Imatinib für Rechtsherzinsuffizienz bei COPD

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6295702/AbstraktSchwere pulmonale Hypertonie (PH) ist bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) selten. Medikamente gegen pulmonale arterielle Hypertonie sind Vasodilatatoren und können bei diesen Patienten schwere Nebenwirkungen verursachen. Daher werden sie nicht empfohlen, außer bei Rechtsherzinsuffizienz auf individueller Basis. Imatinib, ein Tyrosinkinase-Hemmer, hat keine direkten vasodilatatorischen Wirkungen, verbessert aber signifikant die Hämodynamik und die körperliche Leistungsfähigkeit bei PAH, aber seine Anwendung war mit einem erhöhten Risiko für subdurale Hämatome bei antikoagulierten Patienten verbunden. Wir berichten über einen COPD-Patienten mit Rechtsherzinsuffizienz, der sich mit einem Phosphodiesterase-5-Hemmer oder einem löslichen Guanylat-Cyclase-Stimulator allein, aber mit Imatinib als Add-on-Therapie nicht erholte. Nach einjähriger Behandlung Lungengefäßwiderstand (10,8 WU bis 2,9 WU), NT-proBNP (4144 pg/ml bis 363 pg/ml), und Symptome (WHO FC IV bis III, 6MWD bettlägerig auf 303 m) verbesserten sich ohne größere Nebenwirkungen. Imatinib kann eine Therapieoption bei Patienten mit schwerer PH aufgrund einer Lungenerkrankung und Rechtsherzinsuffizienz sein, wenn andere Medikamente versagt haben.Schlüsselwörter: Lungenhochdruck, COPD, Rechtsherzinsuffizienz, Imatinib EinführungObwohl die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) häufig eine pulmonale Hypertonie (PH) verursacht, ist der Grad der hämodynamischen Beeinträchtigung meist gering.  1 –  4  Bei einer Untergruppe von Patienten ist die Lungenerkrankung mit einem schweren PH 5–7 und einer sehr schlechten Prognose verbunden.  6 –  8  Die Behandlung von PH bei schwerer COPD ist schwierig, da alle für die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) zugelassenen Medikamente starke Vasodilatatoren sind, die die Ventilations-/Perfusionsanpassung beeinträchtigen können. Wir beschreiben einen Fall von COPD mit Rechtsherzdekompensation aufgrund schwerer PH, bei dem zugelassene PAH-Medikamente nicht ausreichten, aber zusätzliches Imatinib zu einer beeindruckenden klinischen und hämodynamischen Verbesserung führte. FallberichtEin 71-jähriger männlicher Patient mit COPD (GOLD 2, Gruppe D) und schwerer Dyspnoe (Weltgesundheitsorganisation Funktionsklasse [WHO FC] IV) wurde zur Begutachtung und Begutachtung in unsere PH-Klinik aufgenommen. Der 6-min-Gehtest konnte wegen maximaler Atemnot nicht durchgeführt werden. Der Lungenfunktionstest zeigte eine mäßige Obstruktion mit deutlicher Abnahme der Diffusionskapazität für CO (DLCO) ( Tabelle 1 ). Er litt trotz kontinuierlicher nasaler High-Flow-Sauerstofftherapie an schwerer Hypoxämie. Die Röntgenaufnahme des Brustkorbs (CXR) zeigte Anzeichen eines Emphysems, vergrößerte zentrale Lungenarterien und einen verringerten retrosternalen Luftraum. Die Computertomographie (CT) des Brustkorbs zeigte ein moderates zentrilobuläres Emphysem in den Oberlappen und diskrete interstitielle Veränderungen in den basalen Lungenbereichen, aber keine venöse Stauung. NT-proBNP war stark erhöht (4144 pg/ml; Norm < 100 pg/ml). Die Echokardiographie zeigte eine schwere rechtsventrikuläre Belastung ( Tabelle 1 ). Der V/Q-Scan war negativ für eine thromboembolische Erkrankung. Eine Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHC) bestätigte eine schwere präkapilläre PH ( Tabelle 1 ). Da die Therapie der Lungenerkrankung bereits optimiert war, begannen wir mit Sildenafil in niedrigen Dosen und titrierten langsam auf 20 mg dreimal täglich. Der Patient besserte sich leicht und wurde nach Hause entlassen. Nach vier Wochen wurde er wegen Rechtsherzversagens auf die Intensivstation (ICU) seines örtlichen Krankenhauses eingeliefert und nach iv Diuretika in unsere Abteilung verlegt. Sildenafil wurde abgesetzt und der lösliche Guanylatcyclase-Hemmer (sGCi) Riociguat langsam auf 2,5 mg dreimal täglich hochtitriert. Dies wurde ziemlich gut vertragen und er wurde wieder entlassen. Nach sieben Wochen wurde er wegen Rechtsherzdekompensation wieder auf die Intensivstation aufgenommen. Nach Optimierung des Diuretikamanagements wurde er wieder entlassen. Zu diesem Zeitpunkt zeigte die Echokardiographie einen stark dilatierten rechten Ventrikel (RV; Basaldurchmesser = 61 mm) und systolischer pulmonalarterieller Druck (sPAP) von 88 mmHg. Wir boten ihm damals eine Behandlung mit dem Tyrosinkinase-Hemmer (TKI) Imatinib an, beginnend mit einer Dosis von 100 mg zweimal täglich. Die Dosis wurde nach zwei Wochen auf 100 mg QID hochtitriert. Bei der Nachuntersuchung nach drei Monaten besserten sich die klinischen Symptome (6-Minuten-Gehstrecke [6MWD] = 303 m, WHO FC III, NT-proBNP = 363 pg/ml). Die Follow-up-Echokardiographie zeigte einen RV-Basisdurchmesser von 40 mm und einen sPAP von 74 mmHg. Es konnten keine signifikanten Veränderungen bei CXR beobachtet werden. Ein Jahr nach Beginn der Behandlung mit Imatinib zeigte eine Nachsorge-RHC eine deutliche Verbesserung der pulmonalen Hämodynamik ( Bei der Nachuntersuchung nach drei Monaten besserten sich die klinischen Symptome (6-Minuten-Gehstrecke [6MWD] = 303 m, WHO FC III, NT-proBNP = 363 pg/ml). Die Follow-up-Echokardiographie zeigte einen RV-Basisdurchmesser von 40 mm und einen sPAP von 74 mmHg. Es konnten keine signifikanten Veränderungen bei CXR beobachtet werden. Ein Jahr nach Beginn der Behandlung mit Imatinib zeigte eine Nachsorge-RHC eine deutliche Verbesserung der pulmonalen Hämodynamik ( Bei der Nachuntersuchung nach drei Monaten besserten sich die klinischen Symptome (6-Minuten-Gehstrecke [6MWD] = 303 m, WHO FC III, NT-proBNP = 363 pg/ml). Die Follow-up-Echokardiographie zeigte einen RV-Basisdurchmesser von 40 mm und einen sPAP von 74 mmHg. Es konnten keine signifikanten Veränderungen bei CXR beobachtet werden. Ein Jahr nach Beginn der Behandlung mit Imatinib zeigte eine Nachsorge-RHC eine deutliche Verbesserung der pulmonalen Hämodynamik ( Tabelle 1 ). Innerhalb des folgenden Jahres erfolgte keine weitere Hospitalisierung wegen Rechtsherzversagens. Ende dieses Jahres wurde Imatinib wegen Appetitlosigkeit und leichtem periorbitalem Ödem für einen Monat abgesetzt, was zu verbesserten Symptomen, aber keinem Rechtsherzversagen führte. Nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Imatinib traten die Nebenwirkungen erst neun Monate später wieder auf, als Imatinib für einen weiteren Monat pausiert wurde. Bei seinem letzten Besuch in unserer PH-Klinik, nach 32 Monaten Imatinib, war der Patient immer noch in WHO FC III und seine letzte 6MGT war 240 m. Er hatte mehrere COPD-Exazerbationen erlebt, die mit Antibiotika und Kortikosteroiden behandelt wurden, aber keine Rechtsherzdekompensation.Tabelle 1.Patienteneigenschaften.Zeitpunkt1. RHC *2. RHC †WHO-FCIVIII6 MWD (m)np303NT-proBNP (pg/ml)4144363PaO2 (mmHg)43 (4 L O2)65 (4 L O2)PaCO2 (mmHg)30 (4 L O2)39 (4 L O2)FEV1 (% vorhergesagt)6352FVC (% vorhergesagt)9683FEV1/FVC (% des Sollwerts)5048TLC (% vorhergesagt)112115DLCOcVA (% vorhergesagt)1819RV Basaldurchmesser (mm)5648Gewindebohrer (mm)fünfzehn26mPAP (mmHg)6340RAP (mmHg)125PAWP (mmHg)710KI (l/min/ m2 )2.75.65PVR (WU)10.82.9 WHO-FC: World Health Organization Functional Class, 6MWD: 6 Minuten Gehstrecke, FEV1: Forciertes Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde, FVC: Forcierte Vitalkapazität, TLC: Gesamtlungenkapazität, DLCOcVA: Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid, korrigiert für das Alveolarvolumen , TAPSE: systolische Exkursion der Trikuspidalringebene, mPAP: mittlerer pulmonalarterieller Druck, RAP: rechtsatrialer Druck, PAWP: pulmonalarterieller Keildruck, CI: Herzindex, PVR: pulmonaler Gefäßwiderstand; np: nicht möglich. *bei PH-Diagnose keine PAH-Behandlung.12 Monate nach Beginn der Behandlung mit Imatinib, laufende Behandlung mit Imatinib und Riociguat. DiskussionBei Patienten mit schwerer PH-Lunge kann es schwierig sein, zu differenzieren, in welchem ​​Ausmaß die PH durch die Grunderkrankung oder die Lungengefäßerkrankung verursacht wird. Schwere PH-Lunge bei COPD kann auch als pulmonalvaskulärer Phänotyp von COPD angesehen werden.  4  Einige Patienten mit schwerer PH-Lunge und eingeschränkter RV-Funktion (mittlerer pulmonalarterieller Druck [mPAP] > 35 mmHg oder mPAP ≥ 25 mmHg und Herzindex < 2,5 l/min/m 2 ) können von einer PAH-Medikation profitieren.  5  ,  9  , obwohl es keine Evidenz aus großen kontrollierten prospektiven multizentrischen Studien gibt.Eine anfängliche Behandlung mit Sildenafil konnte den Patienten nicht stabilisieren. Wir entschieden uns für Sildenafil auf der Grundlage neuerer Studien, in denen dieses Medikament eine günstige intrapulmonale Selektivität zeigte, die positive Auswirkungen auf die Sauerstoffversorgung des arteriellen Blutes hatte.  10 –  12  Leider reichte die Besserung mit Sildenafil nicht aus, um den Patienten zu stabilisieren. Riociguat, ein sGC-Stimulator, hat starke gefäßerweiternde Eigenschaften, die den Wirkungen von PDE5-Hemmern überlegen sein können.  13  Die Kombination mit PDE5i ist jedoch kontraindiziert. Dies war der Grund für den Wechsel von PDE5i zu Riociguat, das auch im rauchenden Mausmodell positive Effekte zeigte.  14  Leider erreichte unser Patient trotz einiger klinischer Vorteile erneut keine klinische Stabilisierung. Daher haben wir uns entschieden, eine mitfühlende Behandlung mit Imatinib anzubieten. Imatinib hat keine akuten vasodilatativen Eigenschaften und neigt daher nicht dazu, ein Ventilations-/Perfusions-Missverhältnis zu verursachen.  fünfzehn Durch die Hemmung des PDGF-Rezeptors in pulmonalen glatten Muskelzellen wurde gezeigt, dass es in Tiermodellen für PH den pulmonalen Gefäßumbau umkehrt, was anschließend zu einer Normalisierung der pulmonalen Hämodynamik und einer Umkehrung der RV-Hypertrophie führt.  16  IMPRES, eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, prospektive Phase-III-Studie, hatte gezeigt, dass Imatinib die 6MGT, die Symptome und die Hämodynamik bei Patienten mit sehr schwerer PAH trotz Vorbehandlung mit kombinierten PAH-Medikamenten verbesserte.  17  Die Open-Label-Verlängerungsstudie von IMPRES zeigte jedoch eine erhöhte Anzahl subduraler Hämatome bei Studienpatienten, die hauptsächlich mit Phenprocoumarol im INR-Bereich >2,0 gerinnungshemmend behandelt wurden.  18 Bei unserer Patientin bestand keine Indikation für eine Antikoagulation, daher erschien das Risiko eines subduralen Hämatoms akzeptabel, während das Risiko einer schweren klinischen Verschlechterung ohne zusätzliche Behandlung sehr hoch war.Unseres Wissens ist dies der erste Bericht, der eine beeindruckende klinische und hämodynamische Verbesserung nach Beginn einer Imatinib-Therapie bei einem COPD-Patienten mit schwerer PH zeigt. Weitere Studien zur Untersuchung von PDGF-Inhibitoren bei Patienten mit Lungenerkrankungen und schwerer PH nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung sind gerechtfertigt.