Immunsystem und PAH

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8397145/AbstraktDie pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine relativ seltene Erkrankung, deren Inzidenz heute jedoch tendenziell zunimmt. Der schwere Krankheitsverlauf und die schlechte Überlebensrate der Patienten machen die PAH zu einer großen diagnostischen und therapeutischen Herausforderung. Aus diesem Grund ist ein gründliches Verständnis der Pathogenese der Krankheit unerlässlich, um die Entwicklung wirksamerer therapeutischer Ziele zu erleichtern. Die Forschung zeigt, dass die Entwicklung von PAH durch eine Reihe von Anomalien innerhalb des Immunsystems gekennzeichnet ist, die das Fortschreiten der Krankheit stark beeinflussen. In dieser Übersicht präsentieren wir Schlüsseldaten zur regulierten Funktion von Immunzellen, freigesetzten Zytokinen und immunregulatorischen Molekülen bei der Entwicklung von PAH, um die Diagnose und gezielte Immuntherapie zu verbessern.


 1. EinleitungPulmonale Hypertonie ist ein Zustand, bei dem der Druck im Lungenbett aufgrund von Lungengefäßerkrankungen, Lungenparenchym und Herzerkrankungen abnormal ansteigt. Diagnosekriterium ist ein mittels direkter, invasiver hämodynamischer Messungen erfasster mittlerer Pulmonalarteriendruck (mPAP) von ≥ 20 mmHg [  1 ]. Dieser Zustand kann eine Manifestation vieler klinischer Situationen sein, z. B. ist er mit der Verschlimmerung der zugrunde liegenden Erkrankung (Linksherzinsuffizienz, erworbene Herzfehler und Atemwegserkrankungen), gegen die die Therapie verabreicht wurde, verbunden. In anderen Fällen (HIV-Infektion, bestimmte Medikamente und Toxine, Genmutationen und systemische Erkrankungen des Bindegewebes) können wir nur über Faktoren bei der Entwicklung der arteriellen Hypertonie sprechen, da ihre Schwere mit dem Fortschreiten von Veränderungen im Lungenbett zusammenhängt [  2  ]. Diese Fälle werden zusammenfassend als „pulmonale arterielle Hypertonie“ bezeichnet. Dies stellt die größte therapeutische Herausforderung dar, da Veränderungen der Pulmonalarteriolen zu erhöhtem Lungenwiderstand und Rechtsherzinsuffizienz führen [  2  ,  3 ].Die Inzidenz von PAH variiert zwischen 2–7,6 Fällen pro Million Erwachsener pro Jahr und die Inzidenz liegt zwischen 11–26 Fällen pro Million Erwachsener [  2  ]. Die Inzidenz ist bei Frauen viermal höher als bei Männern, obwohl die Überlebensrate bei Männern paradoxerweise schlechter ist als bei Frauen [  2  ,  3  ,  4  ,  5  ,  6 ]. ]. Während des 6. Weltkongresses für pulmonale Hypertonie im Jahr 2018 wurde eine aktualisierte klinische Klassifikation der pulmonalen Hypertonie vorgestellt. Darin wurden fünf grundlegende ätiologische Gruppen der pulmonalen Hypertonie unterschieden: „pulmonale arterielle Hypertonie“, „pulmonale Hypertonie verursacht durch Linksherzerkrankung“, „pulmonale Hypertonie“. Hypertonie aufgrund von Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie“, „chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie und andere Pulmonalarterienstenose“ und „ungeklärte pulmonale Hypertonie und/oder multifaktorielle Pathomechanismen“ [  6  ,  7  ,  8  ]. Die Diagnose basiert auf den Ergebnissen invasiver hämodynamischer Messungen: mPAP ≥ 20 mmHg, PCWP ≤ 15 mmHg und PVR > 3 mmHg [  1  ].Pathologische Veränderungen in den Gefäßen des Lungenkreislaufs führen unabhängig von ihrer Ursache zu einem erhöhten Lungenwiderstand, der zu einer Erhöhung der Nachlast des rechten Ventrikels, seiner Vergrößerung und Hypertrophie führt. Als Folge entwickelt sich eine funktionelle Trikuspidalklappeninsuffizienz, die im Endstadium der Erkrankung zum Low-Relapse-Syndrom und zum Tod des Patienten führt [  3  ].Die aktuellen Behandlungsoptionen umfassen PDE-5-Hemmer, lösliche Guanylatcyclase-Stimulatoren, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und Prostacyclin-Analoga. Die anfängliche Kombinationstherapie im Voraus bei behandlungsnaiven und neu diagnostizierten PAH-Patienten verbessert die Symptome, die körperliche Leistungsfähigkeit und das Ergebnis im Vergleich zur anfänglichen Monotherapie [  1  ].Trotz der Verfügbarkeit mehrerer Medikamente, die in die Stoffwechselwege von Endothelin, Stickstoffmonoxid und Prostacyclin eingreifen, ist PAH immer noch durch hohe Sterblichkeitsraten gekennzeichnet. In Anbetracht der zentralen Rolle fehlregulierter Immunmechanismen bei der Pathogenese von PAH könnten neue Wirkstoffe mit entzündungshemmenden und immunmodulatorischen Eigenschaften einen Fortschritt im Behandlungsansatz ermöglichen. Vor ihrer Zulassung sind jedoch weitere Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit erforderlich.In diesem Review konzentrierten wir uns auf die Beschreibung von Anomalien des Immunsystems bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie. Die relevanten, neuesten Forschungsdokumente wurden in der PubMed-Datenbank identifiziert. Um die aktuellsten Informationen zu Immunitätswegen zu erhalten, die an pulmonaler arterieller Hypertonie beteiligt sind, haben wir PubMed-Artikel erworben, die im Februar 2021 abgefragt wurden. Bei unserer Suche haben wir die folgenden Begriffe verwendet: „pulmonary arterial hypertension“ AND „PAH“, „pulmonary hypertension“ AND „ Immuntherapie“, „Immunsystem“. Darüber hinaus wurde die Library of the Cochrane Association for Trials sowie die Web of Science-Datenbank konsultiert, um die geeigneten Studien zu identifizieren. Die Analyse beschränkte sich auf englischsprachige Abstracts. Die geeigneten Studien für diesen Review wurden auf der Grundlage von Artikeln in voller Länge ausgewählt, sowohl randomisierte kontrollierte Studien (RCT) als auch nicht-RCT und nicht-kontrollierte Studien. Die Beobachtungsstudien, Datenartikel sowie Kurz- und Fallberichte wurden ebenfalls einbezogen, wenn sie ausreichend repräsentativ und die bereitgestellten Informationen aussagekräftig waren. Konferenzabstracts und -papiere wurden ausgeschlossen. Es wurden sowohl Human- als auch Tierstudien eingeschlossen. Die durch Hypoxie induzierte pulmonale Hypertonie (PH) wurde als nicht förderfähig befunden, da sie als PH-Klassifikationsgruppe 3 definiert ist und somit nicht mit PAH äquivalent ist. 2. Zellen des Immunsystems2.1. NK-Zellen und T-Zellen bei pulmonaler arterieller HypertonieNK-Zellen (natürliche Killerzellen) sind Zellen, die in der Lage sind, mit Viren oder neoplastischen Läsionen infizierte Zellen zu identifizieren und zu eliminieren, und zwar unter Beteiligung von FasL- und TRAIL-Molekülen und durch Degranulation von Perforin-haltigen Granula und Granzymen [  9  ,  10  ]. Die Immunantwort auf Antigene erfordert keine Anwesenheit von MHC-Molekülen, was es ermöglicht, das Maximum seiner Aktivität innerhalb von 4–6 h nach der Infektion zu erreichen. Aktivierende und inhibierende Rezeptoren regulieren streng die Funktion von NK-Zellen. Dadurch werden Angriffe auf körpereigene Zellen vermieden [  11  ,  12 ]. Einzelne Allele von MHC-Klasse-I-Molekülen werden von den entsprechenden NK-Zell-Inhibitorrezeptoren (von denen die häufigsten CD94/NKG2A-Rezeptoren sind) sowie von einigen Rezeptoren der KIR-Familie erkannt [  11  ,  12  ]. Die Verringerung der Expression von MHC-I-Molekülen in Tumorzellen oder Virus-infizierten Zellen ermöglicht es, NK-Zell-Antworten gegen sie zu richten [  13  ]. Diese Zellen erhalten dann das entsprechende Signal von ihren eigenen aktivierenden Rezeptoren. Zu diesen Rezeptoren gehören NKp30, NKp44, NKp46, CD16 und einige der KIR-Superfamilie-Rezeptoren [  14  ,  15 ]. Die Expression von Liganden zur Aktivierung von Rezeptoren kann auf Zielzellen induziert oder von anderen Zellen wie Monozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen durch deren Kontakt mit Pathogenen produziert werden [  11  ].Kürzlich bestätigt eine wachsende Zahl von Daten die Rolle von NK-Zellen und CD8+-T-Zellen bei der Regulation des vaskulären Umbaus und der Regeneration [  16  ]. Studien von Ormiston et al. [  17  ] zeigen, dass die NK-Zellen von PAH-Patienten eine erhöhte Menge an Matrix-Metalloproteinase 9 produzieren, die sich auf den Gefäßumbau und die funktionelle Schädigung von NK-Zellen auswirkt. CD8 + zytotoxische T-Zellen sind eine Hauptkomponente der Entzündungsreaktion in den vaskulären Plexusläsionen von PAH-Patienten [  18  ]. Darüber hinaus hatten Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie und CD8+-T-Zell-Mangel eine schlechtere Prognose, und in experimentellen Studien entwickelten Ratten mit T-Zell-Mangel häufiger PAH [  19  ].Pulmonale arterielle Hypertonie kann eine Komplikation von Infektionen sein, bei denen ein Lymphozytenmangel beobachtet wird [  20  ]. Bei den meisten begleitenden Krankheitszuständen ist PAH mit einem Defekt in CD4-T-Zellen assoziiert und steht in Wechselbeziehung mit einer HIV- oder HHV-8-Infektion. Dies kann ein vollständiger CD4-Zellmangel, ein verringertes CD4/CD8-Verhältnis oder ein verringerter Prozentsatz an CD4+-CD25+-Zellen sein [  21  ,  22  ]. Taraseviciene-Stewart et al. [  23  ] und Ormiston et al. [  24 ] beobachteten, dass die experimentelle Verabreichung von NK-Zellen und T-Zellen die Entwicklung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie verhinderte. NK-Zellen, die von Patienten mit PAH stammen, zeigen ebenfalls eine erhöhte Produktion von Matrix-Metalloproteinase-9. Eine Beeinträchtigung der NK-Zellen führt zu einer erhöhten Produktion von IL-23 durch Lungenmakrophagen und andere myeloide Zelltypen. Es kann zur PAH-Pathogenese durch die abnormale Regulierung des pathologischen Umbaus der Lungengefäße beitragen [  25  ].

2.2. Regulatorische T-Zellen bei pulmonaler arterieller HypertonieCD4+ T-Helferzellen stellen eine heterogene Population von Zellen dar, die eine wichtige Rolle bei der spezifischen Immunität spielen [  26  ]. Tatsächlich sind Treg-Zellen mit dem CD4+/CD25+/Foxp3+-Phänotyp entscheidend für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Immunsystems, insbesondere in Situationen mit lang anhaltender Entzündungsreaktion. Sie hemmen die Aktivität anderer T-Zellen (insbesondere zytotoxische CD8+-T-Zellen) und begrenzen die Immunantwort [  27  ]. Regulatorische T-Lymphozyten werden in natürliche Treg-Lymphozyten (nTreg), die CD25 und FOXP3 exprimieren, und induzierte (iTreg) oder adoptive (aTreg) unterteilt. Natürliche Treg-Lymphozyten stammen aus dem Thymus und machen insgesamt etwa 5–10 % der CD4+-T-Lymphozyten aus [  28 ]. Natürliche Treg-Lymphozyten hemmen autoreaktive T-Zellen von Autoimmunreaktionen. Adoptiv-T-Lymphozyten wiederum erlangen bei Kontakt mit einem Antigen immunsuppressive Funktionen [  29  ,  30  ]. Treg CD4+ CD45RA+ FoxP3low Lymphozyten werden als „ruhende Lymphozyten“ bezeichnet. CD4+ CD45RA− FoxP3high Tregs sind aktivierte Tregs und haben starke immunsuppressive Eigenschaften. CD4+ CD45RA− FoxP3low Tregs haben jedoch keine immunsuppressiven Eigenschaften, sondern produzieren die entzündungsfördernden Zytokine IL-2 und Interferon Gamma [  31  ,  32  ].Die Aufrechterhaltung der Immunhomöostase und Autotoleranz, an der Treg beteiligt ist, erfolgt durch die Fähigkeit von Lymphozyten, IL-10 und TGF-β1 zu sezernieren und somit die Proliferation von Effektor-T-Lymphozyten durch die Expression des Oberflächen-CD25-Moleküls zu hemmen und Kontakt mit Antigen-präsentierenden Zellen durch Oberflächenmoleküle wie CTLA-4. Diese reduzieren die Aktivierung von Effektor-T-Zellen [  33  ,  34  ,  35  ]. In der verfügbaren Literatur gibt es Berichte über die schützende Rolle von regulatorischen T-Lymphozyten gegen pulmonal-vaskuläre Endothelschädigung im Verlauf einer pulmonal-arteriellen Hypertonie und dass eine Störung der Treg-Funktion die Wahrscheinlichkeit erhöhen kann, eine PAH zu entwickeln [  36 ]. Darüber hinaus zeigen neuere Studien in Tiermodellen, dass die Exposition gegenüber schwerer PAH-Entwicklung als Folge eines Treg-Zell-Mangels erhöht ist, insbesondere bei Frauen [  37  ].2.3. B-Lymphozyten bei pulmonaler arterieller HypertonieDie B-Zell-Differenzierung wird durch CD4 + T-Helferzellen stimuliert. Aktivierte B-Lymphozyten wiederum produzieren Antikörper, was das Vorhandensein erhöhter antinukleärer Antikörper bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie erklären könnte [  38  ]. Die antiendothelialen Autoantikörper fördern die Apoptose des Endothels. Dies trägt zum vaskulären Umbau bei, der eine entscheidende Rolle in der PAH-Pathogenese spielt [  39  ].Studien von Ulrich et al. [  40  ] haben auch gezeigt, dass B-Lymphozyten von Patienten mit bestätigter PAH im Vergleich zu gesunden Probanden eine erhöhte RNA-Expression aufweisen, was darauf hindeuten kann, dass B-Lymphozyten von PAH-Patienten aktiviert sind. Darüber hinaus wurde im Lungengewebe von Patienten mit bestätigter PAH eine Infiltration pathologischer Antikörper-produzierender B-Lymphozyten nachgewiesen [  41  ]. Breitlinget al. [  42  ] beschrieb die Achse der Mastzellen – B-Lymphozyten, die an der Umgestaltung von Gefäßen und der Entwicklung von pulmonaler Hypertonie beteiligt sind. Der Mediator, der diese Zellen verbindet, ist IL-6, das von Mastzellen synthetisiert und sekretiert wird [  43  ,  44 ]. ]. IL-6 hat sich als starker prognostischer Faktor bei PAH-Patienten erwiesen, und eine erhöhte IL-6-Expression fördert den Prozess des Gefäßumbaus [  45  ,  46  ,  47  ]. Breitlinget al. [  42  ] versuchten auch, die Rolle von B-Lymphozyten in der Pathogenese von PAH zu etablieren. Nach den Ergebnissen ihrer Experimente verbesserte die Verabreichung von Anti-CD20-Antikörpern oder der genetische Mangel an B-Lymphozyten signifikant die Hämodynamik des Lungenkreislaufs, ausgedrückt durch die Verringerung von RVSP und die Verringerung des Gefäßumbaus. In einem anderen experimentellen PAH-Modell haben Mizuno et al. [  48  ] beobachteten, dass die Depletion von B-Zellen den Gefäßumbau hemmte.Weitere Studien haben gezeigt, dass die chronische Aktivierung von B-Lymphozyten zu Lungenfibrose und erhöhter Autoimmunität bei Patienten mit systemischer Sklerose führt [  49  ,  50  ]. Aufgrund des großen Einflusses der B-Zell-Population auf das Fortschreiten der mit systemischer Sklerose assoziierten PAH wird derzeit eine klinische Phase-II-Studie mit dem Anti-CD20-Antikörper durchgeführt [  51  ].Die Rolle der Zellen des Immunsystems bei PAH wurde in zusammengefasst Abbildung 1 . Abbildung 1 Beitrag der Zellen des Immunsystems und Entzündungen bei der pulmonalen arteriellen Hypertonie. Hier führen initiierende oder prädisponierende Faktoren zu einer Stimulierung des Immunsystems, was zur Proliferation von Endothel- und Gefäßzellen, zur Bildung von Autoantikörpern, zur Proliferation von T-Helferzellen (Th) und T-regulatorischen Zellen (Treg) sowie zur Reduktion von zytotoxischen T-Zellen (Tc) führt. . All diese Phänomene beeinträchtigen den Lungenkreislauf und führen zu Herzschäden.2.4. Makrophagen bei pulmonaler arterieller HypertonieMakrophagen sind Schlüsselzellen, die die Entzündungsreaktion koordinieren, aber es wurde gezeigt, dass sie mit der Pathogenese von PAH assoziiert sind [  52  ,  53  ]. Diese Zellen können allgemein in die Untergruppe der klassisch aktivierten M1 (proinflammatorische Makrophagen) und der alternativ aktivierten M2 (entzündungshemmende Makrophagen) eingeteilt werden. Anatomisch gesehen gibt es in der Lunge zwei Arten von Gewebemakrophagen: Alveolarmakrophagen (AM) und interstitielle Makrophagen. Eine Entzündung kann beide Makrophagenpopulationen durch die Proliferation lokaler Makrophagen und die Rekrutierung von Monozyten erweitern, die sich dann zu Makrophagen differenzieren [  53  ]. Die Regulierung des Verhältnisses der Makrophagen M1 und M2 muss erhalten bleiben, da ein Ungleichgewicht pathologische Folgen haben kann.Eine Studie von Vergardi et al. [  52  ] zeigte, dass es im hypoxisch induzierten PAH-Mausmodell zu einer frühen Akkumulation von Makrophagen in der Lunge kommt, die einen aktivierten M2-Phänotyp erwerben. Darüber hinaus wurde dank der Verwendung von transgenen Mäusen mit einer spezifisch induzierten Expression von Hämoxidase-1 eine Abschwächung der Makrophagenakkumulation und M2-Aktivierung festgestellt, was mit der Prävention von PAH assoziiert war [  52  ]. Die Studien von Fan et al. [  54 ] verwendete das Ratten-Monocrotalin (MCT)-induzierte PAH-Modell. Hier zeigten Lungengewebestudien, dass CD68+ NOS2+ M1-ähnliche Makrophagen früh in der Krankheit signifikant infiltriert wurden, aber ein signifikanter Rückgang in den mittleren und späten Stadien zu sehen war. Im Gegensatz dazu sammelten sich M2-ähnliche CD68+ CD206+-Makrophagen fortschreitend von Tag 7 bis 28 im Lungengewebe an. Zusätzlich wurde beobachtet, dass das relative Verhältnis von M1/M2-Makrophagen mit der Zeit zunahm. Fanet al. [  54  ] berichteten auch, dass M1-Makrophagen die Apoptose von Endothelzellen induzierten und M2-Makrophagen die Proliferation von Endothelzellen und glatten Muskelzellen signifikant beeinflussten. In anderen Studien wurde eine erhöhte Anzahl von CD68 + -Makrophagen (Differenzierungscluster) sowohl in der Lunge von erkrankten Patienten als auch in Tiermodellen von PAH berichtet [ 18  ,  53  ].Forschung von Zawia et al. [  53  ] zeigte, dass die Deletion spezifischer CD68+-Makrophagen in transgenen Mäusen nur bei Männchen, nicht aber bei Weibchen zur Entwicklung von PAH führte. Darüber hinaus waren Männer durch ein Ungleichgewicht im M1/M2-Verhältnis gekennzeichnet, was bestätigt, dass dieses Ungleichgewicht den PAH-Phänotyp beeinflussen könnte. Darüber hinaus wurde ein ähnliches Ungleichgewicht bei Makrophagen aus männlichem Knochenmark von transgenen Mäusen, aber auch bei Makrophagen aus Monozyten von PAH-Patienten nach Stimulation mit Doxycyclin und IL-4 beobachtet [  53  ].

3. ZytokineViele Autoren sehen einen Zusammenhang zwischen einer übermäßigen Zytokinproduktion und der Entstehung von PAH [  45  ,  55  ]. So bestätigten beispielsweise Soon et al. [  56  ], dass im Plasma von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie unterschiedlicher Genese im Vergleich zu Kontrollen eine deutlich höhere Konzentration verschiedener Zytokine gefunden wurde. Ihre Arbeit hat gezeigt, dass die Konzentration von IL-2, IL-6, IL-8 und IL-10 im Plasma das Überleben dieser Patienten beeinflusst, und die Messung dieser Parameter kann ein nützlicher Biomarker sein, um das Entwicklungsrisiko abzuschätzen PAH [  46  ]. Darüber hinaus haben Cracowski et al. [  56 ] führte eine Studie an einer Gruppe von Patienten mit hereditärer pulmonaler arterieller Hypertonie durch, die ein statistisch signifikant höheres Sterberisiko bei Patienten mit signifikant höheren Spiegeln von IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF-α und IL-13 zeigte. Die gewonnenen Ergebnisse wurden im Zusammenhang mit dem Alter der Patienten, dem Ergebnis des 6-Minuten-Gehtests, der Beurteilung des Herzzeitvolumens und des Drucks im rechten Vorhof betrachtet.Der Versuch, die Frage nach dem Zusammenhang zwischen der nachgewiesenen Zytokinkonzentration und den klinischen Parametern der Beurteilung der pulmonalen Hypertonie zu beantworten, zeigt jedoch, dass die Erhöhung der Zytokinkonzentration ein unabhängiger Faktor ist, der mit der Mortalität von Patienten assoziiert ist [  56  ]. Entzündungszytokine und Chemokine sind für die Rekrutierung von Immunzellen, die Aktivierung und Proliferation glatter Muskelzellen der Pulmonalarterien und Endotheldysfunktion verantwortlich. Diese Merkmale spielen eine wichtige Rolle in der PAH-Pathogenese.3.1. IL-2Der Wachstumsfaktor IL-2 wird hauptsächlich von Antigen-aktivierten CD4+ T-Zellen und CD8+ T-Zellen, aktivierten dendritischen Zellen, NK- und NKT-Zellen sowie B-Zellen sezerniert [  57  ]. Die pleiotrope, autokrine und parakrine biologische Aktivität von IL-2 tritt nach Bindung an spezifische Rezeptoren auf, die aus drei Untereinheiten bestehen: IL-2Rα (CD25), IL-2Rβ (CD122) und IL-2Rγc (CD132) [  58  ]. IL-2 stimuliert die Proliferation und Differenzierung von T-Lymphozyten, bewirkt die Aktivierung und Proliferation regulatorischer T-Lymphozyten und induziert die Differenzierung von NK-Zellen [  59  ].Es wurde festgestellt, dass IL-2 eine bedeutende Rolle bei der Unterdrückung der Immunantwort spielt, höchstwahrscheinlich durch Beeinflussung der Entwicklung von CD4+ CD25+ regulatorischen T-Zellen [  60  ,  61  ]. Die hemmenden Wirkungen von IL-2 basieren auf dem Prinzip der negativen Rückkopplung. Hier spielen verschiedene Mechanismen eine Rolle. Der erste ist die vorübergehende Natur der IL-2-Produktion. Ohne antigene Stimulation sterben aktivierte T-Zellen aufgrund des Fehlens dieses Zytokins in ihrer Mikroumgebung. Der zweite Mechanismus ist die Initiierung des proapoptotischen Wegs durch Verstärkung der Expression von FasL auf aktivierten T-Lymphozyten, was zu ihrem programmierten Tod führt [  62 ]. IL-2 fungiert auch als Wachstumsfaktor für NK-Zellen und stimuliert diese zur Sekretion von Zytokinen wie TNF-α, IFN-γ und GM-CSF. Zusätzlich erhöht es ihre zytotoxische Aktivität [  61  ].Es gab viele klinische Studien mit IL-2, die die Bedeutung dieses Zytokins bei der Förderung der klonalen Expansion von regulatorischen T-Zellen und der Immunmodulation von Autoimmunerkrankungen gezeigt haben. Die Verwendung einer niedrigen Dosis von rekombinantem IL-2 ermöglichte die Induktion von Immuntoleranz und Proliferation von T-Lymphozyten, was zur Unterdrückung unerwünschter Immunantworten und einer therapeutischen Wirkung bei einigen Autoimmunerkrankungen führt. Zhuet al. zeigten [  63  ] bei PAH-Patienten, dass IL-2 die unterdrückende Wirkung von CD8+ CD25+ Foxp3+ T-Zellen verstärken kann.Erhöhte IL-2- und IL-1-Spiegel wurden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz beobachtet. In experimentellen Tierstudien fanden Forscher heraus, dass IL-2 die Gefäßpermeabilität erhöhen kann, was Lungenödeme verursacht [  46  ,  64  ,  65  ,  66  ,  67  ]. Ferroet al. [  68  ] sahen, dass IL-2 Vasokonstriktion und pulmonale Hypertonie fördert. Nachfolgende Studien bestätigten die Beteiligung dieses Zytokins an der Pathogenese von iPAH. Zusätzliche Forschungen haben auch gezeigt, dass IL-2 die Expression von Endothelin erhöht, was die Entwicklung von pulmonaler Hypertonie begleitet [  46  ,  65  ].3.2. IL-6IL-6 stimuliert die Differenzierung von B-Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen und die Aktivierung von T-Lymphozyten. Die IL-6-Produktion erfolgt als Reaktion auf die Stimulation von Makrophagen, Fibroblasten, dendritischen Zellen (DC), Lymphozyten und Epithelzellen. IL-6 induziert die Akute-Phase-Proteinproduktion durch Hepatozyten. Darüber hinaus fördert es die Aktivierung von B-Zellen und die Differenzierung von Monozyten. Untersuchungen haben gezeigt, dass IL-6 nicht nur entzündungsfördernde Wirkungen verstärkt, sondern auch an entzündungshemmenden Reaktionen beteiligt ist. Zu den entzündungshemmenden Wirkungen von IL-6 gehört die Fähigkeit, Th-Zellen in Th2 umzuwandeln, indem die Produktion von IL-4 durch Th2-Zellen stimuliert wird. Eine weitere Wirkung ist die Hemmung der IFN-γ-Produktion durch Th1-Lymphozyten [  66 ]. Es konnte gezeigt werden, dass die negative Regulation der Entzündungsreaktion durch IL-6 auf der Induktion des Suppressors of Cytokine Signaling-3 (SOCS-3) beruht [  67  ]. Rincon et al. und Chen-Kaminsky et al. haben gezeigt, dass eine erhöhte Sekretion dieses Zytokins viele Autoimmunerkrankungen wie systemischen Lupus, rheumatoide Arthritis, Castleman-Krankheit oder juvenile idiopathische Arthritis begleitet [  69  ,  70  ].Auf zellulärer und molekularer Ebene sind vaskuläre Veränderungen mit der Aktivierung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), der mitogenaktivierten Kinase (MAPK), der erhöhten Transkription des protoonkogenen c-MYC/MAX-Komplexes, dem antiapoptotischen Überleben, Bcl-2 und verringerte Expression von Wachstumsinhibitoren – insbesondere TGF-β – transformierender Wachstumsfaktor [  71  ] sowie proapoptotische Kinasen – JNK und p38. Diese Daten weisen darauf hin, dass IL-6 an der Entwicklung der distalen proliferativen Arteriopathie beteiligt ist, was wiederum zu einer Erhöhung des pulmonalen Widerstands und der Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie führt [  47  ].Es wurde festgestellt, dass IL-6 die Entwicklung von Hypoxie-induzierter pulmonaler Hypertonie begleitet und ein wichtiger Faktor in der Pathogenese von PAH ist [  14  ]. Es wurde ein signifikant erhöhter IL-6-Spiegel im Serum und in der Lunge von PAH-Patienten nachgewiesen [  45  ,  47  ], was mit einer ungünstigen Prognose einherging [  46  ,  56  ,  72  ,  73  ]. In einem Modell mit transgenen Mäusen wurde festgestellt, dass IL-6 die bei fortgeschrittener PAH beobachteten pathologischen Veränderungen induziert, einschließlich Muskelumbau distaler Lungenarteriolen und Faltungsarteriopathie, was zu einem erhöhten Lungenwiderstand (PVR) und PAH führt. Doch trotz der Assoziation von IL-6 mit erhöhter Sterblichkeit von Patienten [ 46  ,  72  ], Prinset al. [  74  ] zeigte keine Korrelation zwischen der Plasma-IL-6-Konzentration und mPAP- oder PVR-Indizes.Die von diesem Team durchgeführte Untersuchung liefert den Autoren die Grundlage für die Annahme, dass IL-6 möglicherweise unabhängig mit PAH in Verbindung gebracht wird [  74  ]. In ähnlicher Weise haben Jasiewicz et al. [  75  ] fand keine Korrelation zwischen der Bestimmung der BNP-Konzentration und den Ergebnissen des 6-Minuten-Gehtests mit IL-6-Konzentration. Die Ergebnisse der Studie bestätigten, dass die Bestimmung der Plasma-IL-6-Konzentration trotz der offensichtlichen Korrelation mit dem Mortalitätsrisiko bei Patienten mit PAH kein Indikator für eine Herzinsuffizienz ist [  75  ]. Dennoch zeigten Studien mit Tocilizumab, einem monoklonalen Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor, eine Verbesserung der klinischen und hämodynamischen Parameter bei PAH-Patienten mit systemischer Bindegewebserkrankung und Morbus Castleman [  76  , 77  ,  78  ]. Darüber hinaus zeigt Bosentan – ein Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der in der klinischen Praxis bei der Behandlung von PAH verwendet wird – seine entzündungshemmende Wirkung, indem es den Spiegel von IL-6 und ICAM-1 im Blut senkt, was mit einer hämodynamischen Verbesserung korreliert [  79  ].3.3. IL-10IL-10 ist ein unterdrückendes Zytokin, das entzündungshemmende und vasoprotektive Eigenschaften hat und von Th2-Zellen, regulatorischen T-Zellen und Monozyten produziert wird. Während des aktiven Entzündungsprozesses hemmt IL-10 die Produktion verschiedener entzündungsfördernder Zytokine (einschließlich IL-6 und IL- durch Makrophagen und Th1-Lymphozyten [  80  ,  81  ]. Darüber hinaus wirkt exogenes IL-10 der proliferativen Vaskulopathie in vivo entgegen, indem es das Eindringen von Entzündungszellen hemmt [  82  ]. Darüber hinaus verhindert es die Proliferation glatter Muskelzellen [  82  ,  83  ] und die Expression von Chemokinen [  81  ,  82  ,  83  ,  84 ]. Erhöhte Spiegel des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 im Serum von PAH-Patienten können auf einen kompensatorischen Mechanismus hinweisen, der die Entzündungsreaktion antagonisiert [  46  ,  81  ,  84  ].In experimentellen Studien an Ratten schützte die IL-10-Expression vor Monocrotalin-induzierter pulmonaler Hypertonie [  81  ]. Versuche, IL-10 bei verschiedenen Autoimmunkrankheiten (Typ-1-Diabetes, multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis und Psoriasis) einzusetzen, haben jedoch divergierende und widersprüchliche Ergebnisse hervorgebracht. Ein hoher IL-10-Spiegel bei systemischem Lupus gilt als pathogen und seine Reduktion wirkt sich positiv auf den Krankheitsverlauf aus. Darüber hinaus kann IL-10 eine humorale Immunantwort fördern, indem es die B-Zell-Expression erhöht und die Antikörperproduktion induziert [  85  ].3.4. IL-4IL-4 wird von Th2-Lymphozyten, Mastzellen, NKT-Lymphozyten und Basophilen produziert. Es verstärkt die Proliferation, Aktivierung und Produktion von IgE- und IgG1-Antikörpern durch B-Lymphozyten, induziert die Proliferation von T-Lymphozyten und deren Differenzierung zu Th2 und aktiviert Mastzellen, Eosinophile, Monozyten und Makrophagen [  86  ]. Yamaji-Keganet al. [  87  ,  88  ,  89  ] weisen darauf hin, dass die systemische Verabreichung des rekombinanten HIMF-Proteins (mitogene Hypoxie induzierter Faktor) eine durch VEGF und den IL-4-abhängigen Signalweg vermittelte Pneumonie verursacht.Im frühen Stadium der Entzündung erhöht HIMF signifikant die VEGF-Expression und reduziert die VEGFR2-Expression in der Lunge, während es den Einstrom von Makrophagen verursacht. Dieser Prozess wurde in IL-4-defizienten Mäusen vollständig gehemmt. Dies legt nahe, dass die Entzündungsreaktion auf HIMF IL-4-abhängig ist und die Lungenentzündung verstärkt. Über das Vorgenannte hinaus wurde entdeckt, dass IL-4, das von Zellen des Immunsystems als Reaktion auf die systemische Verabreichung von HIMF produziert wird, die Apoptose von Lungenendothelzellen erhöht. Bald et al. zeigten eine viel höhere Konzentration dieses Zytokins im Plasma von Patienten mit iPAH [  46  ]. IL-4 hat auch Eigenschaften, die die Produktion von Antikörpern durch B-Lymphozyten stimulieren, was für die Entwicklung und das Fortschreiten von PAH wichtig ist [  23 ]. Bald et al. stellten fest, dass neben der signifikant höheren Konzentration von IL-4 bei Patienten mit iPAH auch höhere Konzentrationen von IL-2, IL-10 und IFN-γ zu beobachten sind, verglichen mit der Konzentration dieser Zytokine in einer Kontrollgruppe [  59  ].3.5. InterferoneINF-γ ist ein entzündungsförderndes Zytokin, das die Aktivität von Makrophagen und Endothelzellen hervorruft, APCs aktiviert, die Phagozytose verstärkt und die Zytotoxizität von zytotoxischen T-Lymphozyten und NK-Zellen erhöht. IFN-γ, das auch als Effektor-Zytokin fungiert, ist ein Schlüsselregulator der Makrophagenaktivierung über den JAK/STAT-Signalweg [  90  ] und erhöht die Expression von Adhäsionsmolekülen, den Einstrom von Neutrophilen und Makrophagen zum Ort der Entzündung, sowie die Expression von MHC-Typ-I- und -II-Molekülen. Darüber hinaus trägt INF-γ zum Fortschreiten systemischer Autoimmunerkrankungen bei, insbesondere des systemischen Lupus [  91  ]. Es gibt viele Berichte, dass eine klinisch signifikante PAH durch eine Therapie mit INF Typ I induziert werden kann [  92  ,  93  , 94  ]. Interferon α und β werden in den Empfehlungen zur Diagnose und Behandlung der pulmonalen Hypertonie der European Society of Cardiology [  7  ] als potenzielle PAH-induzierende Toxine aufgeführt. Darüber hinaus weist fast die Hälfte aller Patienten (48 %), die eine IFN-α-Therapie erhalten, eine um ≥ 15 % reduzierte Beurteilung der Lungenfunktion durch pulmonale Gasdiffusion (DLCO) auf, was auf eine nicht diagnostizierte pulmonale Gefäßpathologie hinweisen kann. Patienten, die eine IFN-α-Therapie gegen Hepatitis C erhalten, haben auch erhöhte Spiegel von Endothelin-1 (ET-1), einem Schlüsselmediator, der an der Pathogenese von PAH beteiligt ist, und ET-1 kann durch Interferon in der glatten Gefäßmuskulatur induziert werden [  95  ].

4. Immunregulatorische Moleküle4.1. CTLA-4CTLA-4 (cytotoxic T cell antigen 4) (CD152) ist ein Rezeptorprotein, das zur Superfamilie der Immunglobuline gehört. Es wird hauptsächlich auf der Oberfläche von aktivierten T-Lymphozyten, aber auch von B-Lymphozyten und dendritischen Zellen exprimiert [  96  ]. Die Liganden für diesen Rezeptor sind CD80- und CD86-Moleküle, die hauptsächlich auf Antigen-präsentierenden Zellen vorhanden sind. Das CTLA-4-Molekül ist ein wichtiges Element der negativen Regulation der Immunantwort und hemmt in Kombination mit einem spezifischen Liganden T-Lymphozyten [  96  ]. Dies geschieht durch zwei Hauptmechanismen – durch Beeinflussung der Fähigkeit von Antigen-präsentierenden Zellen (APC), T-Zellen zu stimulieren (extrazellulärer Mechanismus) und durch Abschwächung von Signalen, die an T-Zellen gesendet werden (intrazellulärer Mechanismus) [  97 ]. ]. Die physiologische Funktion von CTLA-4 besteht darin, T-Zellantworten auf Selbstantigene zu hemmen, indem die Aktivität regulatorischer T-Zellen kontrolliert wird [  98  ]. Eine erhöhte CTLA-4-Expression, insbesondere in Bezug auf Treg- und CD8 + -Lymphozyten, führt zu einer Verringerung der Qualität der Immunantwort auf Krebszellen. Im Gegensatz dazu prädisponiert eine verringerte CTLA-4-Expression zur Entwicklung entzündlicher Prozesse [  99  ].Die Exposition gegenüber Antigenen bewirkt, dass Aktivierungsmarker auf der Oberfläche von Lymphozyten erscheinen. Frühe Aktivierungsmarker (CD69 und CD71) und späte Aktivierungsmarker (CD25 und HLA-DR) lassen sich deutlich unterscheiden [  100  ]. Die T-Zell-Aktivierung ist ein Prozess, der ein Signal erfordert, das mit der MHC-Erkennung durch den T-Zell-Rezeptor (TCR) auf T-Lymphozyten verbunden ist, sowie ein costimulatorisches Signal, das die Anheftung der Moleküle CD80 (B7-H1) und CD86 (B7 -H2) auf Antigen-präsentierenden Zellen (APC), mit einem CD28-Molekül auf dem T-Lymphozyten. Ausreichend CD28- und CD80/CD86-Moleküle führen zu einer Lymphozytenproliferation, erhöhen die Überlebensfähigkeit von Lymphozyten und fördern die Differenzierung durch die Produktion von Wachstumsfaktoren wie IL-2.Ein weiteres Molekül mit Affinität zu CD80/CD86-Molekülen ist CTLA-4. Im Gegensatz zum CD28-Molekül führt die Assoziation mit CTLA-4 nicht zum Auftreten von zellstimulierenden Signalen, vielmehr verhindert die daraus resultierende Konkurrenz um die CD80/CD86-Bindungsstelle die Bildung kostimulatorischer Signale. Die Anzahl der CTLA-4-Moleküle, die mit CD80/CD86 konkurrieren, bestimmt, ob der Lymphozyt aktiviert oder anergisch wird. CTLA-4 hat Eigenschaften, die die Aktivierung von Lymphozyten hemmen, während gezeigt wurde, dass es auf Treg-Lymphozyten konstitutiv ist und ihre Suppressorfunktionen ermöglicht [  101 ]. Die Bedeutung der Beteiligung des CTLA-4-Moleküls wird durch die Aktivierung von Lymphozyten gegenüber Selbstantigenen in Mäusen mit CTLA-4-Mangel angezeigt. Es wurde festgestellt, dass Kardiotoxizität eine Nebenwirkung der Verwendung von Antikörpern ist, um den Signalweg zu blockieren, an dem CTLA-4 beteiligt ist [  102  ].Unsere eigenen Studien haben gezeigt, dass in einer Gruppe von Patienten mit iPAH ein viel höherer Prozentsatz an CD4+ T-Zellen mit Expression von Immun-Checkpoint-Proteinen (CTLA-4 und programmierter Zelltodrezeptor 1 – PD-1) vorhanden ist als in der Kontrollgruppe [  103  ] . Ebenso wurde in dieser Patientengruppe im Vergleich zu anderen PAH-Gruppen ein signifikant höherer Prozentsatz dieser Lymphozyten nachgewiesen. Auch bei Patienten mit iPAH wurde eine signifikante Erhöhung des Anteils von T-Lymphozyten mit dem Phänotyp CD8 + CTLA-4+ im Vergleich zu Kontrollen nachgewiesen. In der Arbeit von Austin et al. [  104 ] wurde festgestellt, dass zirkulierende CD8+ T-Zellen Lymphozyten mit dem Phänotyp CD45RA+ CCR7- sind, dh Effektor-Lymphozyten mit zytolytischer Aktivität. Darüber hinaus war die Anzahl naiver Lymphozyten mit dem Phänotyp CD45RA + CCR7- im Vergleich zu ihrer Kontrollgruppe signifikant geringer [  104  ].4.2. CD200 und CD200RCD200 und CD200R sind Membranglykoproteine, die zu den Immunglobulin-ähnlichen Proteinen gehören, die hauptsächlich immunmodulatorische Funktionen ausüben. CD200 wird von Neuronen, vaskulären Endothelzellen und T- und B-Lymphozyten exprimiert [  105  ], während CD200R auf Zellen der myeloiden Linie (Monozyten und Makrophagen) und auf T- und B-Lymphozyten exprimiert wird [  106  ,  107  ]. Die Wechselwirkung zwischen CD200 und CD200R führt zur Aktivierung von intrazellulären Inhibitoren, insbesondere RasGAP, was zu einer Hemmung der Zelleffektorfunktionen führt. Die Forschung zeigt, dass die CD200R-Aktivierung die Differenzierung von T-Zellen zu Treg-Zellen stimuliert, die Aktivierung von Indolamin 2,3-Dioxyganease (IDO) verstärkt, die Freisetzung von Zytokinen moduliert und die Synthese von entzündungshemmendem IL-10 und TGF-β stimuliert [ 108  ].Walker und Lue schlagen vor, dass entzündungsfördernde Stimuli die Sekretion von Zytokinen oder anderen Faktoren hervorrufen können, die die CD200-Expression reduzieren [  109  ], oder alternativ zum Verlust von Zytokinen oder Faktoren führen, die die CD200-Expressionsspiegel erhöhen oder aufrechterhalten. Studien in Tiermodellen haben gezeigt, dass eine Verringerung des CD200-Glykoproteinspiegels mit Entzündungen und Alterung assoziiert ist und dass die Supplementierung mit rekombinantem, löslichem CD200-Protein die Entzündungsreaktion reduziert [  109  ]. Darüber hinaus weisen experimentelle In-vitro-Studien darauf hin, dass die Unterdrückung der mit CD200 verbundenen Entzündungsreaktion proportional zum Grad der zellulären Expression von CD200R ist [  110  ].Die Rolle von CD200 bei der Ausbreitung von Krebszellen und Überempfindlichkeitsreaktionen wird ebenfalls hervorgehoben. Diese Proteine ​​sind in der Lage, eine Immuntoleranz zu erzeugen sowie die Zelldifferenzierung, Zelladhäsion und Chemotaxis zu regulieren. Diese Moleküle spielen eine Rolle bei der Blutstillung des Immunsystems, indem sie die Entzündungsreaktion sowohl auf äußere Antigene (Pathogene, Allergene usw.) als auch auf innere Faktoren hemmen, die die Aktivierung von Entzündungszellen auslösen (Hypoxie, Gewebeschädigung usw.) [  111  ].Die CD200-CD200R-Interaktion hilft bei der Modulation der Entzündungsreaktion [  112  ]. Es wurde gezeigt, dass dieser Weg zur Verringerung der übermäßigen Entzündungsreaktion, die während einer Infektion oder neoplastischen Erkrankung auftritt, und zur Hemmung der Autoimmunreaktion beiträgt [  113  ]. Zellen, die das CD200-Molekül exprimieren, zeigen einen Aktivierungsphänotyp, während die Interaktion mit dem CD200R-Molekül die Th1/Th2-Lymphozytenbeziehung verändert. Darüber hinaus erhöht die CD200-CD200R-Interaktion die Produktion von Zytokinen, die von Th2-Lymphozyten produziert werden [  114  ]. Die Lymphozytenstimulation mit IL-2 und Phytohämagglutinin (PHA) bewirkt, dass viel mehr CD200-Moleküle auf CD4+-T-Zellen erscheinen als auf CD8+-T-Zellen [  115 ]. Die Beteiligung des CD200-CD200R-Signalwegs an der Reduktion einer überschießenden Immunantwort wurde bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen nachgewiesen [  116  ]. Die Beziehung zwischen CD200R-Expression und entzündlichen Erkrankungen wurde beispielsweise von Gao et al. untersucht, die eine negative Korrelation zwischen der Expression des CD200R-Moleküls auf Makrophagen und der Konzentration von C-reaktivem Protein (CRP) bei rheumatoider Arthritis zeigten [  117  ].In Tiermodellen wurde die Reduktion der CD200- und CD2000R-Expression als Ursache der Neurodegeneration gefunden [  118  ]. Mäuse, denen das CD200-Antigen fehlte, zeigten eine Zunahme der Entzündungsreaktion und Zytokinproduktion [  119  ]. Darüber hinaus zeigten Sarkoidose-Patienten mit verminderter Expression von CD200R auf Monozyten eine erhöhte Produktion von proinflammatorischen Zytokinen [  120  ]. Im Gegensatz dazu stimulieren entzündungsfördernde Zytokine, die am Ort der Entzündung vorhanden sind, die CD200-Expression, was wiederum eine übermäßige Entzündungsreaktion unterdrückt [  115  ,  121  ].Es wurde festgestellt, dass die CD200-vermittelte Signalübertragung vom Grad der CD200R-Expression abhängt. Zellen mit geringer oder sehr geringer Expression von CD200R zeigen nur eine minimale Hemmkapazität, was durch Messung der reduzierten IL-8-Sekretion bestätigt wurde. Zellen, die eine moderate oder hohe CD200R-Expression zeigten, sind jedoch durch Eigenschaften gekennzeichnet, die die Immunantwort unterdrücken [  114  ]. Mäuse, denen das CD200-Gen fehlt, zeigen eine erhöhte Anzahl aktivierter Monozyten, und es wurde festgestellt, dass das Fehlen von CD200R mit einer erhöhten Produktion des Tumornekrosefaktors alpha (TNF-α) als Reaktion auf die Stimulation mit Lipopolysaccharid (LPS) sowie einem Mangel verbunden ist der Fähigkeit, die proinflammatorische Zytokinproduktion zu hemmen [  122  ,  123  ].Obwohl die Forschung gezeigt hat, dass im Plasma zirkulierende CD200-Partikel die Expansion von Treg-Lymphozyten beeinflussen, ist ihre Rolle nicht vollständig verstanden [  124  ]. Studien weisen jedoch darauf hin, dass der Anteil an Treg-Zellen reduziert wird, wenn der CD200-CD200R-Signalweg durch Anti-CD200-Antikörper blockiert wird [  125  ]. Darüber hinaus wurde eine Korrelation zwischen der CD200-Konzentration im Plasma (sCD200) und dem Schweregrad der Erkrankung bei Dermatitis nachgewiesen. Das lösliche CD200-Molekül korreliert mit der Konzentration des Zytokins IL-6, daher wurde vermutet, dass diese Form von CD200 ein entzündungsfördernder Marker sein könnte. Die Forschung deutet auch darauf hin, dass das sCD200-Molekül die CD200-CD200R-Wechselwirkung blockieren und die unterdrückenden Funktionen dieses Signalwegs schwächen kann [  124 ]. In ähnlicher Weise wurde festgestellt, dass die Verwendung von Antikörpern, die die CD200-CD200R-Wechselwirkung blockieren, Entzündungen und Gewebeschäden verstärkt, während die Behandlung mit CD200R-Agonisten Entzündungen reduziert und die Gewebezerstörung begrenzt [  126  ,  127  ,  128  ].Ein Mangel an CD200-Molekülen und CD200R-Molekülen ist für eine unangemessene Kontrolle der Entzündungsreaktion verantwortlich [  123  ]. Die Forschung hat die Tatsache aufgedeckt, dass IL-4 die Expression von CD200 und CD200R erhöhen kann – wie in einem Mikroglia-Entzündungsreaktionsmodell beobachtet [  112  ,  129  ,  130  ]. Darüber hinaus veranlassen IL-4-Mangel aktivierte Zellen, CD200- und CD200R-Moleküle unzureichend zu exprimieren. Dies wurde in der Alzheimer-Forschung nachgewiesen [  123  ]. Ähnliche Beziehungen negativer Korrelation zwischen CD200R-mRNA und IL-4 wurden bei verschiedenen Formen der Epilepsie bei Kindern gefunden [  130  ].Eigene Studien zeigen, dass Patienten mit CHD-PAH, CTEPH und iPAH im Vergleich zu Kontrollen signifikant höhere Anteile an T-Lymphozyten mit dem Phänotyp CD4 + CD200 und CD8+ CD200 bei Patienten mit CHD-PAH, CTEPH und iPAH aufweisen [  131  ]. Darüber hinaus zeigten die CHD-PAH- und iPAH-Gruppen signifikant höhere Prozentsätze an Lymphozyten innerhalb des CD19 + CD200-Phänotyps als in den Kontrollen. Die Analyse des Prozentsatzes von CD200R exprimierenden Lymphozyten zeigt jedoch einen signifikant geringeren Prozentsatz dieser Lymphozyten in jeder PAH-Gruppe im Vergleich zu den Kontrollen.Angesichts der von anderen Forschern erzielten Ergebnisse scheint unsere eigene Forschung die Vermutung zu bestätigen, dass eine hohe Expression des CD200-Moleküls das Ergebnis von Zellreaktionen auf eine chronische Zytokinstimulation sein könnte. Dieses Ergebnis legt nahe, dass eine Erhöhung der CD200-Expression ein kompensatorischer Mechanismus ist, der eine übertriebene Zytokinproduktion reduziert [  121  ]. Unsere eigene Forschung führt zu der Annahme, dass der CD200-CD200R-Signalweg die Wirkung der Zytokinsekretion ausgleichen kann, und weist auf das Vorhandensein einer beeinträchtigten immunsuppressiven Funktion dieses Signalwegs bei PAH-Patienten hin. Der nachgewiesene Mangel des CD200R-Antigens, begleitet von einer Abnahme der IL-4-Konzentration, kann einen Zusammenhang zwischen diesen beiden Erkrankungen andeuten.4.3. PD1/PD-L1PD-1 und seine Liganden wurden erstmals 1992 beschrieben. Kurz darauf wurde der PD1/PD-L1-Signalweg als wichtiger Immun-Checkpoint erkannt. Wenn PD-1 aktiviert ist, hemmt es die T-Zell-Proliferation und ihre Effektorfunktionen wie Zytotoxizität oder Zytokinfreisetzung. Dieser Signalweg ist auch für die Differenzierung von CD4+-T-Zellen und FOXP3+-regulatorischen T-Zellen verantwortlich und kontrolliert somit auch deren inhibitorische Funktion [  132  ].PD-1 ist ein vom PDCD1-Gen codierter Rezeptor, der hauptsächlich auf der Oberfläche von aktivierten T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Treg- und NK-Zellen exprimiert wird. Der PD-1-Rezeptor hat zwei Liganden: PD-L1 (B7-H1 und CD274) und PD-L2. PD1-L1 ist ein Oberflächenglykoprotein, das sich auf den Zellen vieler Gewebe manifestiert. Dieses Protein findet sich beispielsweise auf der Oberfläche von dendritischen Zellen, B- und T-Lymphozyten oder Krebszellen [  133  ]. B7-H1 ist in fast allen Geweben des Körpers vorhanden, und höchstwahrscheinlich hängt seine Regulation unter normalen Bedingungen von der posttranskriptionellen Verarbeitung ab. Es ist jedoch bekannt, dass dieses Protein auf verschiedenen Arten von Krebszellen exprimiert werden kann [  98  ].Krebszellen haben die Fähigkeit, die Immunantwort des Körpers zu umgehen. Dieser Effekt hängt unter anderem mit der erhöhten Expression von PD-1-Rezeptorliganden auf ihrer Oberfläche zusammen. Unter normalen Umständen spielt der PD1/PD-L1-Weg eine wichtige Rolle bei der Hämostase und dem Schutz des Immunsystems [  134  ]. Beispielsweise wird der Prozentsatz der Treg-Zellen reduziert, nachdem PD-1 an Liganden auf Antigen-präsentierenden Zellen (APC) gebunden wurde [  135  ]. Im Gegensatz dazu kann der PD-L1-Signalweg Krebszellen vor zytotoxischen T-Lymphozyten schützen, indem er das Immunsystem stört. Dies geschieht durch zwei Mechanismen [  134 ]. Beim ersten Mechanismus tritt eine PD-L1-Überexpression in metastatischen neoplastischen Zellen auf, was die Aktivierung neuer zytotoxischer T-Zellen verhindert. Zweitens führt im Hinblick auf dendritische Zellen eine erhöhte PD-L1-Expression zur Inaktivierung zytotoxischer T-Zellen. In beiden Fällen hemmt die Wechselwirkung zwischen dem PD-1-Molekül und seinem Liganden die Proliferation von T-Zellen, senkt die Produktion von Zytokinen und verringert die Erkennung von Krebszellen [  136  ]. Die Blockade des PD-1/PD-L1-Signalwegs ist ein vielversprechendes therapeutisches Ziel, da es zu einer verstärkten Immunantwort gegen Krebs führt [  137  ,  138  ].Die Aktivierung von Lymphozyten verursacht die Proliferation von PD-1-Molekülen auf ihrer Oberfläche. Dies geschieht etwa 48 h nach der Wirkung des stimulierenden Faktors. Gleichzeitig wird die Expression des PD-L1-Moleküls erhöht [  139  ]. Die Beziehung zwischen PD-1 und PD-L1 ist ein Regulationsmechanismus, der die Entzündungsreaktion im Körper begrenzt. Das Zusammenspiel dieser Moleküle schützt Gewebe vor Zerstörung. Dieser Effekt kann das Ergebnis der Reaktion des Immunsystems auf die ständige Anwesenheit von Krankheitserregern während chronischer Infektionen sein [  140  ,  141  ]. Die funktionelle Bedeutung des PD-1/PD-L1-Signalwegs umfasst daher die Hemmung der Proliferation und Zytokinproduktion in Abhängigkeit von der TCR-Rezeptorinduktion auf Lymphozyten [  141  ].Die Expression von PD-1 spielt eine Schlüsselrolle bei der antiviralen Antwort von CD8 + T-Zellen [  142  ]. Erhöhte PD-L1-Expression auf Antigen-präsentierenden Zellen (dendritische Zellen, Makrophagen und B-Lymphozyten) und Interaktion mit dem PD-1-Molekül führt zu einer Situation, in der CD8 + T-Lymphozyten zu abgereicherten Lymphozyten werden und die immunologische Kontrolle über die sich entwickelnde Infektion verlieren [  141  ,  142  ]. Der Verlust der Reaktivität gegenüber dem Erreger führt in der Folge zur Entwicklung einer chronischen Infektion [  142 ]. Eine experimentelle Bestätigung, dass der PD-1/PD-L1-Weg die virale Clearance verhindert, wurde von Latchman et al. Ihre Arbeit zeigte, dass das Fehlen von PD-1 bei Mäusen die antivirale Reaktion verbessert. Viruselimination wurde auch bei Mäusen ohne PD-L1 erreicht [  143 ]. Nachdem der Erreger aus dem Körper entfernt wurde, wird die PD-1-Expression gesenkt und die Lymphozytenfunktion wiederhergestellt. Daher stellt die Blockierung der PD-1/PD-L1-Interaktion die Immunkontrolle der Infektion wieder her. Trotz der Zunahme der antiviralen Funktion führte das vollständige Fehlen von PD-L1 bei experimentell infizierten Mäusen zu deren Tod. Das Vorhandensein von PD-L1 ermöglichte es den Tieren, während einer chronischen Infektion zu überleben, was darauf hinweist, dass PD-L1 notwendig ist, um die Gewebezerstörung zu verhindern, die während einer überaktiven Immunantwort aufgrund einer Infektion auftreten kann [  144  ].PD-L1 ist ein Schlüsselmediator der Gewebetoleranz [  142  ]. Die PD-L1-Expression wurde in vielen immunologisch kompetenten Zellen, aber auch in Geweben nachgewiesen [  139  ]. Die Forschung zeigt, dass die Expression von PD-L1 auf der Oberfläche von Pankreaszellen die Reaktion autoreaktiver Lymphozyten hemmt und vor Gewebeschäden schützt. Hier reduziert PD-L1 die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen, die der Aktivierung von CD4+ T-Zellen folgt. Darüber hinaus liegt die Bestätigung der Rolle dieses Moleküls beim Schutz von Geweben vor dem Beginn und Fortschreiten von Autoimmunerkrankungen in der Tatsache, dass das Fehlen von PD-L1 zur Entwicklung von Diabetes beiträgt [  142 ]. Ein weiterer Beweis für eine schützende Rolle des PD-1/PD-L1-Signalwegs liegt in der Tatsache, dass Neutrophilen-Infiltration von Herzgewebe und fortschreitende Entzündung bei Mäusen mit T-Zell-PD-1-Mangel auftritt. Diese Studie bestätigte, dass das Vorhandensein des PD-1-Moleküls auf T-Lymphozyten für die Interaktion mit PD-L1 (das auf Muskelzellen exprimiert wird) notwendig ist und dass der PD-1/PD-L1-Weg eine schützende Rolle gegen Gewebe spielt Zerstörung [  145  ].Da die Erhöhung der PD-1-Expression auch bei entzündlichen Erkrankungen auftritt, stellt sich die Frage, ob diese Zellen möglicherweise einen Depletionsphänotyp aufweisen [  146  ]. Petrelliet al. [  146  ] stellten beispielsweise fest, dass die Expression des PD-L1-Antigens auf APC-Zellen und PD-1 auf CD8+-T-Zellen in der Gelenkflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht war. Im Gegensatz dazu zeigten CD8+ T-Lymphozyten die Fähigkeit, Zytokine zu produzieren und dem Einfluss regulatorischer T-Lymphozyten zu widerstehen. Weitere Untersuchungen zeigten, dass die PD-1-bezogene Signalübertragung zu einer Verringerung der Aktivierung der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) führt, gefolgt von einer Verringerung der Akt-Kinase-Aktivierung. Im Gegensatz dazu wurde in Synovialflüssigkeitszellen eine Akt-Kinase-Hyperphosphorylierung in CD8+-T-Zellen gefunden, die PD-1 exprimieren [  147 ]. Gleichzeitig mit dem PD-1/PD-L1-Weg wurden lösliche Formen von PD-1 (sPD-1, PD-1 löslich) nachgewiesen. Diese wurden in hohen Konzentrationen in der Synovialflüssigkeit gefunden. Das Vorhandensein von sPD-1 kann der PD-1-abhängigen Suppression entgegenwirken, indem es die Interaktion mit APC blockiert, was erklärt, warum Effektorzellen am Ort der Entzündung nicht supprimiert werden können [  148  ]. Rileyet al. schlagen vor, dass PD-1 ein Marker für Zellen sein könnte, die trotz der Expression von inhibitorischen Markern wie CTLA-4 aufgrund einer unzureichenden Anzahl von inhibitorischen Signalen kontinuierlich aktiviert werden [  147  ].Während einer Entzündung legt die Forschung nahe, dass der Glykolyseweg aktiviert wird, die Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen beobachtet wird und CD8+T-Zellen zytotoxische Eigenschaften aufweisen. Solche Lymphozyten sind nicht erschöpft, wie es bei chronischen Entzündungen beschrieben wird, die durch Krebs oder virale Infektionen verursacht werden. Daher ist PD-1 möglicherweise kein Depletionsmarker und kann Zellen in der Aktivierungsphase charakterisieren, die einem Antigenkontakt ausgesetzt sind. Somit kann PD-1 eine funktionelle Anpassung an Umweltbedingungen darstellen [  114  ,  149  ,  150  ]. Eine weitere Erklärung für das Vorhandensein von Depletionsmarkern auf der Zelloberfläche könnte die Annahme sein, dass es unter den PD-1-positiven Effektorzellen auch depletierte Zellen gibt [  146  ].Die PD-1/PD-L1-Wechselwirkung kann als inhibitorischer oder aktivierender Weg fungieren. Die widersprüchlichen Befunde zu diesem Signalweg werden durch die mögliche Beteiligung zusätzlicher Proteine ​​erklärt, die als Agonisten oder Antagonisten an der Hemmung der Zellsignalisierung fungieren. Darüber hinaus verschlimmert die Blockierung von CTLA-4 in Abwesenheit von PD-1 die Symptome eines PD-1-Mangels, was auf eine gemeinsame Rolle dieser beiden Moleküle bei der Aufrechterhaltung der Toleranz hindeutet [  151  ]. Hier erhöhen Zytokine wie IFN-gamma, IL-4 und IL-10 die PD-L1-Expression in Zellen, und Wachstumsfaktoren wie IL-2 können die hemmende Wirkung des PD-1/PD-L1-Signalwegs überwinden [  151  ,  152 ]. Negative Signale in Abwesenheit der positiven Signale, die die Zelle empfängt, können daher toleriert werden. Im Gegensatz dazu werden starke positive Signale in negative Signale umgewandelt. Die Expression von PD-1 und PD-L1 schließt die Fähigkeit von Lymphozyten zur Proliferation und zum Auftreten normaler Effektorfunktionen nicht aus [  151  ].Der PD-1/PD-L1-Weg kann die Ursache für die Depletion von Zellen sein, die eine schützende Wirkung bei PAH haben [  153  ]. Treg-Zellen können beispielsweise durch PD-L1 gehemmt werden, dessen Expression auf Endothelzellen nachgewiesen wurde [  37 ]. In einer experimentellen Studie zur pulmonalen Hypertonie auf der Grundlage eines Mangels an Treg-Lymphozyten zeigten die Forscher, dass die Anzahl der PD-L1-Moleküle in der Lunge und im rechtsventrikulären Gewebe weiblicher Ratten mit pulmonaler Hypertonie signifikant reduziert war. Warum männliche Ratten ein höheres PD-L1 exprimierten, wurde jedoch nicht aufgeklärt. Es wurde jedoch festgestellt, dass das weibliche Geschlecht eine pulmonale Hypertonie mit einem viel schwereren Verlauf entwickelt als männliche Ratten. Die Ergebnisse dieser Studien deuten darauf hin, dass ein PD-L1-Mangel in Treg-Lymphozyten deren unterdrückende Funktionen hemmt, was zu einer Schädigung des Lungenbetts führt und zur Entstehung von PAH beiträgt [  37 ]. In ähnlicher Weise zeigte die Auswertung des Prozentsatzes myeloider Suppressorzellen (MDSC) bei PAH-Patienten im Vergleich zu Kontrollen einen signifikant höheren Prozentsatz dieser Zellen, die PD-L1 exprimieren. Eine positive Korrelation von mPAP mit der Expression von PD-L1 auf MDSC wurde ebenfalls gezeigt. Daher kann eine Erhöhung der PD-L1-Expression auf MDSC zu deren Abbau beitragen und die Aufrechterhaltung der Entzündung bei Patienten mit PAH vermitteln [  153  ].Der PD-1/PD-L1-Weg fördert die Hemmung der Aktivierung und Expansion von Effektor-T-Zellen und die Förderung der Treg-Differenzierung und -Funktion. Folglich begrenzt die Wechselwirkung von PD-1 mit PD-L1 die Gewebezerstörung, die bei der unkontrollierten Reaktion von T-Lymphozyten auf den Infektionserreger auftreten kann, und verhindert die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen [  139  ,  144  ]. Die Forschung weist darauf hin, dass der PD-1-PDL1-Weg die Immunantwort unterdrückt, aber möglicherweise auch für die eigentliche Aktivierung der Immunantwort verantwortlich ist [  139 ]. Dementsprechend haben Studien gezeigt, dass die funktionelle Konsequenz von PD-1/PD-L1-Wechselwirkungen von den starken Signalen abhängt, die von TCR und CD28 übertragen werden. Ein Anstieg der TCR- und CD28-Aktivierungssignale kann daher anschließend den Inhibitionsschritt umgehen und die Zelle im Aktivierungsschritt belassen [  137  ]. Die Komplexität der Interaktionen des Immunsystems im Verlauf der PAH wurde in zusammengefasst Figur 2 . Figur 2

Unsere eigenen Studien haben bei allen Patienten mit PAH einen signifikant höheren Prozentsatz an Lymphozyten gezeigt, die den Marker der frühen Aktivierung (CD69) und der späten Aktivierung (CD25) exprimieren. Wir fanden heraus, dass Patienten mit CHD-PAH, CTEPH und iPAH einen signifikant höheren Prozentsatz an T-Zellen mit dem Phänotyp CD4+ PD-1+ aufwiesen als in der Kontrollgruppe. Wir sahen auch einen signifikant höheren Prozentsatz an CD4+ T-Zellen, die das PD-L1-Molekül in diesen Gruppen exprimieren, im Vergleich zu den Kontrollen. In ähnlicher Weise wurden in diesen Patientengruppen signifikant höhere Prozentsätze von T-Lymphozyten mit dem Phänotyp CD8+ PD-1+ und CD8+ PD-L1+ im Vergleich zu den Kontrollen festgestellt. Darüber hinaus hatten die Patienten in jeder Gruppe im Vergleich zur Studiengruppe einen signifikant höheren Prozentsatz an B-Lymphozyten, die PD-L1 exprimierten.Die Rolle des PD-1/PD-L1-Signalwegs bei entzündungsbedingten Erkrankungen ist jedoch nicht gut verstanden. Unsere eigenen Studien haben gezeigt, dass bei einer Gruppe von Patienten mit PAH Anzeichen einer Lymphozytenaktivierung, eine starke Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen und ein erhöhter Anteil nicht funktionsfähiger Treg-Lymphozyten, begleitet von einem Anstieg des Anteils von Lymphozyten, die immunsuppressive Moleküle exprimieren, beobachtet werden gleichzeitig. Die erhaltenen Ergebnisse können auf die Existenz ähnlicher Störungen hindeuten, die von anderen Forschern gefunden wurden [  149  ,  150 ]. Wir können daher möglicherweise schlussfolgern, dass bei Krankheiten, die von chronischen Entzündungen begleitet werden, die Expression von PD-1- und PD-L1-Molekülen nicht auf eine funktionelle Erschöpfung von Lymphozyten hinweist, sondern eine Population charakterisieren kann, die ständig Stimulanzien ausgesetzt ist oder ein Anzeichen dafür ist funktionelle Anpassung an eine chronisch entzündete Umgebung. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass es unter Lymphozyten, die immunsuppressive Antigene exprimieren, auch solche gibt, die durch chronische Stimulation dezimiert werden. Eine weitere Möglichkeit, das Vorhandensein von immunsuppressiven Molekülen auf der Oberfläche von Lymphozyten zu erklären (was bei chronischen Viruserkrankungen auf eine Stummschaltung des Immunsystems hindeutet), könnte die funktionelle Erschöpfung von Zellen sein, die eine regulatorische Rolle bei PAH spielen. 5. Immuntherapeutischer AnsatzBestimmte Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Entzündungen zur Entwicklung von PAH führen. In Tiermodellen wurde festgestellt, dass die Verwendung von Glukokortikoiden und IL-1-Rezeptorantagonisten die Entwicklung von PAH verhindert, wenn sie in einem frühen Stadium bei MCT-exponierten Ratten angewendet werden. Der mögliche entzündungshemmende Glucocorticosteroid-vermittelte Mechanismus ist eine Reduktion von IL-6. In einem Tiermodell wurde auch eine direkte entzündungshemmende Wirkung auf die glatten Muskelzellen der Lungenarterie beobachtet. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass entzündungshemmende Therapien eine Rolle bei menschlicher PAH spielen (insbesondere PAH, die mit einem starken Entzündungsprofil assoziiert ist, z. B. CTD-PAH), indem sie den Umbau der Lungengefäße reduzieren und somit zu einem verbesserten klinischen Ergebnis führen [  154  ].Bei PAH-Patienten hemmen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) den Thrombozyten-Wachstumsfaktor und sind wirksame antiproliferative Mittel. Der am besten untersuchte TKI bei PAH ist Imatinib. Während es jedoch in einer randomisierten Phase-III-Kontrollstudie (IMPRES-Studie) eine Abnahme von PVR und mPAP zeigte, verbesserten sich der funktionelle NYHA-Status und die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung nicht. Darüber hinaus verursachte die Behandlung mit Imatinib schwerwiegendere unerwünschte Ereignisse und eine höhere Sterblichkeitsrate als in einer Kontrollgruppe [  155  ].Im Gegensatz dazu wurde in Nagetiermodellen berichtet, dass die Anti-TNFα-Immuntherapie bei der Unterdrückung der PAH-Progression und der Wiederherstellung der BMP6/NOTCH2-Signalgebung wirksam ist [  156  ]. In anderen Untersuchungen wurde eine Hochregulierung der TGF-β-Signalgebung in einem BMPR-2-Mutationsrattenmodell gefunden, und der TGF-β-Antagonist verbesserte PAH deutlich [  157  ].In Bezug auf die immunologische und die entzündliche Komponente der PAH kann eine gezielte Immuntherapie das Fortschreiten der Krankheit wirksam verhindern. Eine Strategie konzentriert sich auf die Verabreichung von Elastase. Dies hat sich bei der Umkehrung einer fortgeschrittenen PH in einem entzündlichen Monocrotalin-Modell als wirksam erwiesen. Das humane rekombinante Elafin, ein hochselektiver Elastase-Inhibitor, hat die Zulassung der Food and Drug Administration als Medikament zur Behandlung von PAH erhalten. Es wurde auch festgestellt, dass Elafin die NFkB-Aktivierung und die nachfolgende Entzündungsreaktion in einem experimentellen Modell von PH unterdrückt [  158  ].Eine weitere therapeutische Option ist eine niedrige Dosis von FK506 (Tacrolimus), da diese Substanz eine schwere PH und die Bildung von Neointima im SUGEN/Hypoxie-Rattenmodell rückgängig machen kann. In Lungenarterien-Endothelzellen, die von Patienten mit idiopathischer PAH stammten, verbesserte eine niedrige Dosis von FK506 die BMPR2-Signalübertragung. Darüber hinaus verbesserte in einer monozentrischen, randomisierten klinischen Studie der Phase IIa eine Low-Level-Therapie mit FK506-Verabreichung die BMPR-2-Expression in peripheren mononukleären Blutzellen. Dennoch waren die serologischen und echokardiographischen Parameter der Herzinsuffizienz nicht signifikant [  159  ,  160  ].In einem Tiermodell wurde durch die Verabreichung von Berberin, Puerarin und Ataluren eine gewisse Wirkung auf die Wiederherstellung der BMPR-II-Signalübertragung gezeigt [  161  ]. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass die Apelin-Expression bei PAH abnimmt und die Verabreichung von Apelin oder BMPR-II-Liganden sie verbessern kann [  162  ]. Apelin ist ein Agonist des apelinergen Weges sowie ein systemischer Vasodilatator, der für die Homöostase des Lungenkreislaufs wichtig ist.Ein weiterer potenter Signalweg, der in der PAH-Pharmakotherapie genutzt werden kann, ist die Hemmung der Rho-assoziierten Proteinkinase (ROCK). Die ROCK-Inhibitoren wie Azaindol-1 und 18β-Glycyrrhetinsäure (18β-GA) haben sich in Tierversuchen als wirksam erwiesen. In diesen wurde festgestellt, dass Azaindol-1 in der Lage ist, den pulmonalen und arteriellen Druck zu senken und die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion bei Ratten umzukehren [  163  ], während 18β-GA antioxidative, entzündungshemmende und antiproliferative Eigenschaften gezeigt hat [  164 ]. Der vielversprechendste ROCK-Hemmer ist Fasudil, das seine Wirksamkeit in einer monozentrischen klinischen Studie bei 60 Patienten mit schwerer PAH im Zusammenhang mit angeborenen Herzfehlern gezeigt hat. Die intravenös verabreichte Dosis von 60 mg Fasudil senkte den Pulmonalarteriendruck signifikant ohne signifikante Nebenwirkungen [  165  ]. 6. SchlussfolgerungenEine Reihe klinischer Studien hat gezeigt, dass Störungen des Immunsystems eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von PAH spielen. Registrierte Dysregulation auf der Ebene der Immunzellen, der von ihnen freigesetzten Zytokine und darüber hinaus die negativen Auswirkungen, die aufgrund der Wirkung von immunregulatorischen Molekülen festgestellt wurden, weisen auf die Komplexität dieses Problems hin. Sicherlich ist eine genauere Erforschung dieser Elemente im Zusammenhang mit der Pathogenese der PAH erforderlich, damit die Ergebnisse zur Entwicklung einer effektiveren Diagnostik der Krankheit genutzt werden können, aber auch um die Entwicklung zielgerichteter Therapien zu ermöglichen, die eine Heilung der Patienten ermöglichen .Das Verständnis der PAH-Immunität hat zur Entwicklung neuartiger Medikamente geführt, die verschiedene Mechanismen beeinflussen. Kürzlich etablierte Medikamente wie Fasudil oder FK506 haben sich bei der Behandlung von PAH als vielversprechend erwiesen. Die neuen Erkenntnisse zu immunologischen, genetischen, metabolischen und endokrinen Erkrankungen haben unser Wissen erheblich erweitert und neue Roadmaps potenzieller therapeutischer Wege aufgezeigt. Wir glauben, dass eine Kombinationstherapie, die verschiedene Wege angeht, die Zukunft der PAH-Therapie ist. Trotz der großen Fortschritte in der aktuellen Pharmako- und Immuntherapie sollten aufgrund von Sicherheits- und Wirksamkeitsproblemen neue zielgerichtete Wirkstoffe entwickelt werden, um die Prognose von Patienten mit PAH zu verbessern.