Riociguat und der rechte Ventrikel bei PAH und CTEPH

err.ersjournals.com/content/31/166/220061.long

AbstraktPulmonale arterielle Hypertonie (PAH) und chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) sind fortschreitende Erkrankungen, die zu Rechtsherzversagen und Tod führen können. Rechtsventrikuläre Dysfunktion, Hypertrophie und maladaptives Remodeling sind Folgen einer erhöhten rechtsventrikulären (RV) Nachlast bei PAH und CTEPH und weisen auf langfristige Ergebnisse hin. Da das RV-Versagen die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei PAH und CTEPH ist, sollten erfolgreiche Behandlungen zu Verbesserungen der RV-Parameter führen. Riociguat ist ein löslicher Guanylatcyclase-Stimulator, der für die Behandlung von PAH und inoperabler oder persistierender/rezidivierender CTEPH nach pulmonaler Endarteriektomie zugelassen ist. Dieser Review untersucht die aktuelle Evidenz, die die Wirkung von Riociguat auf die rechte Herzkammer zeigt, mit besonderem Augenmerk auf Remodeling,Twitterbare Zusammenfassung @ERSpublications klicken, um zu twittern Raymond L. Benza (@OSUWexMed) und Co-Autoren überprüfen die aktuelle Evidenz, die die Wirkung von Riociguat auf den Umbau, die Funktion und die strukturellen Parameter des rechten Ventrikels in präklinischen Modellen und bei Patienten mit #PAH oder #CTEPH zeigt. #Lungenhypertonie  bit.ly/3Q9icVm EinführungPulmonale arterielle Hypertonie (PAH) und chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) sind fortschreitende Erkrankungen, die zu Rechtsherzversagen und Tod führen können [  1  ]. Die Mechanismen, die PAH und CTEPH zugrunde liegen, beinhalten komplexe und multifaktorielle Veränderungen im Lungengefäßsystem, die zu einem erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) und rechtsventrikulären (RV) Umbau führen, einschließlich einer zunehmenden Kontraktilität, um die Kopplung aufrechtzuerhalten [  1  –  4  ]. Anfänglich kompensatorisch, kann das RV-Remodeling aufgrund einer erhöhten langfristigen RV-Nachlast, einer Schlüsseldeterminante bei PAH und CTEPH, maladaptiv werden, was zu RV-Hypertrophie, Entkopplung und Dysfunktion führt [  1  –  5  ]. Wichtig ist die Funktion des rechten Herzens [  6  – 13  ] und Größe [  14  –  17  ] sind prognostische Faktoren bei PAH und CTEPH. Daraus folgt, dass jede wirksame Behandlung von PAH oder CTEPH die Parameter der RV-Funktion verbessern muss.Die zyklische Guanosinmonophosphat (cGMP)-Signalgebung ist direkt an verschiedenen Herz- und Gefäßmuskelfunktionen beteiligt, einschließlich Wachstum, Entspannung und Vasodilatation. Im Myokard kann die cGMP-Signalgebung die kardiale Stressantwort modulieren und indirekt die maladaptive Hypertrophie reduzieren [  18  ]. Zirkulierendes cGMP wird durch zwei wichtige Enzyme reguliert, lösliche Guanylatcyclase (sGC), die die Produktion von cGMP stimuliert, und Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), die seinen Abbau katalysiert [  19  ]. Die Produktion von sGC wird durch Stickstoffmonoxid (NO) stimuliert, das bei Patienten mit PAH herunterreguliert wird [  20  ]. Darüber hinaus sind die PDE5-Expression und -Aktivität in den glatten Muskelzellen der Pulmonalarterie (PA) und im RV-Myokard erhöht [  21 ]. Daher sind die cGMP-Spiegel bei Patienten mit PAH verringert, was zu Vasokonstriktion und Proliferation glatter Muskelzellen führt. Riociguat ist ein sGC-Stimulator, der für die Behandlung von PAH und inoperabler oder persistierender/rezidivierender CTEPH nach pulmonaler Endarteriektomie (PEA) zugelassen ist [  22  ,  23  ]. Es erhöht die cGMP-Spiegel durch zwei getrennte Mechanismen: Erstens stabilisiert es die NO-Bindung an sGC und zweitens stimuliert es direkt sGC unabhängig von NO. Im Lungenkreislauf führt dies zu einer Relaxation der vaskulären glatten Muskelzellen [  24  ].Die Phosphodiesterase-Typ-5-Inhibitoren (PDE5i) Sildenafil und Tadalafil wirken ebenfalls auf den NO-sGC-cGMP-Signalweg und erhöhen die cGMP-Spiegel, indem sie dessen Abbau hemmen [  19  ]. Im Gegensatz zu sGC-Inhibitoren erfordert die Wirksamkeit von PDE5i, dass der NO-sGC-cGMP-Weg funktionsfähig ist und intrazelluläres cGMP produziert. Die reduzierten NO- und cGMP-Spiegel bei Patienten mit PAH schränken möglicherweise die Wirksamkeit von PDE5i ein [  19 ]. Da Riociguat und PDE5i auf demselben Weg wirken, ist es möglich, dass diese Wirkstoffe bei kombinierter Anwendung eine additive vasodilatatorische Wirkung haben. Dies wird durch Daten aus der PATENT PLUS-Studie gestützt, in der die Kombination von Riociguat und Sildenafil bei Patienten mit PAH im Vergleich zu Riociguat allein mit einer erheblichen Senkung des systolischen Blutdrucks im Stehen (jedoch nicht des diastolischen Blutdrucks oder des systolischen Blutdrucks im Liegen) verbunden war , und eine hohe Abbruchrate wegen Hypotonie [  25  ]. In Ermangelung eines positiven Nutzen-Risiko-Verhältnisses ist die Kombination von Riociguat mit einem PDE5i kontraindiziert.Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die während der Behandlung mit Riociguat auftreten, stimmen mit seiner Wirkungsweise überein und ähneln denen anderer Vasodilatatoren, einschließlich Kopfschmerzen, Schwindel, Dyspepsie, peripherer Ödeme, Übelkeit, Durchfall und Erbrechen [  26  ,  27  ]. Vasodilatation kann auch zu Hypotonie führen, und Vasodilatatoren wie Riociguat sollten daher bei Patienten mit Grunderkrankungen, die durch vasodilatatorische Wirkungen beeinträchtigt werden könnten, mit Vorsicht angewendet werden [  23 ]. ]. Riociguat sollte auch bei Patienten mit schwerer Hämoptyse in der Anamnese oder bei Patienten, die sich zuvor einer bronchialen arteriellen Embolisation unterzogen haben, vermieden werden. Riociguat wird dreimal täglich als Tablette zum Einnehmen verabreicht, was sich im Vergleich zu anderen ein- oder zweimal täglich verabreichten oralen PAH-Arzneimitteln auf die Therapietreue auswirken kann.Dieser Review untersucht die aktuelle Evidenz, die die Auswirkungen von Riociguat auf die rechte Herzkammer in präklinischen Modellen und bei Patienten mit PAH oder CTEPH zeigt (  Abbildung 1  ). =1emABBILDUNG 1Auswirkungen von Riociguat auf den rechten Ventrikel bei pulmonaler arterieller Hypertonie und chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie. Die weiße gepunktete Linie zeigt die Position der Wand des rechten Ventrikels (RV) in einem gesunden Herzen an. RA: rechter Vorhof; PA: Lungenarterie; PVR: pulmonaler Gefäßwiderstand; mPAP: mittlerer pulmonalarterieller Druck; KI: Herzindex; SVI: Schlagvolumenindex. Wirkung von Riociguat auf den rechten Ventrikel in präklinischen ModellenRiociguat hat in mehreren präklinischen Modellen der pulmonalen Hypertonie (PH) positive Wirkungen auf die rechte Herzkammer gezeigt (  Ergänzungstabelle S1  ).Verschiedene Faktoren der RV-Funktion [  28  –  32  ] werden mit Riociguat im Vergleich zu Vehikel-behandelten Kontrollen in Nagetiermodellen von PH, die durch Medikamente, Hypoxie, Zigarettenrauchexposition und transversale Aortenverengung induziert wurden, verbessert. Nach Riociguat wurden in mehreren präklinischen Modellen eine Verbesserung belastungsabhängiger Parameter und eine teilweise Umkehrung der RV-Hypertrophie beobachtet [  28  –  32  ]. Riociguat verbessert auch den vaskulären Umbau [  28  ,  30  –  32  ], reduziert die RV-Fibrose [  30  ] und verringert die kardiale Stress-induzierte Genexpression [  28  ] im Vergleich zu Kontrollen.Mehrere Studien haben die Wirkungen von Riociguat und Sildenafil im selben Tiermodell verglichen. Sowohl Riociguat als auch Sildenafil verhinderten eine Verschlechterung der RV-Funktion im Vergleich zu Kontrollen in Nagetiermodellen mit medikamenten-, rauch- oder aortenverengungsinduzierter PH [  29  ,  30  ,  32  ]. Die Verbesserungen der hämodynamischen PH-Parameter [  29  ,  30  ] und der RV-Hypertrophie [  29  ] mit Riociguat waren größer als die, die bei der Behandlung mit Sildenafil allein beobachtet wurden.Auf der Grundlage der oben erwähnten Nagetiermodelle und der verfügbaren klinischen Literatur ist es schwierig zu bestimmen, ob die Verbesserungen der RV-Größe und -Funktion auf die Wirkungen von Riociguat auf den rechten Ventrikel oder auf das Lungengefäßsystem zurückzuführen sind. Die Ergebnisse eines Nagetiermodells der durch PA-Banding induzierten RV-Hypertrophie mit Drucküberlastung haben jedoch gezeigt, dass Riociguat mit rechtsventrikelspezifischen Wirkungen verbunden ist, einschließlich einer signifikant verbesserten RV-Ejektionsfraktion, des RV-endsystolischen Volumens und des RV-enddiastolischen Volumens und a numerische Verbesserung des RV-Schlagvolumens [  33  ]. Im selben Modell verhinderten sowohl Riociguat als auch Sildenafil eine Verschlechterung der RV-Funktion, und Riociguat, aber nicht Sildenafil, verhinderte auch eine RV-Fibrose, mit einer Verringerung des Kollagengehalts auf fast die Hälfte desjenigen in der Placebogruppe [ 33  ]. Es wurde jedoch festgestellt, dass Sildenafil die Fibrose in einem Bleomycin-induzierten Lungenfibrosemodell dämpft [  34  ]. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Riociguat direkte Auswirkungen auf die rechte Herzkammer haben kann.

Wirkung von Riociguat auf die RV-Funktion in klinischen StudienMehrere echokardiographische Messungen der RV-Funktion sind bei Patienten mit PH beeinträchtigt, einschließlich RV-Ejektionsfraktion, systolischer Exkursion der Trikuspidalringebene (TAPSE), fraktionaler Flächenänderung und globaler Längsdehnung. Wichtig ist, dass RV-Parameter und hämodynamische Variablen mit Langzeitergebnissen bei Patienten mit PAH [  6  –  10  ,  13  ] oder CTEPH [  11  ,  12  ] assoziiert sind. Wie in  Tabelle 1  dargestellt, haben mehrere Studien gezeigt, dass Riociguat positive Auswirkungen auf die RV-Funktion bei Patienten mit PAH oder CTEPH hat. In den prospektiven, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien PATENT-1 und CHEST-1 wurden Verbesserungen der körperlichen Leistungsfähigkeit, der N-terminalen Pro-Brain-natriuretischen Peptidspiegel im Serum, der Funktionsklasse der Weltgesundheitsorganisation und der hämodynamischen Parameter (mittlerer pulmonalarterieller Druck (mPAP), PVR und Herzzeitvolumen (CO)) wurden bei der Behandlung mit Riociguat bei Patienten mit PAH bzw. CTEPH beobachtet [  26  ,  27  ]. Nach Riociguat verbesserte sich eine Reihe hämodynamischer Parameter, darunter PVR, Herzindex, mPAP und systemischer Gefäßwiderstand, sowohl bei vorbehandelten als auch bei behandlungsnaiven Patienten in PATENT-1 [  46  ] und bei Patienten mit inoperabler CTEPH und persistierender/wiederkehrender CTEPH nach PEA in CHEST-1 [  47  ].Einfluss von Riociguat auf echokardiographische Parameter der RV-FunktionEine retrospektive monozentrische echokardiographische Studie mit 39 Patienten (54 % mit PAH und 46 % mit CTEPH), die an PATENT-1 und CHEST-1, den Langzeitverlängerungsstudien PATENT-2 und CHEST-2, dem CTEPH Early Access, teilgenommen haben Studie und PATENT PLUS (die Riociguat in Kombination mit Sildenafil bei Patienten mit PAH bewerteten) untersuchten die Wirkung von Riociguat auf die Größe und Funktion des rechten Herzens [  35  ]. Sowohl nach 6 als auch nach 12 Monaten verbesserte sich TAPSE im Vergleich zu den Ausgangswerten. Die Trikuspidalringgeschwindigkeit, gemessen durch S'-Wellen-Gewebe-Doppler-Bildgebung, war auch nach 12 Monaten verbessert. Daten aus der Rechtsherzkatheterisierung zeigten, dass Riociguat auch mit einer Verringerung des PVR, des systolischen pulmonalarteriellen Drucks und des mPAP sowie einem Anstieg des CO und des Herzindex nach 3 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert verbunden war.Ähnliche Wirkungen auf die mittels Echokardiographie bewertete RV-Funktion wurden in einer retrospektiven multizentrischen Studie mit 71 Patienten (45 % PAH, 55 % CTEPH) aus CHEST, PATENT, PATENT PLUS und der CTEPH Early Access Study gefunden [  36  ]. Die RIVER-Studie zeigte, dass die Patienten nach 12 Monaten Riociguat-Behandlung Verbesserungen bei TAPSE, fraktionaler Flächenänderung, Trikuspidalinsuffizienzgeschwindigkeit und qualitativ bewerteter systolischer RV-Funktion zeigten.Einfluss von Riociguat auf speckle-tracking echokardiographische ParameterZusätzlich zu konventionellen echokardiographischen Parametern wurde die Wirkung von Riociguat auf die RV-Kontraktionsfunktion mittels Speckle-Tracking-Echokardiographie bei 27 Patienten mit PH (26 % PAH, 74 % CTEPH) untersucht [  37  ]. Verglichen mit dem Ausgangswert verbesserte die Gabe von Riociguat die systolische Funktion des RV, einschließlich der Veränderung der Fraktionsfläche des RV und der globalen Längsdehnung des RV (selbst nach Anpassung an die RV-Nachlast), obwohl keine Veränderungen bei TAPSE oder der RV-S-Welle beobachtet wurden.Ähnliche Befunde mit Riociguat bei 45 Patienten mit PH (31 % PAH, 69 % CTEPH) wurden in einer erweiterten Analyse derselben Forscher beobachtet [  38  ]. Darüber hinaus wurden Verbesserungen mit Riociguat bei Patienten mit leichter PH beobachtet, die sich zuvor einer Ballon-Lungenangioplastie (BPA) oder PEA für CTEPH unterzogen hatten [  38  ].Einfluss von Riociguat auf hämodynamische Parameter der RV-FunktionEine kürzlich durchgeführte Post-hoc -Analyse hämodynamischer Daten aus PATENT-1 und CHEST-1 untersuchte, ob Riociguat die RV-Funktionsparameter verbesserte, einschließlich Schlagvolumen, Schlagvolumenindex (SVI), RV-Arbeitsindex, RV-Leistung und Herzeffizienz [  39 ]. Zusätzlich wurde der Zusammenhang zwischen RV-Funktionsparametern und SVI/rechtsatrialem Druck (RAP) mit Langzeitergebnissen in PATENT-2 und CHEST-2 bestimmt. Riociguat verbesserte die RV-Funktionsparameter in PATENT-1 und CHEST-1 im Vergleich zu Placebo. Der REVEAL-Risikoscore (Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management) korrelierte sowohl bei PATENT-1 als auch bei CHEST-1 negativ mit SVI und positiv mit RAP zu Studienbeginn und bei der Nachuntersuchung. Mehrere RV-Funktionsparameter zu Studienbeginn und bei der Nachuntersuchung waren mit dem Überleben und dem Überleben ohne klinische Verschlechterung bei PATENT-2 und CHEST-2 assoziiert (  Tabelle 1  ). In PATENT-2 ist ein günstiger SVI/RAP (SVI ≥ 31 ml·Schlag –1 ·m –2und RAP < 10 mmHg) bei der Nachuntersuchung war signifikant mit dem Überleben und dem Überleben ohne klinische Verschlechterung assoziiert. In CHEST-2 waren günstige SVI/RAP zu Studienbeginn und bei der Nachbeobachtung signifikant mit dem Überleben und dem Überleben ohne klinische Verschlechterung assoziiert.Eine Verbesserung der RV-hämodynamischen Parameter wurde auch in einer Studie mit 21 Patienten mit CTEPH beobachtet, die nach BPA eine hämodynamische Verbesserung erfahren hatten und anschließend Riociguat oder die Standardbehandlung erhalten hatten [  40  ]. Bei denjenigen, die Riociguat erhielten, wurden im Vergleich zu den Kontrollen signifikante Verbesserungen bei CO und PVR während des Trainings beobachtet. Darüber hinaus war die Steigung der linearisierten mPAP-CO-Beziehung gegenüber dem Ausgangswert in der Riociguat-Gruppe, aber nicht in der Kontrollgruppe, signifikant verringert.Auswirkungen auf die RV-Funktion bei Umstellung auf Riociguat von der PDE5i-TherapieDie prospektive, einarmige, offene RESPITE-Studie untersuchte die Auswirkungen einer Umstellung auf Riociguat zur Optimierung der Behandlung [  48  ]. Eine Post-hoc -Analyse der hämodynamischen Daten aus der RESPITE-Studie zeigte eine Verbesserung mehrerer wichtiger RV-Parameter, nachdem 61 PAH-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf die Behandlung von PDE5i auf Riociguat umgestellt wurden [  41  ]. Nach der Umstellung auf Riociguat wurden Verbesserungen der kardialen Effizienz, des Schlagvolumens und des SVI im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Andere RV-Parameter, einschließlich RV-Arbeit, RV-Arbeitsindex, PA-Elastanz und RV-Leistung, wurden alle nach dem Wechsel beibehalten [  41  ]. In Woche 24 hatten 69 % der Responder auf die Behandlung mit Riociguat einen günstigen SVI und RAP erreicht, verglichen mit 48 % der Non-Responder [  49 ]. ].Eine retrospektive Studie zur Bewertung des Wechsels von Sildenafil zu Riociguat bei 28 Patienten mit inoperabler oder persistierender CTEPH nach PEA ergab, dass der Wechsel zu einer Verbesserung mehrerer hämodynamischer Parameter führte, einschließlich einer Verringerung des PVR, des systemischen Gefäßwiderstands und des mPAP sowie eines Anstiegs des CO [  42  ]. Die Umstellung verringerte auch die Anzahl der Patienten mit Symptomen der Funktionsklasse III/IV der Weltgesundheitsorganisation signifikant.Einfluss der Riociguat-Kombinationstherapie und anderer PAH-gerichteter Therapien auf die RV-FunktionDie Wirksamkeit von Riociguat als Teil einer Dreifachkombinationstherapie mit Macitentan und Selexipag wurde bei 26 Patienten in einer retrospektiven Studie untersucht, die an einem einzigen japanischen Zentrum durchgeführt wurde [  43  ]. Über einen medianen Beobachtungszeitraum von 441 Tagen wurden Verbesserungen von 29 %, 65 % bzw. 82 % bei mPAP, PVR bzw. CO berichtet. Darüber hinaus wurden RV-Funktionsparameter wie TAPSE und die systolische Exkursionsgeschwindigkeit des RV von der Baseline bis zum Follow-up signifikant verbessert.Die RV-Funktion wurde auch bei Patienten mit PAH verbessert, die sich einer Behandlung mit anderen pharmakologischen Therapien als Riociguat unterzogen, einschließlich inhalativem Iloprost [  50  ,  51  ], Bosentan [  52  ,  53  ], Sildenafil [  54  ,  55  ], Ambrisentan [  56  ] und den folgenden Kombinationstherapien : Endothelinrezeptorantagonist (ERA) oder PDE5i plus parenterales Prostanoid [  57  ], ERA plus PDE5i [  57  ], Ambrisentan plus Tadalafil [  58  ] und Ambrisentan plus Tadalafil plus subkutanes Treprostinil [  59  ]. Bei Patienten mit CTEPH wurde die RV-Funktion nach einer Therapie mit Bosentan verbessert [  60 ] und Sildenafil [  61  ] und chirurgische Behandlung mit PEA [  62  ,  63  ] und BPA [  64  –  67  ].Wirkung von Riociguat auf die RV-Hypertrophie in klinischen StudienDie Belastung der RV-Wand aufgrund einer erhöhten und nicht angepassten Nachlast führt zu einer adaptiven konzentrischen Hypertrophie, um das diastolische Volumen und das CO des RV aufrechtzuerhalten [  68  ,  69  ]. Wenn der rechte Ventrikel keine ausreichende Hypertrophie entwickeln kann, beginnt er sich zu erweitern. Größenparameter des rechten Herzens, wie die RV-Vergrößerung, sind mit Langzeitergebnissen bei PAH [  14  –  16  ] und CTEPH [  17  ] verbunden. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Riociguat die Rechtsherzhypertrophie bei Patienten mit PAH oder CTEPH verbessert (  Tabelle 1  ).Einfluss von Riociguat auf echokardiographische Parameter der RV-GrößeMarra =inheritet al . [  35  ] untersuchten die Veränderung der RV-Funktion und die Veränderung der RV-Größe bei der Behandlung mit Riociguat mittels Echokardiographie. Nach 3, 6 und 12 Monaten Therapie war die mittlere RV-Fläche im Vergleich zu den Ausgangswerten signifikant reduziert. In ähnlicher Weise nahm die Fläche des rechten Vorhofs ab 3 Monaten kontinuierlich ab und war nach 12 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert signifikant reduziert. Riociguat war außerdem zu allen Zeitpunkten mit einer signifikanten Reduktion der freien Wanddicke des RV verbunden, was auf eine umgekehrte Hypertrophie hindeutet. Nach 6 und 12 Monaten wurde auch ein verbessertes RV-Remodelling, bewertet durch den linksventrikulären Exzentrizitätsindex, beobachtet.Ähnliche Ergebnisse wurden in der RIVER-Studie beobachtet [  36  ]. Patienten, die zu Studienbeginn, nach 3, 6 und 12 Monaten echokardiographische Untersuchungen durchführten, zeigten zu allen Zeitpunkten eine signifikante Reduktion des rechten Vorhofs und des RV-Bereichs (  Abbildung 2  ). Darüber hinaus waren die RV-Dicke und der PA-Durchmesser nach 12 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert reduziert, was auf eine Abschwächung der Hypertrophie und eine verbesserte Remodellierung hindeutet. Die RIVER-Studie war jedoch durch einen fehlenden statistischen Vergleich mit der Placebo-Kontrollgruppe aufgrund kleiner Stichprobengrößen eingeschränkt. In einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Analyse von Patienten mit PAH oder CTEPH induzierte Riociguat ein umgekehrtes RV-Remodelling mit signifikanten Abnahmen mehrerer echokardiographischer Parameter der RV-Hypertrophie [  38 ], einschließlich RV-Durchmesser, Indizes der enddiastolischen und endsystolischen RV-Fläche und erhöhte fraktionelle Flächenänderung. =1emFIGUR 2Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die Riociguat erhalten, zeigen zu allen Zeitpunkten eine signifikante Verringerung der rechtsatrialen (RA) und rechtsventrikulären (RV) Bereiche im Vergleich zum Ausgangswert. Abbildung modifiziert nach M =inheritarra et al . [  36  ] und weiterverteilt unter der Creative Commons Attribution 4.0 International-Lizenz:  creativecommons.org/licenses/by/4.0/legalcode  . # : im Vergleich zur Grundlinie. Einfluss der Riociguat-Kombinationstherapie und anderer PAH-gerichteter Therapien auf die RV-GrößeIn einer retrospektiven Analyse von Patienten, die Riociguat in Kombination mit Macitentan und Selexipag erhielten, wurden nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 441 Tagen signifikante Verbesserungen der echokardiographischen Parameter, einschließlich der fraktionalen Flächenänderung und der endsystolischen RV-Fläche, beobachtet [  43  ].Sildenafil-Monotherapie [  54  ], Ambrisentan-Monotherapie [  56  ] und Kombinationstherapien aus ERA oder PDE5i plus parenteralem Prostanoid [  57  ], ERA plus PDE5i [  57  ] und Ambrisentan plus Tadalafil plus subkutanem Treprostinil [  59  ] haben ebenfalls gezeigt, dass sie die RV-Morphologie verbessern bei Patienten mit PAH. Bei Patienten mit CTEPH war die RV-Hypertrophie nach PEA [  70  ,  71  ] und BPA [  66  ,  72  ] reduziert. Darüber hinaus war die RV-Größe positiv mit dem chirurgischen Erfolg nach PEA assoziiert [  71  ].Wirkung von Riociguat auf andere Aspekte des RV-Umbaus in klinischen StudienNeben der RV-Hypertrophie können weitere Aspekte des kardialen Umbaus prognostisch für das Outcome bei PH sein [  73  –  76  ]. Myokardfibrose tritt als Reaktion auf eine erhöhte RV-Nachlast auf und kann mit Steifigkeit, Verletzung und Entzündung der RV-Wand in Verbindung gebracht werden [  77  ,  78  ]. Die Kopplung der systolischen RV-Funktion an die Nachlast wird durch die RV-Hypertrophie aufrechterhalten, bis im Endstadium der PH eine Dilatation eintritt und zu einer Entkopplung und einem reduzierten CO führt [  4  ]. Die Aufrechterhaltung der RV-PA-Kopplung ist daher wichtig für die funktionelle Anpassung des RV und prädiktiv für das Überleben bei Patienten mit PH [  75  ,  76 ]. Vorläufige Beweise deuten auf eine vorteilhafte Wirkung von Riociguat auf die kardiale Remodellierung bei Patienten mit CTEPH oder PAH hin (  Tabelle 1  ).Wie durch eine signifikante Verringerung des basalen RV-Durchmessers und des RV-enddiastolischen Flächenindex gezeigt wurde, haben =inheritMurata et al . [  37  ] fanden heraus, dass das RV-Remodeling bei Patienten mit PH nach der Verabreichung von Riociguat verbessert wurde. Die Wirkung von Riociguat auf das RV-Remodeling wurde auch in einer prospektiven Studie an sechs Patienten mit CTEPH untersucht [  44 ]. Eine sechsmonatige Behandlung mit Riociguat war mit einem signifikanten Anstieg der RV-SVI und einem nicht signifikanten Trend zur Verbesserung der RV-Ejektionsfraktion im Vergleich zum Ausgangswert verbunden. Bei fünf von sechs Patienten war die myokardiale Fibrose reduziert, wie durch das Volumen und die Masse des Myokards angezeigt, das eine späte Gadolinium-Verstärkung zeigte. Nach 1 Jahr Riociguat-Behandlung waren alle sechs Patienten klinisch stabil und zeigten keine Abnahme der RV-Funktion, RV-Größe, Trikuspidalinsuffizienz oder Lungendruck.Eine Pilotstudie mit 20 PAH-Patienten (12 therapienaive Patienten und acht Patienten, die von einer Sildenafil- auf eine Riociguat-Therapie umgestellt wurden) untersuchte die Wirkung von Riociguat auf das Remodeling des rechten Herzens und die RV-PA-Kopplung [  45  ]. Nach 12-wöchiger Behandlung mit Riociguat wurde bei nicht vorbehandelten Patienten eine Verringerung des RV-Basaldurchmessers im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Die RV-PA-Kopplung nahm sowohl in der behandlungsnaiven als auch in der Behandlungswechsel-Untergruppe aufgrund einer Abnahme der effektiven arteriellen Elastanz der PA und einer Zunahme der endsystolischen RV-Elastanz ab. Nach der Behandlung mit Riociguat wurden auch Verbesserungen des endsystolischen RV-Volumens und der Veränderung der RV-Teilfläche beobachtet.Das RV-Remodeling verbessert sich auch bei Patienten mit CTEPH nach einer Behandlung mit PEA [  63  ,  70  ,  79  ], BPA [  67  ,  72  ] und Bosentan [  60  ] und bei Patienten mit PAH nach einer Kombinationstherapie mit Ambrisentan, Tadalafil und subkutanem Treprostinil [  59  ]. Der Grad der Remodellierung variiert zwischen den Therapien, wobei im Allgemeinen eine größere Verbesserung nach einer chirurgischen Behandlung im Vergleich zu einer medikamentösen Therapie zu beobachten ist; Aufgrund von Unterschieden in den Endpunkten und Methodologien zwischen diesen Studien ist es jedoch schwierig, das Ausmaß der Umgestaltung zu bestimmen, das für die therapeutische Signifikanz erforderlich ist.Punkte für die klinische Praxis• Funktion und Größe des rechten Herzens sind prognostische Faktoren sowohl bei PAH als auch bei CTEPH.• Klinische Daten deuten darauf hin, dass Riociguat positive Wirkungen auf das RV-Remodelling ausübt.• Die Einbeziehung der RV-Bildgebung in die Endpunkte der PH-Studie könnte wertvoll sein.SchlussfolgerungenMaladaptives Remodeling und RV-Dysfunktion sind Folgen einer erhöhten langfristigen RV-Nachlast bei PAH und CTEPH [  1  –  3  ], mit assoziierten Parametern, die auf langfristige Ergebnisse hinweisen [  6  –  9  ,  11  ,  12  ,  14  –  17  ,  73  ]. Da das RV-Versagen die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei PAH und CTEPH ist, sollten erfolgreiche Behandlungen zu Verbesserungen der RV-Parameter führen. Sowohl in vorklinischen als auch in klinischen Studien hat Riociguat einen positiven Einfluss auf die Struktur und Funktion des RV gezeigt. Es sollte beachtet werden, dass es sich bei mehreren der in diesem Review diskutierten klinischen Studien um retrospektive Analysen handelte [  35 ]. –  37  ,  39  ,  41  ] oder kleine Pilotstudien, die nicht randomisiert oder placebokontrolliert waren [  44  ,  45  ]. Weitere groß angelegte randomisierte kontrollierte Studien sind daher erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen. Außerdem ist es schwierig, die Wirkungen von Riociguat auf den rechten Ventrikel unabhängig von seinen pulmonalvaskulären Wirkungen zu unterscheiden. Während klinische Studien nicht zeigen, ob Riociguat direkte positive Auswirkungen auf die rechte Herzkammer hat, deuten Tierstudien stark darauf hin, dass dies der Fall ist.