Überblick über die Medikamente bei PH

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Therapeutische Verwendung einer inhalierten Arzneimittelabgabe bei pulmonaler Hypertonie: Eine Übersicht Unnati Kumbhare , Pallavi Yelne , Sanket Tekale Veröffentlicht: 10. Oktober 2022  (siehe Historie) DOI: 10.7759/cureus.30134Zitieren Sie diesen Artikel als: Kumbhare U, Yelne P, Tekale S (10. Oktober 2022) Therapeutic Use of an Inhaled Drug Delivery in Pulmonary Hypertension: A Review. Cureus 14(10): e30134. doi:10.7759/cureus.30134AbstraktDie pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine schwerwiegende Erkrankung, bei der der Blutdruck in den Arterien der Lunge (Pulmonalarterien) erhöht ist. Die Therapien oder Medikamente für PAH haben sich mit der Entdeckung von drei pathologischen Schlüsselprozessen ausgeweitet, die Prostacyclin-, Stickoxid- (NO) und Endothelin-Signalwege umfassen. Die Aussichten für PAH-Patienten sind angesichts der jüngsten Fortschritte immer noch mittelmäßig. Die Entwicklung der vorklinischen und klinischen Forschung zu PAH hat die Identifizierung mehrerer neuer zielgerichteter Therapien für die Krankheit erleichtert. In diesem Artikel untersuchen wir aktuelle Daten zu neuen physiologischen Signalwegen der pulmonalen Hypertonie, wobei wir uns hauptsächlich auf die Verabreichung von Medikamenten über den Inhalationsweg und deren Wirkungen konzentrieren. Obwohl sie die Zulassung für die klinische Verwendung erhalten haben, Medikamente, die auf diesen Wegen basieren, werden derzeit in klinischen oder präklinischen Umgebungen untersucht. Um die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit dieser innovativen Arzneimittel zu bestätigen, sind umfangreiche klinische Studien erforderlich.Einführung & HintergrundDie pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) wird durch eine kardiopulmonale arterielle Blutdruckstörung verursacht, die eine Kette von Ereignissen an der Verbindung von Kapillaren und Alveolen auslöst. Pulmonale Hypertonie (PH) kann als prä- oder postkapilläre PH klassifiziert werden. Präkapilläre PH tritt aufgrund einer primären Druckerhöhung im pulmonalen präkapillären PH (z. B. PAH) auf, während postkapilläre PH aufgrund von Druckerhöhungen im pulmonalvenösen und pulmonalkapillaren System auftritt (pulmonalvenöse Hypertonie)  [1] . In der Pulmonalarterie kann es zu einem Druckanstieg von über 25 mmHg kommen. Der höhere Strömungswiderstand führt zu einer diastolischen Dysfunktion in der PAH und der Überlastung, die im rechten Ventrikel resultiert, was Fibrose, Hypertrophie und Hyperplasie im kardiopulmonalen Gefäßsystem induziert. Alle oben genannten Vorkommnisse führen zu rechtsseitiger Herzinsuffizienz, einer wesentlichen Todesursache bei Personen mit PAH. Der mittlere Pulmonalarteriendruck (mPAP) wird hämodynamisch um etwa 30 mmHg erhöht, während die üblichen linksventrikulären Wiederauffülldrücke aufrechterhalten werden. Der mPAP liegt jedoch bei 25 mmHg in Ruhe  [1] . Erhöhter pulmonaler Gefäßwiderstand (PVR), hervorgerufen durch unkontrollierte pulmonale Gefäßumstrukturierung, ist ein pathologisches Merkmal dieses Zustands. Ein hoher PVR verursacht eine rechtsventrikuläre Hypertrophie (RVH), eine anhaltende Vasokonstriktion, einen allmählichen Anstieg des pulmonalarteriellen Drucks (PAP) und schließlich Herzversagen und Mortalität. Einige Mechanismen für eine verstärkte PVR bei PAH umfassen Vasokonstriktion, Umbau und Thrombose  [2]. . Andere Zelltypen, die innerhalb der Wände der Lungenarterien gefunden werden, umfassen Endothelzellen der Lungenarterie (PAECs), glatte Muskelzellen der Lungenarterie (PASMCs), Fibroblasten, Entzündungszellen und Blutplättchen, von denen angenommen wird, dass sie alle eine Rolle im Krankheitszustand spielen. PAECs bilden die Intimaschicht der Arterie, PASMCs bilden die mediale Schicht und Fibroblasten machen den größten Teil der Adventitiaschicht aus. Die Entstehung und Verbreitung von PAH wurde mit der Dysfunktion jedes der folgenden Zelltypen in Verbindung gebracht. Der Tonus der Lungenarterien verändert sich, wenn sie durch Scherkräfte, anhaltende Verengung, hypoxischen Zustand, entzündliche Zustände oder Toxine beschädigt werden, da sie weniger Vasodilatatoren wie Prostacyclin und Stickstoffmonoxid (NO) und Vasokonstriktoren, einschließlich Endothelin-1 (ET-1 )  [2] . Die Ungleichheit von Endothel-abgeleiteten Vasokonstriktoren und Vasodilatatoren, gekoppelt mit der Unterdrückung von spannungsgesteuerten k+-Kanälen in PASMCs, führt zu einer abnormalen PASMC-Kontraktilität. Dies wiederum öffnet spannungsgesteuerte Calciumkanäle und erhöht die Sättigung von intrazellulärem Calcium. Defekte Zellen sind möglicherweise auch nicht in der Lage, Moleküle zu produzieren, die normalerweise die PASMC-Proliferation begrenzen, wie z. B. Apelin, oder sie können Verbindungen freisetzen, die die PASMC-Proliferation fördern, wie z. B. Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF-2). Unkontrollierte PASMC-Proliferation, -Kontraktion, Apoptose-Resistenz und neointimale Entwicklung führen zu einer Umstrukturierung des Gefäßsystems und verstopfenden Läsionen, die die Lumenfläche verschiedener Arterien verringern und die Blutzirkulation einschränken. Prostacyclin und seine Analoga, der Prostacyclin-Weg, lösliche Guanylatcyclase-Modulatoren, der Endothelin-Weg,  [3]  . Endotheliale Vorläuferzellen, die RhoA/Rho-Kinase, das vasoaktive intestinale Peptid (VIP) und Mikro-RNA (Ribonukleinsäure) sind neue molekulare Wege, die auf PAH-Behandlungen abzielen. Aufgrund seiner besseren Abgabefähigkeiten, insbesondere der Fähigkeit, spezifische, relativ niedriger dosierte Moleküle in tiefere Teile der Lunge zu transportieren, haben Medikamente, die auf die Lungenbläschen in der Lunge abzielen, als primäre Methode gedient. Es hat auch einen Vorteil, wenn systemische Nebenwirkungen minimiert werden müssen und ein schnellerer Wirkungsbeginn erforderlich ist. Das Zielen auf solch kleine Ziele erfordert ein dünnes Lungenepithel, da es eine größere Oberfläche hat. Ebenso entscheidend ist jedoch die effiziente Verteilung von Pulvern, um einen Aerosolnebel zu erzeugen, der sicher inhaliert werden kann  [3]. . Diese Moleküle müssen den Vorformulierungsbelastungen durch Sprühtrocknung, Mahlung oder Gefriertrocknung standhalten. Die Oberflächeneigenschaften der Pulverformulierung sind ebenfalls sehr wichtig, da sie beeinflussen, wie viele Medikamente an der Verbindungsstelle der arteriellen und pulmonalen Arterien zugänglich sind.RezensionKlassifikation der pulmonalen Hypertonie Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) wird in primäre und sekundäre PAH eingeteilt, je nachdem, ob bestimmte Prinzipien oder Risiken vorhanden sind oder nicht. Primäre PAH ist Bluthochdruck, der keine zugrunde liegenden Ursachen hat. Das Hauptziel der von Experten vorgeschlagenen klinischen Kategorisierung von PAH besteht darin, die beitragenden Faktoren von PAH auf der Grundlage ähnlicher Pathophysiologie und klinischer Manifestationen zu klassifizieren   [4]. . Zu den Symptomen gehören Belastungsdyspnoe, Erschöpfung, Synkope, Angina-Brustschmerzen und Hämoptyse, die mit Anzeichen eines erhöhten Jugularvenendrucks, Pedalödem, holosystolischem Geräusch, breiter Spaltung von S2 und Hepatomegalie auftreten. Da die pathophysiologischen Veränderungen bereits begonnen haben, wenn die Patienten untersucht werden, weil die frühen Symptome der PAH nicht immer offensichtlich sind, werden mehr Menschen in den Zwischenstadien entdeckt. Laut einer Studie von Sarah et al. ist die pulmonale arterielle Hypertonie eine Familie von Lungengefäßerkrankungen, die zu Herzversagen oder möglicherweise zum Tod führen können  [5]  . Daher kann die Verabreichung von Arzneimitteln über den Inhalationsweg beim Erreichen der gewünschten Ergebnisse bei der Therapie von PAH hilfreich sein. Abbildung  1 zeigt die Verteilung von Medikamenten durch Inhalation  [6]  .

 Therapeutische Ziele für das Management von PAHProstacyclin-WegArachidonsäure wird in einer arteriellen Endothelschicht durch das Enzym Prostacyclin-Synthase in Prostaglandin I 2 (PGI 2 , Prostacyclin) umgewandelt. PGI 2 bewirkt eine Entspannung der glatten Muskelzellen der Pulmonalarterie (PASMCs), indem es die Menge an zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) erhöht und das Wachstum der medialen Schicht der Pulmonalarterien hemmt. Eine Studie zeigte, dass die Aktivität der PGI - 2 -Synthase und ihrer Metaboliten im Lungenkreislauf von Menschen mit PAH verringert ist. Infolgedessen haben Personen mit PAH eine exogene Injektion von Prostacyclin-Analoga erhalten   [7]. . Epoprostenol, das erste Prostacyclin – Epoprostenol (Flolan®), wurde 1995 von der Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von PAH zugelassen. Es wird über einen zentralen Venenkatheter verabreicht, der mit einer intravenösen (IV) Infusionspumpe verbunden ist, die eine kontinuierliche IV-Infusion verwendet, was eine sorgfältige Planung und strenge Reinigungsstandards erfordert. Gemäß der primären randomisierten klinischen Forschung verbesserte Epoprostenol die körperliche Leistungsfähigkeit und die Blutsauerstoffversorgung bei PAH-Personen mit Grad III und IV der New York Heart Association (NYHA). Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Kieferbeschwerden und Durchfall sind häufige Nebenwirkungen. Es können schwerwiegendere Probleme auftreten, hauptsächlich aufgrund des Liefersystems. Katheterbedingte Infektionen sind neben Pumpenversagen und Katheterdislokationen die schwerwiegendsten mechanischen Komplikationen.2 -Behandlung trotz großer klinischer Besserung aufgrund der Infusion von Epoprostenol  [8]  . Ein physiologisch inertes Prostacyclin-Derivat mit einer ungefähren Halbwertszeit von 30 min ist Iloprost (Ventavis®). Die randomisierte (AIR)-Studie mit aerosolisiertem Iloprost ergab, dass Personen mit PAH der NYHA-Klasse III oder IV, die inhalatives Iloprost verwendeten, nach 12 Wochen ihre Lebensweise, Dyspnoe-Bewertungen, hämodynamischen Parameter und Belastungstoleranz verbessert hatten. Die Verabreichung von Inhalationsmedikamenten hat einen weniger negativen Einfluss auf systemische Symptome als die Verabreichung von IV-Medikamenten. Leider konnte nur ein kleiner Teil der Patienten mit dieser Therapie während einer Nachsorge stabilisiert werden  [9] . Treprostinil (Tyvaso®), ein stabileres Prostacyclin-Analogon, kann oral, intravenös, subkutan oder durch Inhalation verabreicht werden. Sandiferet al. verglichen die Wirkungen von intravenös und als Aerosol verabreichtem Treprostinil auf Schafe, die PAHs ausgesetzt waren  [10]  . Obwohl bei einer niedrigeren Dosierung (250 ng/kg/min), war aerosolisiertes Treprostinil dem intravenösen Treprostinil als pulmonaler Vasodilatator überlegen. Sowohl der mittlere pulmonalarterielle Druck (mPAP) als auch der periphere Gefäßwiderstand (PVR) wurden durch Treprostinil auf die Ausgangswerte gesenkt. Es hat die längste Halbwertszeit von drei bis vier Stunden im Vergleich zu anderen Prostacyclinanaloga, was zu einem längeren Dosisintervall führt, wenn es durch Inhalation verabreicht wird  [10]  .Stickoxid-WegStickstoffmonoxid (NO) ist ein körpereigener Vasodilatator und entsteht, wenn Arginin durch die NO-Synthase in pulmonalen vaskulären Endothelzellen umgewandelt wird. Wenn NO in die glatte Gefäßmuskulatur eindringt, verwendet Guanylatcyclase es, um die Bildung von zyklischem Guanylatmonophosphat (cGMP) zu katalysieren. Dann fördert cGMP die Entspannung der glatten Muskulatur in der Arterienwand und kontrolliert Zellproliferation und Entzündung. Bei PAH fehlt den pulmonalen Endothelzellen die NO-Synthase und sie produzieren weniger. NO verändert den Gefäßtonus und andere zelluläre Prozesse in der Gefäßwand   [11] . Phosphodiesterase-5 (PDE5) ist Tadalafil, Sildenafil sowie lösliche Guanylatcyclase (sGC)-Stimulanzien, da es langfristige Überlebensraten aufweist und für bessere Ergebnisse mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden kann, sodass sie zur Behandlung zugelassen wurden PAH seit den 1990er Jahren (Riociguat). Durch die selektive Hemmung des PDE5-Isoenzyms, das den Abbau von cGMP katalysiert, sind Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE5Is) Vasodilatatoren, die die Wirkung von cGMP verlängern und verstärken   [12]  . Riociguat arbeitet mit endogenem NO, indem es die sGC-Empfindlichkeit dafür erhöht, indem es die NO-sGC-Bindung stabilisiert und sGC direkt dazu veranlasst, cGMP zu erzeugen, ohne Rücksicht auf das Vorhandensein von NO.Endothelin-WegEndothelin (ET-1) wird universell und hauptsächlich von Pulmonalarterien-Endothelzellen (PAECs) erzeugt, mit geringfügigen Beiträgen von PASMCs und Fibroblasten   [13]  . Darüber hinaus erhöhen mehrere Promotoren wie Zytokine, hypoxische Zustände, Scherspannungen, Wachstumsfaktoren (GFs) und Angiotensin II die Synthese von ET-1 nach Wechselwirkung mit zwei verschiedenen Arten von Endothelinrezeptoren (ET), einschließlich ET-Rezeptor A (ETA ), der hauptsächlich auf PASMCs gefunden wird, und ET-Rezeptor B (ETB), der hauptsächlich auf vaskulären PAECs gefunden wird   [14,15]  .Nach Interaktion mit zwei verschiedenen Arten von Endothelinrezeptoren (ET), einschließlich ET-Rezeptor A (ETA), der hauptsächlich auf PASMCs zu finden ist, und ET-Rezeptor B (ETB), der hauptsächlich auf vaskulären PAECs und weniger auf PASMCs gefunden wird   [15]  . Glatte Gefäßmuskelzellen (SMCs) werden aktiver und nehmen zu, wenn die ETA-Isoform aktiviert wird. Da die ETB-Rezeptoren ET-1 beseitigen, kann dieser Prozess eine Vasodilatation zur Freisetzung von Prostacyclin und NO verursachen. Bei allen Formen der humanen PAH wurde gezeigt, dass der ET-Weg in allen Patientengruppen aktiviert ist. Bei PAH-Patienten wurden höhere Plasma- und pulmonalarterielle ET-1-Expressionsspiegel gefunden, die stark mit der Schwere der Erkrankung korrelierten, einschließlich des Ausmaßes des Gefäßumbaus   [16]. . Patienten mit PAH sollten den dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan einnehmen. Bosentan erreicht maximale Plasmakonzentrationen nach oraler Gabe nach etwa drei Stunden  [17]  . Ambrisentan, ein oraler selektiver ETA-Rezeptor-Antagonist und dualer Endothelin-Rezeptor-Agonist, ist ein Medikament, das ein geringeres Risiko für Lebertoxizität aufweist  [18]  . Über einen Zeitraum von zwei Jahren zeigte Ambrisentan in zwei bedeutenden, multizentrischen Untersuchungen, die als ARIES-1 und 2 bekannt sind, eine verbesserte NYHA-Einstufung, Lebenserwartung und Verträglichkeitsprofile  [19]  . Tabelle  1  gibt einen Überblick über die Medikamentenempfehlungen bei PAH.ArzneimittelKlasse/IndikationArt der VerabreichungDosierungNebenwirkungenEpoprostenol, Prostaglandin-Analogon [8]NYHA-Klassen III-IVIntravenös (i.v.)2 ng/kg/min Dauerinfusion, je nach Verträglichkeit bis zur gewünschten Wirkung titrierenHypotonie, Kieferschmerzen, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen, Thrombozytopenie, Blutbahninfektion, HautrötungBosentan, EndothelinrezeptorantagonistNYHA-Klassen III-IVPO (durch den Mund)62,5 mg zweimal täglich für vier Wochen, dann 125 mg zweimal täglichHypotonie, Flush, Erbrechen, peripheres Ödem, Kopfschmerzen, Hepatotoxizität, Thrombozytopenie, TeratogeneseTreprostinil, Prostacyclin-Analogon [10]NYHA-Klasse II-IVSubkutan (SC), IV1,25 ng/kg/min Dauerinfusion, je nach Verträglichkeit bis zur gewünschten Wirkung titrierenSchmerzen an der Infusionsstelle, Infektion an der Infusionsstelle, Blutkreislauf, Infektion, Gesichtsrötung, Durchfall, Übelkeit, Kieferschmerzen, KopfschmerzenIloprost, Prostacyclin-Analogon [9]NYHA-Klassen III-IVEingeatmet2,5-5 μg, sechs- bis neunmal täglichHusten, Synkope, Hypotonie, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, TrismusSildenafil, Phosphodiesterase-5-Hemmer [12]NYHA Klasse I-IVPO20 mg, dreimal täglichHitzewallungen, Durchfall, Verdauungsstörungen, verstopfte Nase, Schwindel, KopfschmerzenAmbrisentan, Endothelinrezeptorantagonist [18]NYHA-Klasse II-IIIPO5-10 mg einmal täglichKopfschmerzen, periphere Ödeme, Rhinosinusitis, Anämie, TeratogeneseTreprostinil, Prostacyclin-AnalogonNYHA-Klasse IIIEingeatmet18 μg, viermal täglichHusten, Kopfschmerzen, Rachen-, Rachen-, Hals-Infektion, SynkopeTabelle 1: Von der Food and Drug Administration empfohlene Medikamente zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie.NYHA: New Yorker Herzvereinigung; IV: intravenös; PO: durch den Mund



 Der Signalweg des vasoaktiven intestinalen Peptids (VIP), ein Neuropeptid aus 28 Aminosäuren, ist essentiell für die Bildung von sowohl Wasser als auch Elektrolyten im Magen und fungiert hauptsächlich als Neurotransmitter   [20]  . Als potenter systemischer und pulmonaler Vasodilatator hat VIP auch eine leicht hemmende Wirkung auf das PASMC-Wachstum und die Thrombozytenaktivierung. Die an der Pathogenese von PAH beteiligten Mechanismen sind in Abbildung  2  gut dargestellt . Abbildung 2: Medikamente, die auf die drei Mechanismen abzielen, die an der Pathogenese von PAH beteiligt sind.Das Bild stammt von Nakamura et al.  [21]  .eNOS: endotheliale Stickoxidsynthase; PGI 2 : Prostaglandin I 2 ; NO: Stickoxid; ET-1: Endothelin-1; IP: Prostaglandin-I2-Rezeptor; ETA: Endothelin-Typ-A-Rezeptor; ETB: Endothelin-Typ-B-Rezeptor; ATP: Adenosintriphosphat; cAMP: zyklisches Adenosinmonophosphat; GTP: Guanosintriphosphat; cGMP: zyklisches Guanosinmonophosphat; PDE5: Phosphodiesterase Typ 5 Vor- und Nachteile von MedikamentenDie Inhalationsverabreichung bietet verschiedene Vorteile gegenüber herkömmlichen Medikamentenverabreichungsmethoden bei der Behandlung von PAH. Erstens können auf diesem Weg höhere pulmonale Wirkstoffkonzentrationen verabreicht werden, und zweitens werden weniger systemische Nebenwirkungen beobachtet  [22]. . Drittens wird der Gasaustausch durch inhalierte Vasodilatatoren verbessert. Vasodilatorische Medikamente, die systemisch verabreicht werden, bewirken, dass sich das Gefäßsystem der Pulmonalarterie willkürlich erweitert, was zu einem erhöhten Blutfluss zu unzureichend belüfteten Stellen führt und den Gasaustausch beeinträchtigt. Im Gegensatz dazu führte die pulmonale Infusion von Vasodilatatoren die Arzneimittel zu den belüfteten Stellen, wo ihre ausgeprägte vasodilatatorische Wirkung die Blutversorgung steigern und die Ventilation und Perfusion verbessern kann. Schließlich kann die Inhalation im Vergleich zu anderen Verabreichungsformen zu einer besseren Arzneimittelabsorption und einem schnellen Wirkungseintritt in der Lunge führen, normalerweise innerhalb von Minuten   [23]. . Aufgrund der relativ geringeren enzymatischen Aktivitäten der Lunge hat die Inhalation zusätzliche Vorteile gegenüber anderen Methoden der pharmakologischen Verabreichung, einschließlich der Vermeidung des First-Pass-Metabolismus   [24]  . Es gibt auch Nachteile bei der Inhalationsmethode. Atemwegssymptome wie Husten können aufgrund der direkten irritierenden Wirkung der Medikamente auf die Atemwege durch Intoleranz gegenüber der Verabreichung von inhalativen Medikamenten auftreten. Patienten können die Medikamentendosierung auch nicht angemessen über variable Atemtechniken und die Herausforderung, die spezifische Menge des Medikaments zu bestimmen, die die Pulmonalarterie der Lunge erreicht, regulieren. Aufgrund der Schwierigkeiten bei der Bedienung der Geräte erhöhen pulmonale Verabreichungsmethoden die Möglichkeit menschlicher Fehler und unsachgemäßer Dosierung   [25] . Die meisten unlöslichen Partikel werden im Schleim der leitenden Atemwege gehalten, wo sie durch den Schleim, der durch die metachrone Bewegung der Flimmerhärchen (und schließlich des Magen-Darm-Systems) produziert wird, nach oben in Richtung Rachen gedrückt werden. Ein Faktor, der die Fähigkeit eines Medikaments beeinflusst, diese Schleimhaut zu passieren, ist die Partikelgröße. Andere Faktoren umfassen Löslichkeit, Lipophilie, Löslichkeit und Ladung. Vor- und Nachteile der Verabreichungswege von Arzneimitteln sind in Tabelle  2   kurz aufgeführt [26]  .FormulierungenVorteileNachteileNasenspray Sie können in Form einer Lösung und Suspension formuliert werden. Die exakte Dosis kann über Dosierpumpen abgegeben werdenWeniger wirksam als Nasentropfen, wenn Humanserumalbumin in den Nasenlöchern gespeichert wirdNasentropfenEinfach und bequem zu verwaltenFehlende DosispräzisionNasenpulverKeine Konservierungsstoffe und überlegene StabilitätDie Eignung der Pulverzusammensetzung hängt von der Löslichkeit, Partikelgröße, den aerodynamischen Eigenschaften und den nasalen Beschwerden der Wirkstoffe abNasengeleEine hohe Viskosität reduziert postnasales Tropfen und verringert die Wirkung von Geschmacksempfindungen durch reduziertes SchluckenLokale NebenwirkungenLiposomenAktive Verkapselung großer und kleiner Moleküle mit hoher Hydrophilie und pKa-WertenDie Produktionskosten sind hoch. Kurze HalbwertszeitNanopartikelEinlagen sind geringNur der kleinste Nanopartikel dringt auf parazellulärem Weg und in begrenzter Menge in die Schleimhaut einTabelle 2: Vor- und Nachteile verschiedener Ansätze der Arzneimittelabgabe.  Die Verwendung des inhalativen Verabreichungswegs bei der Behandlung von PAH kann einige Vorteile haben. Menschen, die Vernebler, Dosierinhalatoren (MDIs) oder Trockenpulverinhalatoren (DPIs) verwenden, um Medikamente zu inhalieren, leiden weniger unter Hitzewallungen und Durchfall.Jet-InhalatorenWenn die die flüssigen Formulierungen enthaltenden Kompartimente ausgelöst werden, wird ein Aerosolnebel erzeugt. Bei diesen Verneblern ist das Reservoir ein Wellrohr, das beim Atmen ein Aerosol erzeugt. Durch die Aerosolbildung geht ein großer Teil des Medikaments verloren. Breath-Enhanced-Jet-Vernebler werden so genannt, weil sie dem Patienten die Atmung beim Einatmen erleichtern   [27]  .Inhalatoren mit einer unter Druck stehenden dosierten DosisDosierinhalatoren sind unter Druck stehende Geräte, die Treibgassprays verwenden, um Medikamente in die Lunge zu bringen (dh MDI)   [28]  . Für Personen mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und Asthma sind dies die am häufigsten verwendeten pharmazeutischen Verabreichungsmethoden. Inhalatoren mit Trockenpulver (DPIs) sind tragbare Geräte ohne Propeller, da sowohl für die Atmung als auch für die Aerosolaufnahme nur eine minimale Mitarbeit des Patienten erforderlich ist. DPIs adressieren die primäre Einschränkung von Dosieraerosolen.Zukünftige Aspekte der systematischen Arzneimittelabgabe mit Nanopartikeln (Nano-DDS)Für den Transport von Medikamenten zu Zielorganen wurden Nanopartikel (NPs) in verschiedenen innovativen Verabreichungsmethoden verwendet. Aufgrund ihrer winzigen Größe können NPs Gewebe durchdringen und aufrechterhalten werden, sodass sie vom Zielorgan aufgenommen werden können. Die Zusammensetzung von NPs kann verwendet werden, um die Wirkstofffreisetzung aus ihnen zu regulieren  [29]  . Mit Medikamenten beladene Nanopartikel zur lokalen Verabreichung können die pharmakologische Wirksamkeit maximieren und unerwünschte Arzneimittelwirkungen reduzieren. Jedes Arzneimittel kann toxisch sein, was die sichere Dosis und damit die therapeutische Wirksamkeit verringern kann. Die Verwendung eines Nanopartikel-Arzneimittelabgabesystems (Nano-DDS) kann Arzneimittel wirksamer und sicherer machen und gleichzeitig Einschränkungen wie Toxizität, schlechte Wasserlöslichkeit und begrenzte Bioverfügbarkeit überwinden   [29] . Obwohl Vasodilatatoren wie Prostacyclin (PGI 2 ), sGC-Stimulanzien und PDE5-Hemmer verwendet wurden, um PAH wirksam zu behandeln  [30]  . Obwohl die IV-Infusion von Prostacyclin oder die systemische Verabreichung von Imatinib die Lebensqualität verbessert und das Überleben der Patienten verlängert hat, scheinen sie ihre Nebenwirkungen und unerwünschten Ereignisse zu haben. Nano-DDS wurden als mögliche therapeutische Option für die Behandlung von PAH-Patienten vorgeschlagen. Nano-DDS für die Lungentherapie könnte die Wirksamkeit von Medikamenten erhöhen und Nebenwirkungen reduzieren.Neue molekulare Ziele für PAH: Eine andere PerspektiveAngesichts der Einschränkungen der derzeitigen PAH-Therapien wäre es ideal, neue molekulare Signalwege zu identifizieren, die auf die Krankheit abzielen; und erstellen Sie Formulierungen, die Medikamente effizient in die Zielregion liefern. Angesichts der verschiedenen Prozesse, die der PAH-Pathogenese zugrunde liegen, ist die Untersuchung neuer molekularer Angriffspunkte für die Krankheit von entscheidender Bedeutung. Neuere molekulare Wege können die Einführung neuer PAH-Medikamente beschleunigen und die Notwendigkeit für Kombinationsmedikamente beseitigen, die jetzt erforderlich sind, um die gewünschten Behandlungseffekte zu erzielen   [31]  . Abbildung  3  zeigt die verschiedenen neueren molekularen Ziele für die Behandlung von PAH. Abbildung 3: Neuere molekulare Angriffspunkte für die Therapien der pulmonalen Hypertonie.Das Bild wurde von Dhoble et al.  [31]  .NMDA: N-Methyl-D-aspartat; DNA: Desoxyribonukleinsäure Integration von Nanocarriern in PAHDer Fokus der Forschung verlagert sich aufgrund der Notwendigkeit der Verabreichung traditioneller Medikamente am Krankenort und der Entstehung neuer Angriffspunkte auf die gezielte Arzneimittelabgabe unter Verwendung von Nanotechnologie. Es nutzt die verbesserten physikalisch-chemischen und biologischen Fähigkeiten von Substanzen im Nanomaßstab zwischen 1 nm und 1000 nm und simuliert die Funktionen natürlicher Moleküle und ihre Wechselwirkungen mit anderen Molekülen. In den letzten Jahren haben Nano-Drug-Delivery-Systeme traditionelle Darreichungsformen als Medikament-Delivery-Methode für lebensbedrohliche und lähmende Krankheiten deutlich übertroffen   [32]  .Liposomen1995 waren Liposomen das erste nanoskalige Verabreichungssystem, das in einem klinischen Umfeld zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt wurde, und sie haben seitdem ihre Nützlichkeit in der medizinischen, kosmetischen und kulinarischen Industrie bewiesen  [33]  . Liposomen sind Lipid-Doppelschicht-Vesikel aus Phospholipiden, die sich selbst zusammensetzen, um einen wässrigen Kern zu bilden. Aufgrund ihrer amphiphilen Eigenschaften können Liposome sowohl hydrophile als auch hydrophobe Arzneimittel in ihren Wasserkernen bzw. Lipidschichten erzwingen. Zu einigen Vorteilen von Liposom-Arzneimittelabgabesystemen gehören kontrollierte Arzneimittelfreisetzung, Biokompatibilität, biologische Abbaubarkeit, biomimetische Abgabe von Arzneimitteln und verbesserter Transkriptionsaktivator für die Genabgabe   [33]. . Kleemannet al. konzentrierte sich auf die Aerosolabgabe von künstlich hergestellten Lipidnanopartikeln, die Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC), 1,2-Bisdiphenylphosphinoethan-Polyethylenglycol (DPPE-PEG) und Cholesterin enthalten, um die Verteilung von Iloprost in der Lunge zu verbessern  [34]  . Die Änderung des Polyethylenglykols verlängert die Zirkulationszeit und reduziert die Notwendigkeit weiterer Dosen.MizellenDies sind thermodynamisch vorteilhafte supramolekulare Strukturen, die gebildet werden, wenn Tenside oder Polymere in einer wässrigen Umgebung bei Konzentrationen über der kritischen Mizellenschwelle (CMC) selbstorganisieren. Die hydrophoben Köpfe wandern nach innen, um das Zentrum des Mizellensystems zu bilden, und die hydrophilen Schwänze bewegen sich nach außen, um die äußere Schale zu bilden  [35]  . Dieses genaue Orientierungsmuster führt zu Größenvariationen zwischen 10 nm und 50 nm. Unter Verwendung von mit Polyethylenglykol markierten Stearoyl-Phosphoethanolamin-Mizellen mit extrem niedriger kritischer Mizellenschwelle haben Forscher die Wirksamkeit zahlreicher Medikamente wie Paclitaxel und Rifampicin zur Behandlung einer Vielzahl von Atemwegsinfektionen, einschließlich Krebs und Tuberkulose, untersucht  [35]  .SchlussfolgerungenAngesichts der mit der Krankheit verbundenen negativen funktionellen Veränderungen und der damit verbundenen pathologischen Variabilität weisen zahlreiche Forschungsergebnisse auf innovative molekulare Behandlungen für pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) hin. Um bessere Therapien und Technologien zur Arzneimittelabgabe zu entwickeln, ist es entscheidend, die molekularen Prozesse zu untersuchen, die der Pathophysiologie von PAH zugrunde liegen. Es ist jedoch wichtig, die Beziehung zwischen der inhalierten Formulierung und der Art und Weise, wie das Arzneimittel derzeit verabreicht wird, zu identifizieren. Zweifellos wird ein konzeptioneller und technologischer Sprung erforderlich sein, um die Medikamentenabgabe bei PAH anzuvisieren. Die Arzneimittelabgabe an eine bestimmte PAH-Stelle wird aufgrund der Entwicklung hochentwickelter Inhalationsplattformen äußerst effektiv sein. Die PAH-Erkrankungen und ihre negativen Auswirkungen auf inhalative Medikamente wirken sich auf die Leistung und Wirksamkeit neuerer Formulierungen aus. Infolgedessen müssen erhebliche Anstrengungen unternommen werden, um die strengen Formulierungsanforderungen und ihre Beziehung zu wichtigen Inhalationszielen für neuartige Behandlungen zu verstehen. Zahlreiche Variablen könnten für diese Herausforderungen verantwortlich gemacht werden, einschließlich der Herausforderung, die therapeutische Wirksamkeit zu maximieren, und das Fehlen einer strengen Bewertung der Wirkung des Medikaments bei der Umkehrung der zugrunde liegenden pathologischen Gefäßumstrukturierung von Lungenarteriolen. Um einige nützliche Empfehlungen für das Management von PAH zu geben, hob die Schlussfolgerung dieser Studie den Status der pulmonalen Hypertonie und die Qualitäten von Inhalationspräparaten hervor. In Zukunft müssen weitere Therapieoptionen für die pulmonale Hypertonie geschaffen werden. Zahlreiche Variablen könnten für diese Herausforderungen verantwortlich gemacht werden, einschließlich der Herausforderung, die therapeutische Wirksamkeit zu maximieren, und das Fehlen einer strengen Bewertung der Wirkung des Medikaments bei der Umkehrung der zugrunde liegenden pathologischen Gefäßumstrukturierung von Lungenarteriolen. Um einige nützliche Empfehlungen für das Management von PAH zu geben, hob die Schlussfolgerung dieser Studie den Status der pulmonalen Hypertonie und die Qualitäten von Inhalationspräparaten hervor. In Zukunft müssen weitere Therapieoptionen für die pulmonale Hypertonie geschaffen werden. Zahlreiche Variablen könnten für diese Herausforderungen verantwortlich gemacht werden, einschließlich der Herausforderung, die therapeutische Wirksamkeit zu maximieren, und das Fehlen einer strengen Bewertung der Wirkung des Medikaments bei der Umkehrung der zugrunde liegenden pathologischen Gefäßumstrukturierung von Lungenarteriolen. Um einige nützliche Empfehlungen für das Management von PAH zu geben, hob die Schlussfolgerung dieser Studie den Status der pulmonalen Hypertonie und die Qualitäten von Inhalationspräparaten hervor. In Zukunft müssen weitere Therapieoptionen für die pulmonale Hypertonie geschaffen werden. Seine Schlussfolgerung hob den Status der pulmonalen Hypertonie und die Qualitäten von Inhalationspräparaten hervor. In Zukunft müssen weitere Therapieoptionen für die pulmonale Hypertonie geschaffen werden. Seine Schlussfolgerung hob den Status der pulmonalen Hypertonie und die Qualitäten von Inhalationspräparaten hervor. In Zukunft müssen weitere Therapieoptionen für die pulmonale Hypertonie geschaffen werden.