Störung des Eisenstoffwechsels, reguliert durch BMP-Signale bei hypoxischer PH

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36343841/
AbstraktHintergründe und Ziele: Ein ungeklärter Eisenmangel ist mit einem schlechteren Überleben bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie (PH) assoziiert. Bone morphogenetic protein (BMP)-Signaltransduktion und BMP-Protein-Typ-II-Rezeptor (BMPR2)-Expression sind wichtig für die Pathogenese von PH. BMP6 in Hepatozyten ist ein zentraler Transkriptionsregulator des Eisenhormons Hepcidin, das den systemischen Eisenhaushalt steuert. Diese Studie zielte darauf ab, die Auswirkungen der BMP-Signalübertragung auf den Eisenstoffwechsel und ihre Auswirkungen auf Hypoxie-induzierte PH zu untersuchen.Methoden und Ergebnisse: PH wurde in Sprague-Dawley-Ratten unter Hypoxie für 4 Wochen induziert. Verglichen mit der Kontrollgruppe waren sowohl der rechtsventrikuläre systolische Druck als auch der Rechtsventrikel-Hypertrophieindex deutlich erhöht, und der Serumeisenspiegel war bei einer Störung des Eisenstoffwechsels in der Hypoxiegruppe signifikant erniedrigt. In kultivierten humanen Lungenarterien-Endothelzellen (HPAECs) erhöhte Hypoxie oxidativen Stress und Apoptose, die durch Supplementierung mit Fe-Mittel rückgängig gemacht wurden. In der Zwischenzeit löste der Eisenchelator Deferoxamin oxidativen Stress und Apoptose in HPAECs aus, und die Behandlung mit Antioxidantien linderte die durch Eisenmangel induzierte Apoptose, indem sie die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies reduzierte. Die Expression von Hepcidin, BMP6 und Hypoxie-induzierbarem Faktor (HIF)-1α war signifikant hochreguliert, während die Expression von BMPR2 in Hepatozyten in der Hypoxie-Gruppe sowohl in vivo als auch in vitro herunterreguliert war. Die Expression von Hepcidin und HIF-1α wurde durch BMP6 signifikant erhöht, während die Vorbehandlung mit siRNA-BMPR2 die durch BMP6 induzierte verstärkte Expression von Hepcidin und HIF-1α verstärkte.Schlussfolgerungen: Eisenmangel förderte oxidativen Stress und Apoptose in HPAECs bei Hypoxie-induzierter PH, und eine verstärkte Expression von Hepcidin, die durch BMP6/BMPR2-Signale reguliert wird, kann zu einer Störung des Eisenstoffwechsels beitragen.