Ein Organ-on-Chip-Modell der PAH identifiziert eine BMPR2-SOX17-Prostacyclin-Sig

Ein Organ-on-Chip-Modell der pulmonalen arteriellen Hypertonie identifiziert eine BMPR2-SOX17-Prostacyclin-Signalachse
www.nature.com/articles/s42003-022-04169-z


Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist ein unerfüllter klinischer Bedarf. Das Fehlen von Modellen menschlicher Krankheiten ist ein Haupthindernis für die Arzneimittelentwicklung. Wir präsentieren ein biomimetisches Modell der Wechselwirkungen zwischen pulmonalarteriellem Endothel und glatten Muskelzellen bei PAH, das natürliche und induzierte Dysfunktion des knochenmorphogenetischen Proteinrezeptors 2 (BMPR2) mit Hypoxie kombiniert, um eine Aktivierung und Proliferation glatter Muskeln zu induzieren, die auf eine medikamentöse Behandlung ansprechen. BMPR2- und Oxygenierungs-spezifische Veränderungen in der Genexpression des Endothels und der glatten Muskulatur, die mit Beobachtungen übereinstimmen, die in genomischen und biochemischen Studien zu PAH gemacht wurden, ermöglichen Einblicke in die zugrunde liegenden Krankheitswege und Mechanismen des Ansprechens auf Medikamente. Das Modell erfasst wichtige Veränderungen im pulmonalen Endothel-Phänotyp, die für die Induktion des SMC-Umbaus wesentlich sind,


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Wir präsentieren ein Organ-on-Chip-Modell der Wechselwirkungen zwischen vaskulären Endothelzellen und glatten Muskelzellen, das die Untersuchung dynamischer Veränderungen des molekularen und funktionellen Zellphänotyps unter physiologischen Strömungsbedingungen als Reaktion auf Schlüsselfaktoren im Zusammenhang mit der Entwicklung von PAH, wie BMPR2, ermöglichtSchweigen und Hypoxie. Die Studie beschreibt phänotypische Veränderungen der pulmonalen Endothelzellen, die für die Induktion der Aktivierung und Proliferation der medialen glatten Muskulatur erforderlich sind, und hebt die potenzielle Bedeutung einer Verbindung zwischen BMPR2 und einer arteriellen Identitätsdeterminante, SOX17, bei der Regulation dieser Reaktion hervor. Das Modell kann aus Blut stammende Endothelzellen von Patienten aufnehmen und bietet die Aussicht, Medikamente für einzelne Patienten maßzuschneidern. Die PASMC-Proliferation, ein Hauptmerkmal der medialen Hyperplasie, wurde durch fünf Medikamente mit unterschiedlichen Wirkungsweisen abgeschwächt, was die Verwendung dieser Plattform für Arzneimitteltests validiert.