Wenige Leberprobleme mit Opsumit bei PAH-Patienten: Daten aus der Praxis

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Die praktische Anwendung von   Opsumit  (Macitentan) war im Allgemeinen sicher, wobei nur wenige leberbedingte Toxizitäten beobachtet wurden, laut Daten aus zwei Registern, die größtenteils aus Patienten mit  pulmonaler arterieller Hypertonie  (PAH) bestehen.Die gesammelten Daten aus den beiden Registern erfüllten eine Anforderung der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) nach zusätzlichen Sicherheitsdaten aus der Praxis – insbesondere in Bezug auf eine potenzielle Lebertoxizität – nach der behördlichen Zulassung von Opsumit. Wie in klinischen Studien schien die Behandlung auch das Überleben zu verlängern und Krankenhauseinweisungen zu verhindern.Die Ergebnisse „gehen über den Rahmen klinischer Studien hinaus und erfassen die reale Anwendung dieses Medikaments“, schrieben die Forscher. Die Studie „  Safety of macitentan for the treatment of pulmonary hypertension: Real-world experience from the OPsumit USers Registry (OPUS) and OPsumit Historical USers cohort (OrPHeUS)  “ wurde in Pulmonary Circulation veröffentlicht.



 Opsumit ist eine orale Therapie zur täglichen Einnahme, die das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen und Krankenhausaufenthalte bei PAH-Patienten verhindern soll. Es gehört zu einer Klasse von Medikamenten, die als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bezeichnet werden, und erweitert die Blutgefäße, die bei PAH charakteristisch verengt sind. Die Zulassung basierte auf Erkenntnissen aus der zulassungsrelevanten  Phase-3-Studie SERAPHIN (NCT00660179)  , die zeigten, dass die tägliche Einnahme von Opsumit gut verträglich war und die Morbidität (z. B. Lungentransplantation), das Fortschreiten von PAH und den Tod signifikant reduzierte.Obwohl das Sicherheitsprofil günstig war, wurden andere Medikamente derselben Klasse mit Lebertoxizität in Verbindung gebracht, was die FDA dazu veranlasste, ein Sicherheitsüberwachungsprogramm nach der Markteinführung für Opsumit nach seiner US-Zulassung im Jahr 2013 zu verlangen. Die Behörde sagte, das Programm müsse 5.000 umfassen Patienten. OPUS – das  OPsumit USers REgistry (NCT02126943)  – und  OrPHeUS, die OPsumit Historical USers cohorte (NCT03197688)  – wurden an 155 Standorten in den USA eingeführt, um reale Sicherheitsdaten von Patienten zu sammeln, die mit Opsumit beginnen. OPUS lief von April 2014 bis Juni 2020, während OrPHeUS von Oktober 2013 bis März 2017 lief.PAH-Patienten, Nicht-PAH-Patienten in OPUS, OrPHeUSDie aktuelle Studie konzentriert sich auf die 4.626 PAH-Patienten, die in beide Register aufgenommen wurden, sowie auf 1.024 Patienten, die Opsumit einnahmen, aber nicht an PAH litten.Die meisten (75,5 %) der PAH-Patienten (Durchschnittsalter 62) waren weiblich, und die häufigsten Formen der PAH waren idiopathische (unbekannte Ursache) PAH (54,8 %) und PAH mit Bindegewebsstörung (26,8 %).Opsumit wurde während der Nachbeobachtung von der gesamten Patientengruppe für einen Median von 13,6 Monaten und von PAH-Patienten für einen Median von 14,5 Monaten verwendet.Bei den PAH-Patienten wurde Opsumit in der Regel als Teil einer Zweifachtherapie (48 %) begonnen, wurde aber manchmal als Einzelbehandlung (38 %) oder als Teil einer Dreifachtherapie (14 %) verabreicht. Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer waren die häufigste Art der Behandlung, die damit verwendet wurde.Nach sechs Monaten sank der Anteil der Patienten, die nur Opsumit anwendeten, auf 30 %, während die Prozentsätze der Patienten, die Doppel- oder Dreifachtherapien anwendeten, auf 50 % bzw. 20 % stiegen.Nebenwirkungen mit OpsumitDie häufigsten Nebenwirkungen, die während OPUS beobachtet wurden, waren Atemnot (23,1 %), Kopfschmerzen (11,6 %) und Schwellungen (10,6 %).Während des gesamten Beobachtungszeitraums hatten fast 10 % aller Teilnehmer in den beiden Registern – 561 von 5.650 Personen – mindestens eine leberbezogene Nebenwirkung, darunter 457 Personen mit einer PAH-Diagnose.Von den 44 % der Patienten in der Gesamtgruppe, die die Anwendung von Opsumit während der Nachbeobachtung beendeten, taten dies 1.026 aufgrund von Nebenwirkungen, die nicht mit der Leber in Verbindung standen, und 17 aufgrund eines leberbezogenen Ereignisses. Von den PAH-Patienten brachen 790 die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, die nicht mit der Leber in Zusammenhang standen, während 15 dies aufgrund einer leberbedingten Nebenwirkung taten. In der Gesamtgruppe waren die restlichen Abbrüche nicht auf Nebenwirkungen zurückzuführen (1.045 Personen) oder der Grund wurde nicht dokumentiert (399 Personen).In der Studie wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert, wobei die Nebenwirkungsprofile im Allgemeinen mit SERAPHIN übereinstimmten, stellten die Forscher fest.„Dass 18,1 % der Patienten in dieser Analyse [Opsumit] aus anderen Gründen als einem [unerwünschten Ereignis] abbrachen, legt nahe, dass diese Faktoren angegangen werden müssen, um optimale Ergebnisse für die Patienten zu gewährleisten, da eine geringe Adhärenz mit einem suboptimalen klinischen Nutzen verbunden ist“, schrieben die Wissenschaftler .Analysen zeigten, dass schätzungsweise 60 % der PAH-Patienten nach einjähriger Behandlung frei von Krankenhausaufenthalten waren und 36 % nach drei Jahren ohne Krankenhausaufenthalt waren.Im Beobachtungszeitraum gab es 697 Todesfälle bei PAH-Patienten. Die geschätzte Überlebensrate betrug 90 % nach einem Jahr und 75 % nach drei Jahren. Diese Krankenhausaufenthalts- und Überlebensraten stimmten auch mit den Ergebnissen der SERAPHIN-Studie überein, sagten die Forscher und stellten fest, dass die Ergebnisse „wichtige Beweise zur Ergänzung der Ergebnisse klinischer Studien“ lieferten.Die FDA gab 2019 bekannt, dass die Daten von OPUS/OrPHeUS ihre Anforderung an zusätzliche Sicherheitsdaten erfüllen.Beide Register wurden vom Opsumit-Entwickler Actelion Pharmaceuticals, einem Janssen-Pharmaceutical-Unternehmen von Johnson and Johnson, gesponsert. Drei der Autoren der Studie sind oder waren Mitarbeiter von Janssen.