SRT2104 wirksam gegen PH, Tierversuch

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Ein experimentelles Medikament, das sich bereits in klinischen Studien für andere Krankheiten befindet, könnte eine positive Rückkopplungsschleife unterbrechen, die die pulmonale arterielle Hypertonie verschlimmert, eine gefährliche und schnell tödliche Erkrankung, für die es keine Heilung gibt. Pulmonale arterielle Hypertonie entsteht, wenn  kleine Arterien  in der Lunge ungewöhnlich steif werden, was zu gefährlich  hohem Blutdruck  und schließlich zu Herzversagen führt. Die Versteifung und Umgestaltung von Pulmonalarterien verursacht auch übermäßiges Zellwachstum und Proliferation von pulmonalarteriellen Gefäßglattmuskelzellen. Diese Manifestation schädigt unwiderruflich die Lunge und beeinträchtigt die Atmung.Die Patienten leiden unter Kurzatmigkeit, Schwindel und Brustdruck. Trotz einer Kombination aus Medikamenten und Sauerstofftherapie, die die Symptome lindern, verschlechtert sich der Zustand unweigerlich und die Lebensqualität nimmt ab.„Die pulmonale arterielle Hypertonie wird teilweise durch die Proliferation der glatten Muskelzellen der pulmonalen arteriellen Gefäße angetrieben, die durch die Versteifung der Lungenarterien induziert wird“, berichtet Dr. Yuanjun Shen, Hauptautor einer neuen Studie in der Zeitschrift Science Signaling .Shen vom Lung Center in der Abteilung für Lungen-,  Intensiv-  und  Schlafmedizin  an der University of California, Davis, hat die potenziellen Vorteile eines  experimentellen Medikaments  namens SRT2104 untersucht, das die Ursache der Krankheit umzukehren scheint. Das Prüfmedikament wurde als potenzielle Behandlung für eine Vielzahl anderer Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes, Psoriasis und Dyslipidämie untersucht.SRT2104 wurde als selektives kleines Molekül entwickelt, das an der Regulierung der Energiehomöostase und der Modulation verschiedener Stoffwechselwege beteiligt ist. Das Team von UC Davis wandte sich Tiermodellen zu, um festzustellen, ob SRT2104 Behandlungsvorteile bieten könnte, indem es den unveränderlichen bergab verlaufenden Verlauf der Krankheit umkehrt.Die Forscher waren sich bewusst, dass ein Protein namens Tuberöse Sklerose-Komplex 2 (TSC2), das natürlicherweise in der Lunge vorkommt, ein anormales Zellwachstum bei pulmonaler arterieller Hypertonie unterdrücken kann, was Shen und seine Mitarbeiter dazu veranlasste zu fragen, ob TSC2 eine schützende Rolle spielt. Die Frage war, wie TSC2-Proteine ​​sicher, effektiv und reichlich erhöht werden können. Das Team stellte eine ungewöhnlich geringe Menge an TSC2-Proteinen in der Krankheit selbst fest, insbesondere in glatten Muskelzellen der pulmonalen arteriellen Gefäße, die sich bei der Krankheit stark vermehren. Bei der Untersuchung des Lungengewebes von 16 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie stellten Shen und Kollegen die Kennzeichen der Krankheit fest: niedrige TSC2-Proteine ​​und hohe Werte an glatten Muskelzellen der pulmonalen arteriellen Gefäße. Sie fanden außerdem aktivierte Zellwachstumswege, die die Proliferation glatter Muskelzellen der pulmonalen arteriellen Gefäße ankurbelten.Diese Proliferation führte wiederum zu einer weiteren Versteifung und führte zu einem  Teufelskreis  – einer Rückkopplungsschleife –, die den schädlichen Gefäßumbau verschlimmerte. Im Vergleich dazu zeigten Proben von gesunden Kontrollpersonen eine Fülle von TSC2-Proteinen und keine Proliferation glatter Muskelzellen der pulmonalen arteriellen Gefäße.Shen und Kollegen untersuchten die Tiermodelle und fanden heraus, dass Mäuse, deren glatte Muskulatur sogar teilweise einen Mangel an TSC2-Proteinen aufwies, steifere  Lungenarterien  und pulmonale Hypertonie entwickelten. Als das experimentelle Medikament jedoch jeder von zwei Gruppen von Tiermodellen verabreicht wurde, stellte SRT2104 die TSC2-Proteinfülle wieder her, kehrte den pulmonalarteriellen Umbau um und linderte die pulmonale Hypertonie in beiden Nagetiermodellen. Das Team kam zu dem Schluss, dass ein offensichtliches Übersprechen zwischen TSC2 und der extrazellulären Matrix die pulmonale Gefäßproliferation kontrolliert, da der Teufelskreis und niedrige TSC2-Proteinspiegel bei behandelten Mäusen – oder gesunden Menschen – nicht existieren.Die pulmonale arterielle Hypertonie gilt in den Vereinigten Staaten als  seltene Krankheit  , da sie jährlich bei weniger als 200.000 Menschen diagnostiziert wird. Trotz der Bezeichnung „seltene Krankheit“ ist die Erkrankung durch eskalierende medizinische Kosten gekennzeichnet und für überproportional hohe Produktivitäts- und Einkommensverluste verantwortlich.Die US Centers for Disease Control and Prevention stellen fest, dass der Zustand durch eine von mehreren möglichen Ursachen verursacht werden kann: Bluthochdruck in den Arterien der Lunge, der von bestimmten Arten von angeborenen Herzerkrankungen herrührt; Bindegewebserkrankung; koronare Herzkrankheit; Bluthochdruck; Blutgerinnsel in der Lunge und chronische Lungenerkrankungen wie Emphyseme.An der Forschung, die das Prüfpräparat SRT2104 untersuchte, war ein weit verzweigtes Team von Mitarbeitern beteiligt. Zusätzlich zu den Forschern der UC Davis waren viele Teammitglieder in Pennsylvania am Institut für Herz-, Lungen-, Blut- und Gefäßmedizin der University of Pittsburgh sowie an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania. Andere Ermittler waren am Brigham and Women's Hospital in Boston und an der Ohio State University in Columbus.Die Forscher gehen davon aus, dass ihre Ergebnisse ein neues Behandlungsziel darstellen könnten. "Unsere vorklinischen Beweise zeigen, dass SRT2104, das sich bereits in  klinischen Studien  für andere Krankheiten befindet und ein günstiges Sicherheitsprofil aufweist, positive Auswirkungen auf die menschliche  pulmonale arterielle Hypertonie  und zwei Nagetiermodelle der pulmonalen  Hypertonie  hat , die eine weitere Bewertung rechtfertigen", schloss Shen.