Off-Label-Adempas für pädiatrische PAH

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onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pul2.12133 Adempas   (Riociguat), eine zugelassene Therapie für Erwachsene mit  pulmonaler arterieller Hypertonie  (PAH), wurde laut Daten von PATENT-CHILD – der ersten pädiatrischen Studie zu dieser Therapie – von Kindern und Jugendlichen mit PAH gut vertragen, ohne neue Sicherheitssignale .Das Medikament, das off-label für pädiatrische PAH-Patienten mit auf das Körpergewicht abgestimmten Dosen verwendet wurde, führte zu ähnlichen Konzentrationen von Adempas im Blut wie bei Erwachsenen. Explorative Wirksamkeitsanalysen unterstützten auch das therapeutische Potenzial, wobei positive Trends in verbesserter körperlicher Leistungsfähigkeit und weniger Herzschäden zu erkennen waren. Die Studie war jedoch nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit zu beurteilen.„Bisherige Daten zur Anwendung von Riociguat [Adempas] bei Kindern beschränkten sich auf Einzelfallberichte. Die PATENT-CHILD-Studie liefert wertvolle vorläufige Beweise, um diese Lücke zu schließen“, schrieben die Forscher. Die Studie „  Riociguat in children with pulmonary arterial hypertension:the PATENT-CHILD study  “ wurde in der Zeitschrift Pulmonary Circulation veröffentlicht .Die Behandlung von PAH bei Kindern ist eine Herausforderung, da die meisten zielgerichteten PAH-Therapien off-label verwendet werden, was bedeutet, dass die Therapie für diese Patientenpopulation nicht offiziell zugelassen ist. „Trotz der Verfügbarkeit verschiedener Behandlungsoptionen für erwachsene Patienten mit PAH wurden nur wenige streng evaluiert und dann für die pädiatrische Anwendung zugelassen“, schrieben die Forscher. Das von Bayer  entwickelte Adempas ist für Erwachsene mit PAH und  chronisch thromboembolischer PH  zugelassen . Es wirkt als Vasodilatator, eine Verbindung, die die Blutgefäße erweitert und den Blutdruck in der Lunge senkt. Daten aus der  Phase-3-CHEST-1-Studie (NCT00855465)  zeigten, dass Adempas den pulmonalen Gefäßwiderstand der Patienten – ein Maß für die Anstrengung, die erforderlich ist, damit das Blut durch die Lungenarterien fließen kann – signifikant senkte und ihre körperliche Leistungsfähigkeit verbesserte. Wie wurde Adempas bei Kindern mit PAH getestet?Jetzt hat ein internationales Forscherteam die Ergebnisse einer offenen  Phase-3-Studie (kein Placebo) mit dem Namen PATENT-CHILD (NCT02562235) veröffentlicht  , in der die Sicherheit, Verträglichkeit und das pharmakologische Profil von Adempas bei Kindern mit PAH (im Alter von 6 Jahren) untersucht wurden bis 17).Die Teilnehmer erhielten mindestens 12 Wochen (drei Monate) vor Beginn der Studie eine standardmäßige PAH-Behandlung. Die am häufigsten verwendeten Medikamente waren Bosentan (verkauft als  Tracleer   und Generika, 63 %) und  Revatio  (Sildenafil, 38 %).Insgesamt erhielten 24 Kinder (11 Mädchen, Durchschnittsalter 12,8 Jahre) mindestens eine Dosis Adempas und wurden in diese Analyse eingeschlossen. Achtzehn von ihnen wurden als  funktionale Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation  (WHO-FC) II eingestuft – je höher die Klassifizierung, desto schlimmer die Symptome.Adempas wurde 24 Wochen lang oral verabreicht, einschließlich einer achtwöchigen Dosisanpassungsphase, gefolgt von einer 16-wöchigen Erhaltungstherapie. Orale Formulierungen wurden zwei Gruppen verabreicht: die Erwachsenendosis an Kinder mit einem Gewicht von mindestens 50 kg (etwa 110 lb) und andere an das Körpergewicht angepasste Dosen an Personen mit einem geringeren Körpergewicht.Die mediane (Spanne) kumulative Adempas-Exposition betrug 649 mg, wobei 46 % der Kinder eine kumulative Riociguat-Dosis von 400–800 mg erhielten.Einundzwanzig Patienten schlossen die Behandlung ab und nahmen an der laufenden Langzeitverlängerung der Studie teil.Neben Sicherheit, Verträglichkeit und pharmakologischen Eigenschaften wurden auch explorative Wirksamkeitsmessungen bewertet und umfassten den 6-Minuten-Gehstreckentest (6MWT), die Konzentrationen des natriuretischen Peptids im Gehirn (NT-proBNP) – ein Biomarker für Herzschäden, der als prognostischer Marker für dient PH – Lebensqualität, Zeit bis zur klinischen Verschlechterung und WHO-FC.Im Vergleich zum Versuchsbeginn (Baseline) erhöhte sich die Gehstrecke im 6MWT um durchschnittlich 23 Meter. Daten von 14 Patienten zeigten, dass der mittlere NT-proBNP-Spiegel am Ende der Studie um 66 Pikogramm pro Milliliter niedriger war. Es gab keine Änderung in WHO-FC.Zwei Teilnehmer erlebten eine klinische Verschlechterung und wurden wegen rechtsseitiger Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert. Die Lebensqualität zeigte eine leichte Verbesserung, wie aus einem Anstieg der Mittelwerte im Short-Form 10 Child Health Questionnaire und dem Pediatric Quality of Life Inventory hervorgeht. 

Insgesamt 20 Patienten (83 %) berichteten über unerwünschte Ereignisse (AEs), meist von leichter oder mäßiger Intensität und in Übereinstimmung mit dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil. Kopfschmerzen waren am häufigsten (sieben Patienten, 29 %), gefolgt von Bauchschmerzen, Erkältung und Infektionen der oberen Atemwege – jeweils bei vier Patienten, 17 %.Bei vier Patienten (17 %) kam es zu einem schwerwiegenden UE, darunter zwei mit rechtsventrikulärem Versagen. Alle schwerwiegenden UE waren bis zum Ende der Studie abgeklungen oder geheilt. Ein Fall von rechtsventrikulärem Versagen und ein weiterer Fall von niedrigem Blutdruck wurden als mit der Therapie in Verbindung gebracht angesehen.Die pharmakologische Analyse ergab, dass die Konzentrationen von Riociguat im Blut denen entsprachen, die bei erwachsenen Patienten berichtet wurden.Von 14 Kindern, denen mindestens eine Dosis Riociguat-Suspension zum Einnehmen verabreicht wurde und die nach 24 Wochen einen Fragebogen beantworteten, gaben vier an, dass sie das Getränk nicht mögen oder es nicht noch einmal trinken möchten.Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Studie „eine geeignete Dosierungsstrategie für Riociguat bei Kindern und Jugendlichen mit PAH. Obwohl die Studie nicht für die Bewertung der Wirksamkeit ausgelegt war, wurden positive Trends gesehen“, schrieben die Forscher.„Die Ergebnisse der Daten aus der [langfristigen Verlängerung] Phase der Studie werden mit Interesse erwartet“, fügten sie hinzu.