leben fehlen [
36
]. Es wurden noch keine Studien durchgeführt, um die Wirkung von PH-spezifischen Therapien auf Kinder mit BPD formal zu bewerten.
Tabelle 4
bietet eine Zusammenfassung von Entwicklungsstörungen der Lunge, die das gemeinsame Merkmal von Entwicklungsstörungen der Gefäße haben.
TABELLE 4Lungenentwicklungsstörungen im Zusammenhang mit pulmonaler Hypertonie
Gruppe 4: PH aufgrund von PulmonalarterienobstruktionenChronische thromboembolische PH bleibt als Ursache für PAH bei Kindern mit etwa 0–1,4 % der Fälle selten [
22
,
26
]. Im Gegensatz dazu treten Pulmonalarterienobstruktionen bei einer Reihe von KHK auf, entweder angeboren oder nach Korrekturoperationen erworben [
25
].Gruppe 5: PH mit unklaren und/oder multifaktoriellen MechanismenGruppe 5.4: Komplexe KHKDiese Gruppe umfasst hämatologische Erkrankungen, systemische und metabolische Erkrankungen, andere und komplexe KHK. Von besonderem Interesse für die pädiatrische Altersgruppe sind komplexe Herzerkrankungen, die mit angeborenen Anomalien des pulmonalen Gefäßsystems einhergehen, wie Segmentstörungen, Einzelventrikelphysiologie und das Scimitar-Syndrom ( Tabelle 5
)
. PH ist in diesen Situationen äußerst schwierig zu definieren oder zu klassifizieren [
37
]. Nach ausführlichen Diskussionen auf der 5. WSPH im Jahr 2013 einigte sich die Pediatric Task Force darauf, mehrere Anomalien mit unterschiedlichem pulmonalem Blutfluss unter der Kategorie „segmentale PH“ zu klassifizieren, was auf die unterschiedliche Natur dieser Entitäten im Vergleich zu anderen Formen von PH hinweist [
38
,
39
].
TABELLE 5Komplexer angeborener Herzfehler (Gruppe 5.4)
Während des aktuellen 6. WSPH erwog die Pediatric Task Force auch die Einbeziehung von Patienten mit Einzelventrikelphysiologie als eine weitere schwer zu definierende Gruppe; Diese Gruppe nimmt weiter zu und stellt einen erheblichen Anteil der Patienten mit PVD in großen medizinischen Zentren dar. In verschiedenen Stadien können diese Patienten einen erhöhten oder verringerten pulmonalen Blutfluss haben, und wenn sie ein Alter erreichen, das für das Fontan-Verfahren oder die totale cavopulmonale Verbindung geeignet ist, haben diese Patienten unterschiedliche Grade von PVD und bronchopulmonalen Kollateralen. Anschließend induziert der mit einem Fontan-Kreislauf verbundene chronische nicht pulsierende Lungenkreislauf wahrscheinlich eine sehr spezifische Form der PVD, die sich von der PVD bei anderen mit PH assoziierten Erkrankungen unterscheidet [40]
.
]. Patienten mit Fontan-Kreislauf erfüllen in der Regel nicht die Definition einer PH mit mPAP >20–25 mmHg und dementsprechend wurden diese Patienten bisher von der offiziellen WSPH-Klassifikation ausgeschlossen. Nichtsdestotrotz entwickeln diese Patienten PVD, die das Überleben deutlich beeinträchtigt, und laut der Pediatric Task Force verdient PVD im Rahmen der Physiologie eines einzelnen Ventrikels die Aufnahme und wurde mit anderen Formen der PH der Gruppe 5 klassifiziert. Die Natur und die Mechanismen, die der Pathobiologie von PVD in diesem Umfeld zugrunde liegen, bedürfen dringend weiterer Untersuchungen.In diesen komplexen KHK-Kategorien (Gruppe 5.4 ) reicht die allgemeine Definition von PH nicht aus und sollte angepasst werden. Derzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, die zeigen, dass zielgerichtete Therapien in dieser Population sicher und wirksam sind, und weitere Studien sind erforderlich [
41
,
42
] .Zusätzliche besondere Erwägungen für die pädiatrische klinische KlassifikationDie WSPH-Klassifikation für PH wurde ursprünglich für Erwachsene mit PH entwickelt. Die Begründung für eine klinische Klassifizierung umfasst die Fähigkeit, die klinische Praxis zu stärken, einschließlich verbesserter Diagnose- und Managementstrategien, und dazu beizutragen, Leitlinien für die Priorisierung von Labor-, translationalen und epidemiologischen Forschungsfragen bereitzustellen. Darüber hinaus umfassen die Ziele zur Verbesserung der Klassifikationssysteme die Notwendigkeit der Klärung des Krankheitsphänotyps, die Förderung neuer Denkweisen zur Ursache und Pathobiologie der Krankheit, die Verbesserung diagnostischer Bewertungen, Verbesserungen der Korrelationen des Phänotyps und des therapeutischen Ansprechens sowie die Verbesserung des Designs klinischer Studien.Während sich die von der WSPH klassifizierten Hauptkategorien von PH auch bei Neugeborenen und Kindern als hilfreich erwiesen haben, gibt es anhaltende und wichtige Lücken, die berücksichtigt werden sollten, um ihren Nutzen in diesen spezifischen Altersgruppen zu verbessern.Im Jahr 2013 argumentierte die erste WSPH Pediatric Task Force, dass eine gemeinsame Klassifikation für Erwachsene und Kinder bevorzugt wird, da Kinder mit PH, die im Neugeborenen- bis zum Jugendalter diagnostiziert wurden, nun bis ins Erwachsenenalter überleben und eine solche Klassifikation den Übergang von der Pädiatrie zur Pädiatrie erleichtern wird Dienstleistungen für Erwachsene. Anschließend schlugen sie mehrere Modifikationen vor, um Aspekte pädiatrischer Erkrankungen hervorzuheben und spezifische Merkmale der pädiatrischen PH innerhalb des Kerns der bestehenden Klassifikation besser zu berücksichtigen. Diese Modifikationen umfassten die Ausweisung von PPHN als Unterklasse innerhalb der Gruppe 1-Erkrankungen, eine detailliertere Kategorisierung von PAH bei KHK, die Hinzufügung des angeborenen linksherzigen Ein- und Ausflusstrakts zu Gruppe 2 und die Einführung der Kategorie „entwicklungsbedingte Lungenerkrankung“. Gruppe 3 und von „segmentaler PH“ zu Gruppe 5.Im Jahr 2018 zielte die WSPH Pediatric Task Force darauf ab, spezifische pädiatrische Merkmale in der klinischen WSPH-Klassifikation weiter zu erfassen und gleichzeitig den Hauptkern der Klassifikation beizubehalten, wie in Tabelle 2 des Task Force-Artikels von S imonneau et =inherital . [
25
] in dieser Ausgabe des European Respiratory Journal . Sie schlugen zusätzliche weitere Verfeinerungen dieser Gruppen vor, wie in den vorherigen Unterabschnitten diskutiert, einschließlich einer separaten Bezeichnung für angeborene/erworbene kardiovaskuläre Erkrankungen, die zu postkapillärer PH (Gruppe 2.4), Lungenentwicklungsstörungen (Gruppe 3.5), anderen Lungenarterienobstruktionen (Gruppe 3.5) führen 4.2) und komplexe KHK (Gruppe 5.4)Jüngste pädiatrische Beobachtungsdaten zeigen, dass PAH bei „älteren“ Kindern trotz spezifischer Unterschiede viele gemeinsame Merkmale mit PAH bei Erwachsenen aufweist. PH bei Neugeborenen ist jedoch oft mit vaskulären Entwicklungsanomalien und -reaktionen verbunden und wird in der aktuellen Klassifikation der Gruppe 3 PH zugeordnet, die mit Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie assoziiert ist. Diese PVDs sind viel weniger mit erwachsener PH vergleichbar, da die Auswirkung von PH auf die unreife, sich entwickelnde Lunge als ein wesentlicher Faktor anerkannt wird, der integral für die Präsentation, Diagnose, das Ansprechen auf die Therapie und das Ergebnis ist, sowohl unmittelbar als auch langfristig. Es ist klar, dass, obwohl pädiatrische und erwachsene PH gemeinsame Merkmale aufweisen, die Ätiologie, Epidemiologie und Präsentation von neonataler und pädiatrischer PVD sich signifikant von denen bei Erwachsenen unterscheiden.
43
]. Ein weiteres Unterscheidungsmerkmal ist die häufige Assoziation mit chromosomalen, genetischen und syndromalen Anomalien (11–52 %) und die phänotypischen Assoziationen, die in bis zu 33 % der Fälle zu multifaktoriellen Ursachen der PH führen können [ 5
,
44
]
.Die aktuelle WSPH Pediatric Task Force hat daher vorgeschlagen, die entwicklungsbedingten (vaskulären) Lungenerkrankungen als spezielle Unterkategorie innerhalb der Gruppe 3 PH (Gruppe 3.5) zu benennen. Neben der anerkannten Häufigkeit und Bedeutung von PVD und PH bei Erkrankungen wie BPD und CDH umfasst diese Kategorie eine schnell wachsende Liste neu erkannter genetischer Lungenentwicklungsstörungen, einschließlich Surfactant-Anomalien, pulmonaler interstitieller Glykogenese, alveolarkapillärer Dysplasie, TBX4- Mutationen und andere (
Tabelle 4
).Pädiatrische PVDs sind oft mit mehreren Komorbiditäten verbunden, die zum Schweregrad der PH beitragen und die Gesamtergebnisse diktieren können. Wie bereits erwähnt, scheint sich der genetische Hintergrund der pädiatrischen PH von dem der erwachsenen PH zu unterscheiden, und begleitende genetische Störungen, Syndrome und Wachstumsanomalien sind bei Kindern mit PH häufig. Ob letztere als ursächlich verwandt, Krankheitsmodifikatoren oder unschuldige Zuschauer anzusehen sind, ist oft nicht klar. Daher bleibt die genaue Phänotypisierung von Kindern mit PH und die Bewertung der Auswirkungen von Komorbiditäten auf das Outcome von entscheidender Bedeutung für jede Klassifizierung.Down-SyndromEin anschauliches Beispiel für die komplexe Rolle von Komorbiditäten bei pädiatrischer PH, das weitere Aufmerksamkeit verdient, ist das Down-Syndrom. Diese pädiatrische Task Force diskutierte den einzigartigen klinischen Phänotyp von Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit Down-Syndrom und die potenzielle Rolle des PH-Screenings in dieser Gruppe .Das Down-Syndrom oder Trisomie 21 ist mit einer erheblichen kardiovaskulären und pulmonalen Morbidität und Mortalität bei Kindern verbunden, einschließlich PH, chronischer Hypoxämie und wiederkehrenden Atemwegserkrankungen. Neugeborene mit Down-Syndrom haben ein hohes Risiko, bei der Geburt eine schwere PPHN zu entwickeln, und haben häufig eine aggressivere PVD als Folge einer KHK oder Atemwegsobstruktion als Personen ohne Down-Syndrom. Die Mechanismen, die die Anfälligkeit von Säuglingen und Kindern mit Down-Syndrom erhöhen, eine schlechtere PH und kardiorespiratorische Erkrankungen zu entwickeln, sind unvollständig verstanden. Frühere Studien haben gezeigt, dass Säuglinge, die am Down-Syndrom sterben, Anzeichen einer Lungenhypoplasie aufweisen können, wie durch eine verminderte Alveolarisierung, periphere Lungenzysten und Persistenz des Doppelkapillarnetzwerks gezeigt wird [45]
.
]. Diese frühen Anomalien der angehaltenen Lungenentwicklung können zu einer erhöhten Anfälligkeit für aggressivere Herz-Kreislauf- und Atemwegserkrankungen beim Down-Syndrom beitragen. Obwohl die Mechanismen für eine abnormale Lungen- und Lungengefäßentwicklung ungewiss sind, haben neuere Arbeiten gezeigt, dass drei antiangiogene Gene (antivaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) auf Chromosom 21 vorhanden sind und jeweils im menschlichen fötalen und kindlichen Lungengewebe überexprimiert werden, einschließlich Endostatin, RCAN -1 (Regulator von Calcineurin-1) und β-Amyloid-Peptid. Experimentell verringert eine frühe Unterbrechung der angiogenen Signalgebung das Gefäßwachstum und erhöht das Risiko für PH und beeinträchtigt auch das Wachstum des distalen Luftraums (Alveolar) [
46
,
47
]. Insgesamt deuten diese Labor- und klinischen Befunde darauf hin, dass Personen mit Down-Syndrom sehr anfällig für vermindertes Lungengefäß- und Alveolarwachstum sind, was das Risiko für PH und Lungenhypoplasie erhöhen kann. Ein beeinträchtigtes Wachstum der Lungengefäße kann das Risiko erhöhen, dass Umweltreize wie hämodynamischer Stress, insbesondere bei damit verbundener CHD, intermittierender oder anhaltender Hypoxie mit obstruktiver Apnoe oder Lungenerkrankung, Virusinfektion, Aspiration und anderen Faktoren, bei Patienten mit Down eine beschleunigte PH auslösen Syndrom als andere. Daher können die genetischen Folgen des Down-Syndroms mit einer Störung des vaskulären und alveolären Wachstums der Lunge in Verbindung gebracht werden, was darauf hindeutet, dass das Down-Syndrom eine „entwicklungsbedingte Lungenerkrankung“ darstellt.The current WSPH Paediatric Task Force agreed that the phenotype of Down syndrome-related PH is variable and does not universally fit into a single classification group, but that children with Down syndrome will be classified as group 3 in the absence of CHD (group 1 or 2).Diagnosis of paediatric PHDa die Ätiologie der PH sehr vielfältig ist, ist ein methodischer und umfassender diagnostischer Ansatz entscheidend, um eine genaue Diagnose und einen genauen Behandlungsplan zu erstellen. Darüber hinaus ist IPAH eine Diagnose „per Ausschluss“ und kann nur durch Ausschluss bekannter Ursachen der PH gestellt werden. Trotzdem haben neuere Register gezeigt, dass die meisten Kinder keiner vollständigen Evaluation unterzogen werden [
48
]. Ein aktualisierter umfassender pädiatrischer Diagnosealgorithmus ist in
Abbildung 1
dargestellt . Besondere Situationen können für die Entwicklung von PAH prädisponieren und sollten berücksichtigt werden.
=1emABBILDUNG 1Diagnostischer Algorithmus für pulmonale Hypertonie (PH) bei Kindern. CHD: angeborene Herzkrankheit; PFT: Lungenfunktionstest; D LCO : Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid; CT: Computertomographie; RV: rechtsventrikulär; V / Q: Ventilation/Perfusion; CTEPH: chronisch thromboembolischer PH; CTA: CT-Angiographie; PA: Lungenarterie; PEA: pulmonale Endarteriektomie; AVT: akuter Vasodilatator-Test; mPAP: mittlerer pulmonalarterieller Druck; PAWP: pulmonalarterieller Keildruck; PVRI: pulmonaler Gefäßwiderstandsindex; WU: Holzeinheiten; 6MGT: 6-Minuten-Gehtest; CPET: kardiopulmonaler Belastungstest; MRT: Magnetresonanztomographie; CTD: Bindegewebserkrankung; PVOD: pulmonale Venenverschlusskrankheit; PCH: Lungenkapilläre Hämangiomatose; IPAH/FPAH: idiopathische/familiäre pulmonale arterielle Hypertonie. RechtsherzkatheterDie Pediatric Task Force befasste sich mit mehreren Fragen zu den Risiken und Vorteilen der Rechtsherzkatheterisierung (RHC) bei der Bestätigung der Diagnose von PH oder PAH bei Kindern und zu den Kindern, die möglicherweise das höchste Risiko für unerwünschte Ereignisse während der RHC haben.RHC bleibt der Goldstandard für die definitive Diagnose und Art der PAH, die Durchführung einer AVT und die Bereitstellung nützlicher Daten für die Risikostratifizierung. Diese Notwendigkeit sollte mit den damit verbundenen Risiken abgewogen werden. Schwere Komplikationen im Zusammenhang mit RHC bei Kindern mit PH wurden mit 1–3 % angegeben und sind im Allgemeinen mit dem klinischen Zustand und dem jungen Alter (Neugeborene und junge Säuglinge) verbunden [
49–52
]
.]. Daher wird dringend empfohlen, die Herzkatheterisierung bei pädiatrischer PAH in erfahrenen pädiatrischen PH-Zentren durchzuführen, die Strategien zur Vermeidung dieser potenziellen Komplikationen anwenden und in der Lage sind, Komplikationen, einschließlich PH-Krisen, mit aggressiven Interventionen wie extrakorporaler Lebenserhaltung (ECLS) zu bewältigen. In seltenen Fällen kann es vorkommen, dass ein Kind zu krank ist, um sich sicher einer Herzkatheteruntersuchung zu unterziehen ( zFunktionsklasse der Weltgesundheitsorganisation (WHO FC) IV). In diesen Fällen, wenn der Verdacht auf PAH hoch ist und die nicht-invasive Bildgebung sehr unterstützend ist, sollte man sich zuerst stabilisieren und vorsichtig eine geeignete PH-Therapie unter sorgfältiger Beobachtung einleiten, meistens auf der Intensivstation. RHC kann dann sicherer durchgeführt werden, wenn der Patient ausreichend stabilisiert ist. Bei Kindern mit IPAH/HPAH sollte alles unternommen werden, um sich einer RHC und AVT sicher zu unterziehen, damit festgestellt werden kann, ob sie akut auf einen Vasoreaktivitätstest ansprechen und von einer CCB-Behandlung profitieren könnten. Für diejenigen, die robust reagieren, aber eine schlechte Herzfunktion haben, würde ein CCB nicht verwendet werden, es sei denn, die Funktion verbessert sich.Die Indikationen für eine wiederholte Herzkatheterisierung bei Kindern mit PH sind nicht genau definiert, umfassen jedoch die Bewertung des Behandlungseffekts, die klinische Verschlechterung, die Erkennung eines frühen Krankheitsverlaufs, die Zulassung zur Lungentransplantation und die Vorhersage der Prognose. Es wurde jedoch nicht gezeigt, ob Änderungen der hämodynamischen Parameter mit einer Änderung des klinischen Ergebnisses einhergehen, und daher erfüllen diese Parameter nicht die Anforderungen, um als etablierte Behandlungsziele zu dienen.Behandlungsstrategien und klinische EndpunkteDerzeit wird eine zielorientierte Behandlungsstrategie für die Behandlung der pädiatrischen PAH vorgeschlagen. Trotz des Fehlens validierter Behandlungsziele bei pädiatrischer PAH wurden verschiedene Behandlungsleitlinien für Kinder mit PAH vorgeschlagen, überwiegend basierend auf Expertenmeinungen [
53
–
56
]. Ein offensichtlicher Mangel an Konsens in diesen Meinungen führte zu wichtigen Unterschieden in den berichteten pädiatrischen Behandlungsempfehlungen, was die Notwendigkeit von Evidenz unterstreicht.Im Jahr 2013 fasste die Pediatric Task Force der 5. WSPH Determinanten eines höheren Risikos bei Kindern zusammen, darunter klinische Hinweise auf rechtsventrikuläres Versagen, Fortschreiten der Symptome, Synkope, Gedeihstörung, WHO-FC III oder IV, signifikant erhöhte oder ansteigende Natriuretik im Gehirn Peptid (BNP)-Spiegel, echokardiographische Zeichen einer schweren rechtsventrikulären Vergrößerung oder Dysfunktion, Perikarderguss und hämodynamische Parameter wie Verhältnis mPAP/mittlerer systemischer arterieller Druck (mSAP) > 0,75, mittlerer rechtsatrialer Druck (mRAP) > 10 mmHg und PVRI > 20 WU·m 2 [
54
]. Eine kürzlich durchgeführte systematische Übersichtsarbeit und Metaanalysen kamen zu dem Schluss, dass WHO-FC, N-terminales pro-BNP (NT-proBNP)/BNP, mRAP, PVRI, Herzindex und akutes Ansprechen auf Vasodilatatoren durchweg als nützliche prognostische Faktoren zur Beurteilung der Langzeitergebnisse angegeben werden B. bei pädiatrischer PAH, und könnte somit zur initialen Risikostratifizierung herangezogen und als solche in Empfehlungen und Leitlinien aufgenommen werden [
57
,
58
].Allerdings sind Parameter mit Prognosefähigkeit nicht automatisch als Behandlungsziel geeignet. Behandlungsziele sind entweder klinisch bedeutsame Parameter, die widerspiegeln, wie sich ein Patient fühlt oder funktioniert, und können daher ein Ziel für die Behandlung sein, oder sie sollten Surrogate für das Überleben sein. Surrogate für das Überleben sind definitionsgemäß Parameter mit einer starken Korrelation zum Überleben, die durch die Behandlung verändert werden können, während eine solche Veränderung eine Verschlechterung oder Besserung der Erkrankung anzeigen und eine Vorhersage für das langfristige Ergebnis treffen sollte.WHO FC, das bei Kindern mit PAH verwendet wird und anzeigt, wie sich das Kind fühlt und funktioniert, hat sich auch als starker Prädiktor für das transplantationsfreie Überleben erwiesen. Darüber hinaus hat sich kürzlich gezeigt, dass die WHO-FC bei pädiatrischer PAH auch ein Surrogat für das Überleben ist und als solches die WHO-FC trotz ihres Nachteils, eine potenziell subjektive Bewertung zu sein, als Behandlungsziel qualifiziert ist [
53
]. Eine speziell für Kinder konzipierte Funktionsklasse wurde 2011 vorgeschlagen, wird aber aufgrund ihrer Komplexität und Beeinflussung durch Komorbiditäten immer noch erwogen und hat daher noch keine breite Anwendung gefunden [
59
,
60
].Bei Erwachsenen mit PAH wurde der 6-Minuten-Gehtest (6MWT) verwendet, um die Wirksamkeit des Arzneimittels nachzuweisen. Obwohl seine Fähigkeit, als Surrogat-Endpunkt für späte Ergebnisse zu dienen, umstritten ist, kann der 6MWT als Behandlungsziel bei pädiatrischen Patienten nützlich sein, die von der Entwicklung her in der Lage sind, den Test durchzuführen (Kinder > 6 Jahre) [
61
,
62
]. Leider können jüngere Kinder den Test nicht zuverlässig durchführen, was dies zu einem suboptimalen primären Endpunkt in einer Studie über die gesamte Altersspanne von Kindern macht. Kardiopulmonale Belastungstests (CPET) sind noch anspruchsvoller in Bezug auf die Entwicklungsfähigkeiten und pädiatrische Referenzwerte für CPET in Verbindung mit dem Outcome fehlen [
63
].Die Echokardiographie scheint ein naheliegendes Instrument zur Überwachung der Behandlungswirkung bei Kindern mit PH zu sein. Es bietet eine funktionelle und strukturelle Beurteilung des Herzens und Schätzungen der pulmonalen Hämodynamik und ist allgemein verfügbar, nicht-invasiv und wird von Kindern gut vertragen. Leider unterliegt auch die Echokardiographie einer erheblichen Variabilität des Bedieners und der Interpretation [
64
]. Während mehrere echokardiographische Variablen als Prädiktoren für das Ergebnis bei pädiatrischer PAH vorgeschlagen wurden, wurde heute nur die systolische Exkursion der trikuspidalen ringförmigen Ebene (TAPSE) als stark mit einem verbesserten Überleben während der Behandlung assoziiert gezeigt, was auf ihren potenziellen Nutzen als Behandlungsziel hinweist [
53
]. Neue echokardiographische Modalitäten zur Bewertung der rechtsventrikulären Funktion (dreidimensionale Echokardiographie, Belastungs- und Belastungsrate und rechtsventrikuläre Schlaganfallarbeit) sowie die Magnetresonanztomographie (MRT)-Beurteilung des rechtsventrikulären Volumens und der rechtsventrikulären Funktion sind hier beide vielversprechend, aber es folgen weitere Daten die pädiatrische Population ist erforderlich, um den Wert dieser Techniken hinsichtlich der Etablierung des Vorhersagewerts oder der Surrogatisierung klinischer Ergebnisse zu bestimmen [
65
,
66
].Neben der rechtsventrikulären Funktion spiegelt die rechtsventrikuläre pulmonale Gefäßkopplung die rechtsventrikuläre Nachlast wider und gilt als wichtiges Maß für den kardiovaskulären Zustand und damit die Prognose bei Patienten mit PH. MRT und Echokardiographie sind potenzielle Kandidaten für die nicht-invasive Überwachung dieses Kopplungszustands.Auf der pulmonalarteriellen Seite der ventrikulär-arteriellen Kopplung gewinnen pulmonalarterielle Steifigkeitsparameter als prognostische Indikatoren bei PAH an Interesse. Kürzlich wurde gezeigt, dass Lungengefäßsteifigkeitsindizes die Entwicklung einer fortgeschrittenen PAH und Mortalität bei pädiatrischer PVD vorhersagen [
67
–
71
].Serum-Biomarker haben den Vorteil, dass sie im peripheren Blut relativ einfach zu gewinnen sind, und mehrere Biomarker wurden bei pädiatrischer PAH untersucht. Zwei Serum-Biomarker haben wiederholt gezeigt, dass sie prognostische Fähigkeiten bei pädiatrischer PAH haben: NT-proBNP und Harnsäure. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse bestätigte, dass NT-proBNP stark und konsistent mit dem Überleben bei Kindern mit PAH korreliert und daher für die Risikostratifizierung in dieser Population verwendet werden kann. Um jedoch als Behandlungsziel oder klinischer Endpunkt verwendet zu werden, sollten Biomarker repräsentativ für den Krankheitsprozess und seine Entwicklung sein, was oft schwer nachzuweisen ist. Dennoch wurde kürzlich gezeigt, dass Veränderungen der NT-proBNP-Spiegel nach Behandlungsbeginn prädiktiv für das Überleben bei pädiatrischer PAH sind, was darauf hindeutet, dass NT-proBNP als Behandlungsziel in Frage kommt [
72
,
73
]. Zuvor war gezeigt worden, dass die Ausgangsharnsäurespiegel mit dem Überleben bei pädiatrischer PAH korrelieren [
74
]. Kürzlich wurde gezeigt, dass die zeitliche Entwicklung des Harnsäurespiegels mit dem Outcome bei pädiatrischer PAH korreliert [
75
]. Diese Ergebnisse zeigen, dass Harnsäure das Ergebnis nicht nur zu Studienbeginn, sondern auch während des Krankheitsverlaufs der PAH vorhersagen kann und daher auch als Behandlungsziel in Frage kommt.Vor kurzem wurde die klinische Verschlechterung als zusammengesetzter Endpunkt für große randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) bei Erwachsenen mit PAH eingeführt. Zu den Komponenten der klinischen Verschlechterung gehörten eindeutige Ereignisse wie Tod oder Lungentransplantation, die mit schwächeren Ereignissen, einschließlich Krankenhausaufenthalten, Notwendigkeit einer zusätzlichen Therapie und Funktionsverschlechterung, kombiniert wurden. Die Verwendung der klinischen Verschlechterung als Endpunkt wurde bei Erwachsenen mit PAH validiert, und die Komponenten des Endpunkts „weiche klinische Verschlechterung“ erwiesen sich als hochgradig prädiktiv für die spätere Mortalität. Diese Ergebnisse wurden nun in der pädiatrischen PAH-Population reproduziert, wobei Komponenten mit klinischer Verschlechterung verwendet wurden: Tod, Lungentransplantation, nicht elektive PAH-bedingte Krankenhauseinweisungen, einschließlich Krankenhauseinweisungen wegen atrialer Septostomien, Einleitung einer ivProstanoide und funktionelle Verschlechterung (Verschlechterung der WHO-FC, ≥ 15 % Abnahme der 6MGT oder beides) [
76
]. Darüber hinaus zeigte diese Studie, dass eine klinische Verschlechterung mit einer hohen Ereignisrate bei pädiatrischer PAH auftrat, was darauf hindeutet, dass eine klinische Verschlechterung als geeigneter Endpunkt in zukünftigen pädiatrischen Studien dienen könnte.Als alternatives Instrument zur Beurteilung der funktionellen Leistungsfähigkeit von Kindern wurde auch die Überwachung der täglichen körperlichen Aktivität vorgeschlagen. Eine kürzlich durchgeführte Pilotstudie mit dreiachsiger Akzelerometrie bei 29 Kindern mit PAH und 60 Kontrollpersonen zeigte, dass die körperliche Aktivität bei Kindern mit PAH deutlich abnahm und dass die Leistung des Beschleunigungsmessers mit den klinischen Schweregradmarkern der Erkrankung und dem vorhergesagten Ergebnis korrelierte [ 77
]
. Größere Studien sind im Gange, um die Verwendung der Akzelerometrie-Ausgabe als klinisch bedeutsamen Endpunkt für klinische Studien bei pädiatrischer PAH zu validieren.Zusammenfassend liefern die aufkommenden pädiatrischen Daten zunehmende Evidenz und Unterstützung für das von der WSPH Pediatric Task Force im Jahr 2013 vorgeschlagene Risikostratifizierungsmodell mit einigen geringfügigen Änderungen im Jahr 2018. Beispielsweise konnte die prognostische Bedeutung von Synkopen nicht nachgewiesen werden und wird daher in Frage gestellt als Risikofaktor für schlechte Ergebnisse. Wichtig ist, dass bevorstehende Erkenntnisse darauf hindeuten, dass bei pädiatrischer PAH, die nach einem Niedrigrisikoprofil streben, die Verwendung dieses pädiatrischen Risikobewertungsinstruments der WSPH auch als Behandlungsziel verwendet werden könnte, wie kürzlich bei Erwachsenen vorgeschlagen wurde [ 78
–
80
]
.Aktualisierungen des pädiatrischen BehandlungsalgorithmusDie Prognose von Kindern mit PAH hat sich in den letzten zehn Jahren aufgrund neuer Therapeutika und aggressiver Behandlungsstrategien verbessert. Der Einsatz gezielter pulmonaler PAH-Therapien bei Kindern basiert jedoch fast ausschließlich auf Erfahrungen und Daten aus Studien an Erwachsenen und nicht auf Erkenntnissen aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten. Aufgrund der komplexen Ätiologie und des relativen Mangels an Daten bei Kindern mit PAH bleibt die Auswahl geeigneter Therapien schwierig. Wir schlagen einen pragmatischen Behandlungsalgorithmus vor, der auf der Stärke der Expertenmeinung basiert und am besten auf Kinder mit IPAH anwendbar ist (
Abbildung 2
). Das ultimative Ziel der Behandlung sollte sein, das Überleben zu verbessern und normale Aktivitäten der Kindheit ohne Selbsteinschränkung zu erleichtern.
=1emFIGUR 2Behandlungsalgorithmus für idiopathische/familiäre pulmonale arterielle Hypertonie bei Kindern. CCB: Calciumkanalblocker; ERA: Endothelin-Rezeptor-Agonist; PDE5i: Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer. # : Verschlechterung oder Nichterreichen der Behandlungsziele. Eine Hintergrundtherapie mit Diuretika, Sauerstoff, Antikoagulation und Digoxin sollte individuell erwogen werden. Es sollte darauf geachtet werden, das intravaskuläre Volumen aufgrund der Vorlastabhängigkeit des rechten Ventrikels nicht zu stark zu verringern. Nach der vollständigen Bewertung aller Ursachen von PH wird AVT empfohlen, um bei der Bestimmung der Therapie zu helfen.Bei Kindern mit positivem AVT-Ansprechen können orale CCBs eingeleitet werden [
2
–
4
]. Bei einem Kind mit einem anhaltenden und verbesserten Ansprechen können CCBs fortgesetzt werden, aber die Patienten können sich verschlechtern, was eine erneute Bewertung und zusätzliche Therapie erfordert [
81
]. Die klinische Erfahrung legt nahe, dass diese Kinder zusätzlich zur gezielten PAH-Therapie weiterhin CCBs erhalten. Bei Kindern mit negativem AVT-Ansprechen oder bei Kindern mit erfolglosem oder nicht anhaltendem Ansprechen auf CCB sollte eine Risikostratifizierung eine zusätzliche Therapie bestimmen (
Tabelle 6
). Obwohl die spezifische Anzahl von Kriterien mit geringerem oder höherem Risiko für die therapeutische Wahl noch nicht bekannt ist, sollte ein größerer Anteil von beiden als Rechtfertigung für eine Therapie in Betracht gezogen werden. Determinanten eines höheren Risikos bei Kindern sind wie bei erwachsenen Patienten der klinische Nachweis einer rechtsventrikulären Insuffizienz, ein Fortschreiten der Symptome, WHO-FC III oder IV, signifikant erhöhte oder steigende BNP/NT-proBNP-Spiegel, eine schwere rechtsventrikuläre Vergrößerung oder Dysfunktion und ein Perikarderguss. Weitere hämodynamische Parameter, die ein höheres Risiko vorhersagen, sind mPAP/mSAP-Quotient > 0,75 [
82
], mRAP > 10 mmHg und PVRI > 20 WU·m 2 [
83 ].
]. Weitere Hochrisikoparameter sind Gedeihstörungen. Bei Kindern mit negativer akuter Vasoreaktivitätsreaktion und geringerem Risiko wird die Einleitung einer oralen Monotherapie empfohlen. Therapie der Wahl ist ein Endothelinrezeptorantagonist (Bosentan [
83
–
90
], Ambrisentan [
91
,
92
]) oder Phosphodiesterase-Typ-5-(PDE5)-Hemmer (Sildenafil [
93
–
100
], Tadalafil [
101
,
102
]).
TABELLE 6Determinanten des pädiatrischen Risikos für idiopathische/erbliche pulmonale arterielle Hypertonie
Bei Kindern, bei denen sich der Zustand entweder unter Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder PDE5-Hemmern verschlechtert, kann eine frühzeitige Kombinationstherapie (Add-on oder Up-Front) in Betracht gezogen werden. Bleibt das Kind in einer Niedrigrisikokategorie, kann zusätzlich zur Basistherapie inhalatives Prostazyklin (Iloprost [
103
–
106
], Treprostinil [
107 ]) sinnvoll sein.
Es ist von entscheidender Bedeutung, die Bedeutung einer kontinuierlichen Wiederholungsbewertung für das Fortschreiten der Krankheit bei Kindern unter all diesen Therapien zu betonen. Bei Kindern mit höherem Risiko sollte die Einleitung einer intravenösen Behandlung mit Epoprostenol [
108
,
109
] oder Treprostinil [
110
] dringend erwogen werden. Erfahrung mit scTreprostinil bei Kindern nimmt ebenfalls zu [
111
–
113
]. Bei einem sich verschlechternden Kind mit Hochrisikomerkmalen ist eine frühzeitige Erwägung einer Lungentransplantation und einer interventionellen palliativen Überbrückung wichtig.Interventionelle palliative BrückenAtriale SeptostomieEine atriale Septostomie bei Kindern mit IPAH wurde durchgeführt, um Synkopen zu behandeln und das Herzzeitvolumen und die systemische Sauerstofftransportkapazität zu verbessern, insbesondere in Ländern ohne einfachen Zugang zu zielgerichteten PH-Medikamenten oder bei IPAH, die auf eine medikamentöse Therapie nicht anspricht, oder als Überbrückung zu einer Lungentransplantation [
114
]. Die atriale Septostomie verbessert die Symptome und die Lebensqualität bei pädiatrischer PAH und kann als Brücke zur Lungentransplantation dienen [
56
]. In Zentren mit Erfahrung scheint es sicher zu sein, und eine Studie berichtete, dass das Überleben ohne Lungentransplantation und ohne atriale Septostomie mit wiederholtem Ballon (BAS) nach 30 Tagen, 1 Jahr und 5 Jahren 87 %, 61 % bzw. 32 % betrug [
115
].In den meisten Fällen ändern sich die BNP-Spiegel nach BAS jedoch nicht, und es scheint wahrscheinlich, dass die Schaffung des Potts-Shunts (siehe folgender Unterabschnitt) letztendlich das bevorzugte Verfahren sein könnte, da es im Gegensatz zu BAS das Lungengefäßbett entlastet sowie die rechter Ventrikel mit erhaltener Sauerstoffversorgung des Oberkörpers einschließlich Koronar- und Hirngefäßen. Relative Kontraindikationen für eine atriale Septostomie sind 1) mRAP > 20 mmHg, 2) arterielle Ruhesauerstoffsättigung < 90 %, 3) schwere rechtsventrikuläre Insuffizienz und 4) Patienten mit drohendem Tod.Eine atriale Septostomie kann bei Kindern mit sich verschlechternder PAH trotz optimaler medikamentöser Therapie in Betracht gezogen werden, sollte jedoch vor den späteren Stadien mit erhöhtem Risiko in Betracht gezogen werden. Eine atriale Septostomie kann bei Patienten mit WHO-FC-III- und -IV-Symptomen und rezidivierender Synkope unter kombinierter medikamentöser Therapie als palliative Brücke zur Transplantation in Betracht gezogen werden, um die Überlebenschancen zu erhöhen, während sie auf ein Spenderorgan warten.Umgekehrter Potts-ShuntDie Pediatric Task Force diskutierte auch, ob der umgekehrte Potts-Shunt Kindern mit schwerer IPAH/HPAH angeboten werden sollte, die auf eine medikamentöse Therapie nicht ansprechen.Die chirurgische Anlage eines palliativen umgekehrten Potts-Shunts (linke Pulmonalarterie zur absteigenden Aorta) wurde als neue Option für schwerkranke Kinder mit suprasystemischer IPAH beschrieben [
56
,
116] .
]. Dieser chirurgische Eingriff impliziert die Schaffung einer Verbindung zwischen der linken Pulmonalarterie und der absteigenden Aorta, die einen Rechts-Links-Shunt ermöglicht, ähnlich wie bei einem Patienten mit Eisenmenger-Syndrom im Zusammenhang mit einem offenen Ductus arteriosus. Die Verwendung eines umgekehrten Potts-Shunts bei suprasystemischer PH wird im Vergleich zur atrialen Septostomie als vorteilhaft angesehen, da sie die Koronararterien und das Zentralnervensystem mit hochsauerstoffgesättigtem Blut versorgt und nur eine Entsättigung des Unterkörpers verursacht. Ein weiterer Vorteil ergibt sich aus der Wirkung auf die Hämodynamik durch die Entlastung der rechtsventrikulären Drucküberlastung in der Systole und teilweise auch in der Diastole mit anschließender Reduzierung der Verlagerung des interventrikulären Septums zum linken Ventrikel mit einer Verbesserung der systolischen und diastolischen linksventrikulären Leistung. Ein Abfluss durch den zu großen Potts-Shunt mit verminderter Lungenperfusion und extremer Entsättigung der Unterkörper, mit nachfolgender Unterversorgung des Myokards und des Gehirns, sollte vermieden werden. Das Verfahren kann bei Patienten mit suprasystemischer PH in Betracht gezogen werden, die auf jegliche medizinische Behandlung, einschließlich einer Kombinationstherapie, mit WHO-FC-IV-Symptomen nicht ansprechen.Die größte veröffentlichte Serie bestand aus 24 Kindern mit arzneimittelresistenter PAH, bei denen ein permanenter Potts-Shunt angelegt wurde (19 chirurgische linke Pulmonalarterie – absteigende Aorta, sechs durch Stenting eines persistierenden Ductus arteriosus) [
117
]. Bei sechs Patienten kam es zu schweren postoperativen Komplikationen und bei drei Patienten kam es zu frühen Todesfällen im Zusammenhang mit einem niedrigen Herzzeitvolumen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,1 Jahren zeigten die 21 Überlebenden eine anhaltende Verbesserung der funktionellen Kapazitäten und keiner der Patienten hatte eine Synkope oder ein offenkundiges rechtsventrikuläres Versagen [
76
]. Diese günstigen Langzeitergebnisse legen nahe, dass die Anlage eines Potts-Shunts zumindest in ausgewählten Fällen eine wertvolle Alternative oder Überbrückung zur bilateralen Lungentransplantation sein kann.In jüngster Zeit demonstrierten mehrere Fallserien die Machbarkeit der rein kathetergestützten interventionellen Durchführung der Verbindung zwischen der linken Pulmonalarterie und der Aorta descendens [
118
]. Die eleganteste Methode ist offensichtlich die Implantation eines Stents in einen noch offenen persistierenden Ductus arteriosus, der nicht selten bei Säuglingen und Kleinkindern vorhanden ist. Dieses Verfahren ist eine etablierte Methode bei KHK mit gangabhängiger Zirkulation und kann mit einem erheblich geringen periprozeduralen Risiko in erfahrenen Zentren etabliert werden. Die interventionelle De-novo- Schaffung einer linken Pulmonalarterie-absteigenden Aorta-Verbindung mit einem gecoverten Stent von der linken Pulmonalarterie oder der absteigenden Aorta-Seite [
119
] hat sich als durchführbar erwiesen, muss aber derzeit bei Patienten mit PAH im Endstadium, die zu krank sind, um sich einer Operation zu unterziehen, als Hochrisikoverfahren und nur in einem Programm mit Erfahrung in der Durchführung dieses Verfahrens angesehen werden. Salna et al =inherit. [
120
] beschrieb einen neuartigen erfolgreichen Ansatz für den Potts-Shunt bei einem jungen Erwachsenen mit IPAH unter Verwendung eines unidirektionalen Ventil-Shunts von der Hauptpulmonalarterie zur absteigenden Aorta, der den Vorteil hat, einen Rückfluss aus der Aorta zu verhindern, wenn der PAP subsystemisch ist und während Diastole. Ob sich dies als bevorzugter Ansatz erweisen wird, bleibt abzuwarten. Die aktuelle pädiatrische Task Force der WSPH hat beschlossen, den Potts-Shunt in den Behandlungsalgorithmus aufzunehmen, warnt jedoch davor, dass dies nur bei ausgewählten Patienten in einem Zentrum mit der Fachkompetenz zur Durchführung des Verfahrens, einschließlich ECLS-Backup, durchgeführt werden sollte (Abbildung 2
)
. Ob dies gegenüber einer atrialen Septostomie bevorzugt wird, bedarf weiterer Erfahrung und Studien.Klinisches StudiendesignDie Pediatric Task Force erörterte ferner, ob wir neue pädiatriespezifische klinische Endpunkte im Design klinischer Studien entwickeln können.Unser Verständnis der Pathobiologie und Behandlung von Kindern mit PH hat sich in den letzten 20 Jahren erheblich verbessert, aber die Behandlung basiert immer noch auf dem Nachweis der Wirksamkeit aus klinischen Studien bei Erwachsenen, individuellen klinischen Erfahrungen, Registerdaten, Kurzzeitstudien und Open-Label-Studien. Es wurden keine RCTs durchgeführt. Klinische Studien an Erwachsenen sind am hilfreichsten, wenn sie an der homogensten, „reinsten“ Form der Krankheit, dh IPAH, durchgeführt werden, aber dies ist bei Kindern selten. Wachstum und Entwicklung bringen ständige hormonelle und metabolische Veränderungen mit sich, die altersbezogene Studien erfordern, das Verständnis der Auswirkungen auf das Langzeitergebnis ist entscheidend und die Wahl der Endpunkte ist schwierig [
121
]. Sowohl die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) als auch die US-amerikanische FDA verlangen RCTs, aber die EMA betont die Notwendigkeit von Pharmakokinetik- und Sicherheitsstudien, die in einigen Fällen durchgeführt wurden, während die US-FDA versucht, einen klinischen Endpunkt zum Nachweis der Wirksamkeit aufzunehmen . Relevante klinische Endpunkte sind Tod, Transplantation und Krankenhausaufenthalt sowie die Feststellung, wie sich das Kind fühlt. Die traditionellen Bewertungsmethoden bei Erwachsenen, wie der 6MWT, sind offensichtlich nicht auf kleine Kinder anwendbar. Mögliche Surrogat-Endpunkte bei Kindern umfassen Gewicht, Echokardiographie, Biomarker (hauptsächlich NT-proBNP), MRT und Belastungstests. Keine dieser Möglichkeiten wurde vollständig validiert. Eine hämodynamische Bewertung scheint kein geeigneter Endpunkt zu sein, da es ethische Erwägungen gibt und sequentielle Studien nicht bekanntermaßen einen Bezug zu Langzeitergebnissen haben. Die Rekrutierung, Bindung und Bewertung einer ständig heranwachsenden kleinen Population von Kindern ist eine beträchtliche Herausforderung.Seit dem 5. WSPH wurden jedoch pädiatriespezifische Biomarker wie funktionelle Klassifikation, TAPSE und NT-proBNP, Wachstum und zusammengesetzte klinische Endpunkte evaluiert. TAPSE, NT-proBNP und WHO FC identifizierten transplantationsfreies Überleben bei 70 Kindern mit PAH [
53
]. Körpergröße für Gewicht wurde auch als klinischer Endpunkt identifiziert [ [u OMNIA TEMPUS HABENT
Diagnose IPAH im Februar 2013, in Behandlung bei OA Dr. Ulrich Krüger, Herzzentrum Duisburg, Medikamente: Sildenafil, Bosentan jetzt Macitentan, Subkutane Treprostinilpumpe, 24/7 Sauerstoff, Marcumar, Diuretika
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