Neue Trends bei pulmonaler Hypertonie

err.ersjournals.com/content/32/167/220211.long
AbstraktPulmonale Hypertonie (PH) ist eine weit verbreitete Erkrankung der Lungengefäße, die durch eine beträchtliche Morbidität und Mortalität gekennzeichnet ist. In den letzten Jahren wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, um die Erkennung, Diagnose und Behandlung von Krankheiten zu verbessern, was sich in den aktuellen Leitlinien widerspiegelt. Die hämodynamische Definition von PH wurde überarbeitet und eine Definition für Belastungs-PH wurde bereitgestellt. Die Risikostratifizierung wurde verfeinert und die Bedeutung von Komorbiditäten und Phänotypisierung wurde hervorgehoben. Diese Veränderungen bieten die Möglichkeit, Lungengefäßerkrankungen potenziell früher zu erkennen und patientenzentrierte, zielorientierte Behandlungsentscheidungen zu verbessern. Ein vielversprechender vierter Behandlungspfad für pulmonale arterielle Hypertonie und potenzielle zielgerichtete Therapien für PH der Gruppe 3 sind in Sicht, Konzepte, die noch vor wenigen Jahren undenkbar schienen. Über die Medikation hinaus wird die Bedeutung des überwachten Trainings bei stabiler PH und die mögliche Rolle interventioneller Therapien in ausgewählten Fällen stärker anerkannt. Die Landschaft der PH verändert sich und ist geprägt von Fortschritt, Innovation und Chancen. In diesem Artikel heben wir einige der neuen Trends bei PH hervor, mit besonderem Schwerpunkt auf den überarbeiteten Leitlinien der European Society of Cardiology/European Respiratory Society 2022 für die Diagnose und Behandlung von PH.

 SotaterzeptSotatercept ist ein neuartiges, erstklassiges Fusionsprotein, das ausgewählte Liganden der transformierenden Wachstumsfaktor-β-Superfamilie bindet und sequestriert. Dies gleicht die pro- und antiproliferative Signalübertragung bei PAH aus und verstärkt den knochenmorphogenetischen Proteinrezeptor (BMPR) II-Signalweg [  26  ]. In der Phase-2-Studie PULSAR führte die 24-wöchige Behandlung mit Sotatercept zu einer signifikanten Verringerung des PVR bei Patienten mit PAH. Diese Patienten hatten zu Studienbeginn FC-II- oder -III-Symptome und wurden mit einer Zweifach- oder Dreifach-Kombinationstherapie im Hintergrund behandelt. Verbesserungen bei 6MGT und NT-proBNP wurden ebenfalls beobachtet [  26 ]. In der Open-Label-Verlängerung waren häufige Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Durchfall und Nasopharyngitis. Hämatologische Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie traten in 17,3 % der Fälle und Teleangiektasien in 10,6 % auf, nach einer durchschnittlichen Therapiedauer von 1,5 Jahren [  27  ].SirolimusDer mTOR (mechanistic target of rapamycin)-Signalweg ist ein wichtiger Regulator der zellulären Homöostase. Eine Überaktivierung dieses Weges wurde mit einer Reihe von Krankheitszuständen, einschließlich PAH, in Verbindung gebracht. mTOR wirkt über zwei unterschiedliche Komplexe, mTOR-Komplex 1 (mTORC1) und mTORC2 [  28  ]. Die Aktivität von mTORC1 der glatten Muskulatur ist bei PAH erhöht und dies ist mit der Proliferation und Remodellierung der Lungengefäße verbunden. Daher könnte die Hemmung von mTORC1 einen neuen therapeutischen Weg bei PAH bieten. Aktuelle Beweise deuten darauf hin, dass zugelassene Prostacyclin-Wirkstoffe wie Treprostinil möglicherweise auch über diesen Weg aktiv sind und die Proliferation der glatten Muskelzellen der Lungenarterie und den Gefäßumbau abschwächen können [  29 ]. Derzeit laufen Phase-1/2-Studien zu einer Albumin-gebundenen Nanopartikelform von Sirolimus namens Rapamycin (ABI-009) (  NCT02587325  ) [  30  ]. Dieses Medikament hat eine hohe Akkumulation in der Lunge und wird derzeit bei Patienten mit schweren PAH- und FC-III-Symptomen trotz Behandlung mit zwei oder mehr PAH-gerichteten Therapien untersucht [  30  ].SeralutinibDer Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR), der Kolonie-stimulierende Faktor-1-Rezeptor (CSF1R) und der Stammzellfaktor-Rezeptor (c-KIT) wurden mit der Pathobiologie von PAH in Verbindung gebracht. Die Ausrichtung auf diese Signalwege könnte die Lungengefäßentzündung und -proliferation bei PAH abschwächen. Seralutinib ist ein PDGFR-, CSF1R- und c-KIT-Kinase-Inhibitor, der die BMPRII-Proteinexpression hochreguliert. Präklinische Studien haben die Wirksamkeit von inhaliertem Seralutinib in Tiermodellen von PAH gezeigt [  31  ]. Die TORREY-Studie ist eine Phase-2-Studie mit inhalativem Seralutinib bei Patienten mit PAH und FC-II- und -III-Symptomen [  32  ]. Der primäre Endpunkt bewertet die Veränderungen des PVR nach 24 Wochen.ImatinibImatinib hat auch hemmende Wirkungen auf PDGFR und c-KIT und wurde in der IMPRES-Studie bei Patienten mit PAH untersucht [  33  ]. Diese 24-wöchige RCT der Phase 3 untersuchte die Auswirkungen von oralem Imatinib auf die 6MGT bei symptomatischen Patienten mit PAH. Während die Behandlung mit Imatinib bei Patienten mit PAH zu verbesserter körperlicher Belastbarkeit und hämodynamischen Profilen führte, traten Nebenwirkungen und Nebenwirkungen häufig auf und schränkten die Anwendung ein. Subdurale Hämatome traten bei acht Patienten auf, denen zusätzlich eine Antikoagulation verschrieben wurde [  33  ]. Das Interesse an Imatinib wurde durch diese Ergebnisse nicht abgeschreckt, und die potenzielle Rolle von inhaliertem Imatinib wird derzeit in der IMPAHCT-Studie (  NCT05036135 ). Der inhalierte Weg der Arzneimittelabgabe bietet den Vorteil, dass das Arzneimittel direkt an das Zielorgan abgegeben wird, während potenzielle systemische Nebenwirkungen minimiert werden.Rodatristat ethylRodatristat Ethyl ist ein Tryptophan-Hydroxylase-Hemmer, der entwickelt wurde, um die periphere Produktion von Serotonin im Körper zu reduzieren. ELEVATE 2 ist eine Proof-of-Concept-Studie der Phase 2 zu Rodatristat-Ethyl bei Patienten mit PAH (  ClinicalTrials.gov  Identifier:  NCT04712669  ).Über Medikamente für PH hinausNichtpharmakologische Interventionen für Personen mit PH sind ein Bereich, in dem Wissen und Erfahrung erweitert werden. Unser Verständnis für den Nutzen und die Sicherheit des Bewegungstrainings bei chronisch stabiler PH hat zugenommen [  34  ]. Interventionelle Verfahren wie BPA bei inoperablem CTEPH sind jetzt in formale Richtlinien aufgenommen worden. Pulmonalarterien-Stenting und atriale Septostomie sind zwar derzeit nicht im Behandlungsalgorithmus der Leitlinien enthalten, aber wertvolle Interventionen, wenn sie in bestimmten Szenarien eingesetzt werden, und die Pulmonalarterien-Denervation (PADN) kann in ausgewählten Fällen letztendlich eine Rolle als Adjuvans zur medikamentösen Therapie spielen. Dieser Abschnitt skizziert einige der nichtpharmakologischen Interventionen für PH und die jüngsten Fortschritte auf diesem Gebiet.Bewegungstraining und RehabilitationBewegungstraining und Rehabilitation ist eine wichtige therapeutische Intervention bei PH. In der Vergangenheit wurde dieser Patientengruppe aufgrund von Bedenken hinsichtlich des Risikos einer Arrhythmie, einer akuten Rechtsherzinsuffizienz, einer Synkope und des Todes häufig von sportlicher Betätigung abgeraten. Es gibt jedoch zunehmend Beweise für die Sicherheit und Wirksamkeit von körperlicher Betätigung bei Patienten mit stabilem PH, mit günstigen Auswirkungen auf die körperliche Leistungsfähigkeit, Lebensqualität und Muskelfunktion [  34  ]. Darüber hinaus kann körperliches Training auch die rechtsventrikuläre Funktion und die pulmonale Hämodynamik verbessern. Eine RCT mit Bewegungstraining bei 87 Patienten mit schwerer PAH und inoperabler CTEPH zeigte signifikante Verbesserungen des Herzindex (+9,3 % gegenüber -6,5 %; p=0,002) und des maximalen Sauerstoffverbrauchs bei maximaler Belastung [ 35  ]. Kürzlich haben Grünig =inheritet al. [  36  ] veröffentlichten die erste multizentrische RCT, die die Sicherheit, Durchführbarkeit und Wirksamkeit von Bewegungstraining als Ergänzung zur medikamentösen Therapie bei Patienten mit PAH und CTEPH untersuchte. 129 Patienten aus 11 Zentren in 10 europäischen Ländern wurden randomisiert und 116 Patienten beendeten die Studie. Eine signifikante Verbesserung der 6MWD (30,7 ± 57,9 m) wurde nach 15 Wochen beobachtet, mit zusätzlichen Verbesserungen der Lebensqualitäts-Scores, der WHO-FC und des maximalen Sauerstoffverbrauchs [  36 ]. Eine Übungsverordnung durch einen speziell auf PH spezialisierten Physiotherapeuten unter Angabe von Trainingsmodalitäten, -intensität und -setting ist zu bevorzugen, da sich Patienten mit PH in Alter, Schweregrad und Begleiterkrankungen erheblich unterscheiden können. Technologische Innovationen und intelligente tragbare Geräte ermöglichen die Fernüberwachung zahlreicher Parameter wie Herzfrequenz, Rhythmus und Pulmonalarteriendruck, was die Patientenüberwachung und -sicherheit weiter verbessern kann [ 37  ]  .BPACTEPH ist durch eine organisierte fibrotische Obstruktion der Pulmonalarterien und eine damit verbundene Mikrovaskulopathie mit daraus resultierender PH gekennzeichnet. Perkutane BPA ist ein stufenweises interventionelles Verfahren, bei dem stenotische Pulmonalarteriensegmente unter Verwendung eines endovaskulären Ballons erweitert werden. BPA ist eine wichtige therapeutische Intervention für Patienten mit CTEPH, die für PEA nicht in Frage kommen oder nach einer Operation eine anhaltende PH haben.BPA ist ein relativ neues Verfahren für CTEPH. Technische Fortschritte auf dem Gebiet der Kinderkardiologie und zunehmende Erfahrung mit der Ballonangioplastie bei Pulmonalarterienstenosen ebneten den Weg für das erste BPA-Verfahren bei einem erwachsenen Patienten mit PH im Jahr 1988 [ 38  ]  . Feinstein =inheritet al. [  39  ] veröffentlichte 2001 die erste BPA-Serie von 18 Patienten mit CTEPH. In dieser Kohorte führte BPA zu signifikanten Verbesserungen von FC, 6MGT und hämodynamischen Parametern bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten; Komplikationen waren jedoch nicht ungewöhnlich. Die 30-Tages-Mortalität betrug 5,5 % und ein Reperfusions-Lungenödem trat bei 61 % auf [  39  ]. Das Verfahren geriet bis 2012 etwas aus der Mode, als Mizoguchi =inheritet al. [ 40  ] verfeinerte das Verfahren mit intravaskulärem Ultraschall, um die geeignete Ballongröße zu bestimmen. Die in den Jahren 2017 und 2019 veröffentlichten nationalen BPA-Serien in Deutschland [  41  ] und Frankreich [  42  ] trugen zu den zunehmenden Beweisen japanischer Zentren hinsichtlich der Rolle von BPA bei inoperabler CTEPH bei.BPA ist mit größeren Verbesserungen von PVR [  21  ] und mPAP [  43  ] bei Patienten mit inoperabler CTEPH im Vergleich zu einer alleinigen medikamentösen Therapie verbunden. Zu den möglichen unerwünschten Ereignissen gehören Gefäßwandverletzungen und Lungenverletzungen wie Reperfusions-Lungenödem, Hämoptyse und Hypoxie. Eine Vorbehandlung mit einer medikamentösen Therapie kann zu weniger BPA-bedingten SUE führen, insbesondere bei Patienten mit einem PVR > 4 WU [  21  ]. Daher wurde diese Empfehlung vorsichtig in die überarbeiteten ESC/ERS-Leitlinien aufgenommen, während weitere Studien ausstehen [  1  ].Pulmonalarterienstents und atriale SeptostomieEndovaskuläres Pulmonalarterienstenting oder atriale Septostomie sind für die allgemeine PH-Population nicht anwendbar, obwohl sie wertvolle Interventionen sein können, wenn sie in hochselektierten Fällen eingesetzt werden. Das Stenting der Pulmonalarterie kann die Durchgängigkeit des Lumens verbessern, den Fluss verbessern und eine symptomatische Linderung bei Patienten mit extrinsischer Kompression der Pulmonalarterie aufgrund von fibrosierender Mediastinitis [  44  ] oder angeborener Herzerkrankung [  45  ,  46  ] bewirken. Darüber hinaus kann die atriale Septostomie eine sinnvolle palliative Intervention bei Patienten mit fortgeschrittener PH und Rechtsherzinsuffizienz sein. Die erste atriale Septostomie bei PPH (jetzt IPAH) wurde 1983 von Rich =inheritet al. [  47 ]. Es beinhaltet die Schaffung eines rechts-links-atrialen Shunts, um einen versagenden rechten Ventrikel bei fortgeschrittener PAH zu entlasten. Zu den Kontraindikationen für das Verfahren gehören das Vorhandensein einer mäßigen bis schweren Hypoxie zu Studienbeginn oder starke Erhöhungen des rechtsatrialen Drucks, was eine genaue Kontrolle des Shuntgrads erschweren kann [ 48  ]  . Die atriale Septostomie wurde mit einer Verbesserung der Symptome und hämodynamischen Parameter bei Patienten mit PAH in Verbindung gebracht [  49  ,  50  ] und sollte von Fall zu Fall in Betracht gezogen werden.PulmonalarteriendenervationDie kardiovaskuläre Homöostase wird durch ein sorgfältiges Gleichgewicht zwischen dem sympathischen Nervensystem (SNS) und dem parasympathischen Nervensystem moduliert. Bei PAH wurden systemische und lokale Veränderungen der neurohormonalen Signalübertragung, einschließlich einer verstärkten SNS-Aktivität, dokumentiert [  51  ]. Dies wurde mit einem Fortschreiten der Krankheit und schlechteren Ergebnissen in Verbindung gebracht und liefert eine Begründung für PADN als Mittel zur Behandlung der sympathischen Aktivität und der pulmonalen Vasokonstriktion. PADN ist ein interventionelles Verfahren, bei dem sympathische Nervenfasern in der Adventitia der Hauptpulmonalarterien obliteriert werden.2013 haben C. =inherithen et al. [  52  ] veröffentlichte die erste menschliche Erfahrung mit PADN bei 13 Probanden mit IPAH. PADN führte zu signifikanten Reduktionen des mPAP und signifikanten Verbesserungen bei 6MWD. Dies ebnete den Weg für weitere Studien auf diesem Gebiet, die die Rolle von PADN bei PAH [  53  ,  54  ], kombinierter prä- und postkapillärer PH [  55  ] und Rest-PH nach PEA [  56  ] untersuchten. Die Trophy-1-Studie untersuchte die Rolle des therapeutischen intravaskulären Ultraschalls PADN als adjuvante Therapie bei PAH [  54  ]. Ein perkutaner, berührungsloser Katheter (TIVUS TMSystem) lieferte einen Wärmering bis zu einer Tiefe von 10 mm an die Haupt-, rechte und linke Lungenarterie. 23 Patienten mit PAH, die mit oraler Zweifach- oder Dreifachtherapie behandelt wurden, unterzogen sich einer PADN ohne verfahrensbedingte Nebenwirkungen. Bei der Nachbeobachtung nach 4–6 Monaten war PADN bei behandelten Patienten mit PAH mit einer signifikanten Verringerung des PVR, einer erhöhten 6MWD und einer verbesserten täglichen Aktivität verbunden. Es wurde jedoch eine Heterogenität beim Ansprechen auf die Behandlung beobachtet, und daher sind weitere Studien erforderlich, um die genaue Rolle von PADN bei PAH zu spezifizieren.AbschlussEs ist sicherlich eine spannende Zeit, im Bereich der PH zu arbeiten. Neue diagnostische Kriterien, eine verfeinerte Risikostratifizierung und eine nuancierte Phänotypisierung bieten die Möglichkeit, zielorientierte Behandlungsentscheidungen zu verbessern, was hoffentlich zu besseren klinischen Ergebnissen führen wird. Neue Behandlungsmöglichkeiten am Horizont, darunter ein potenzieller vierter und vielleicht fünfter Behandlungspfad für PAH, bieten zusätzliche Aussichten. Über die Medikation hinaus wissen wir die Bedeutung von überwachtem Bewegungstraining bei stabiler PH und die potenzielle Rolle interventioneller Therapien in ausgewählten Fällen zu schätzen. Die Zukunft ist dank der harten Arbeit und Zusammenarbeit von Patienten, Wissenschaftlern und Ärzten auf der ganzen Welt vielversprechend.