Wie funktioniert Uptravi (Selexipag), Prostacyclinrezeptoragonist

pulmonaryhypertensionnews.com/uptravi/

Was ist Uptravi für PH?Uptravi (Selexipag) ist ein Medikament, das oral oder als intravenöse Infusion (in die Vene, IV) verabreicht wird, um das Fortschreiten der Krankheit zu verzögern und das Risiko einer Krankenhauseinweisung bei Patienten mit  pulmonaler arterieller Hypertonie   (PAH) zu verringern. Die von Nippon Shinyaku  entdeckte Therapie wird von  Janssen  , Teil der  Unternehmensfamilie  Johnson & Johnson  , kommerzialisiert   .Wie funktioniert Uptravi?PAH ist gekennzeichnet durch eine Verengung der Blutgefäße, die das Blut durch die Lunge transportieren.  Die Erkrankung ist in Gruppe 1 der Klassifikation der pulmonalen Hypertonie  der Weltgesundheitsorganisation (WHO) enthalten . Uptravi ahmt die Wirkung eines Signalmoleküls namens Prostacyclin nach, das bewirkt, dass sich die Gefäße entspannen und erweitern, wodurch der Blutdruck gesenkt wird.Wer kann Uptravi einnehmen?Uptravi ist in mehr als 60 Ländern für die orale Behandlung von Erwachsenen mit PAH der WHO-Funktionsklasse (FC) II–III zugelassen. Insbesondere ist WHO-FC ein Instrument zur Messung der Schwere der Erkrankung bei Patienten mit PAH. Die Patienten werden in Klasse I, II, III oder IV eingeteilt; eine höhere Klasse bedeutet eine schwerere Erkrankung (größere funktionelle Beeinträchtigung). Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat Uptravi im Jahr 2015 zugelassen. Im folgenden Jahr wurde die Behandlung in  Europa  und  Kanada  zugelassen .Im Jahr 2021 erhielt Uptravi die FDA -  Zulassung  für die intravenöse Behandlung von Patienten, die vorübergehend nicht in der Lage sind, eine orale Therapie einzunehmen, wie z. B. Patienten, die einen Krankenhausaufenthalt benötigen. Wer sollte Uptravi nicht verwenden?Uptravi sollte nicht von Personen angewendet werden, die allergisch auf den Wirkstoff (Selexipag) oder einen der Bestandteile der Therapie reagieren.Die Therapie sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die mit starken CYP2C8-Inhibitoren wie Gemfibrozil behandelt werden, da dieses Medikament die Wirkung von Uptravi beeinflussen und auch zu Nebenwirkungen führen kann.Wie wird Uptravi verabreicht?Für Patienten, die mit Tabletten zum Einnehmen behandelt werden, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 200 Mikrogramm (mcg) zweimal täglich. Die Dosis kann in wöchentlichen Abständen auf die höchste verträgliche Dosis bis zu 1600 Mikrogramm zweimal täglich erhöht werden. Es ist in den folgenden Stärken erhältlich:

• 200 mcg, enthalten in hellgelben Tabletten mit der Prägung 2
• 400 mcg in roten Tabletten mit der Prägung 4
• 600 mcg in hellvioletten Tabletten mit der Prägung 6
• 800 mcg in grünen Tabletten mit der Prägung 8
• 1000 mcg in orangefarbenen Tabletten mit der Prägung 10
• 1200 mcg in dunkelvioletten Tabletten mit der Prägung 12
• 1400 mcg in dunkelgelben Tabletten mit der Prägung 14
• 1600 mcg in braunen Tabletten mit der Prägung 16

Den Patienten wird empfohlen, das Medikament zusammen mit Nahrung einzunehmen, um die Verträglichkeit zu verbessern. Die Tabletten sollten im Ganzen geschluckt und nicht geteilt, zerkleinert oder gekaut werden.Für diejenigen, die mit Uptravi IV behandelt werden, ist die Behandlung als Pulver erhältlich, das rekonstituiert und verdünnt werden muss. Die empfohlene Dosis wird wie folgt durch die Dosis bestimmt, die der Patient in oralen Tabletten einnimmt:

• 225 µg, entsprechend 200 µg Tabletten
• 450 mcg, entsprechend 400 mcg Tabletten
• 675 µg, entsprechend 600 µg Tabletten
• 900 mcg, entsprechend 800 mcg Tabletten
• 1125 mcg, entsprechend 1000 mcg Tabletten
• 1350 mcg, entsprechend 1200 mcg Tabletten
• 1575 mcg, entsprechend 1400 mcg Tabletten
• 1800 mcg, entsprechend 1600 mcg Tabletten

Die IV-Form sollte zweimal täglich als 80-minütige Infusion verabreicht werden.Uptravi in ​​klinischen StudienPhase-2-StudienDie Sicherheit und Wirksamkeit von Uptravi wurden erstmals in einer  Phase-2-Proof-of-Concept-Studie (NCT00993408  ) bei 43 Patienten mit PAH untersucht.  Die Ergebnisse  der Studie zeigten eine statistisch signifikante Verringerung (um 30,3 %) des pulmonalen Gefäßwiderstands – des Widerstands gegen den Blutfluss durch den Lungenkreislauf – nach 17-wöchiger Behandlung mit Uptravi im Vergleich zu einem Placebo. Uptravi wurde ebenfalls gut vertragen.GRIPHON- und TRITON-StudienIn einer klinischen Phase-3-Studie namens  GRIPHON (NCT01106014  ) wurden die Sicherheit von Uptravi und seine Auswirkungen auf das Todes- oder Komplikationsrisiko bei 1.156 Patienten mit PAH untersucht. Eingeschriebene Patienten durften keine andere PAH-Behandlung als eine stabile Dosis eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA), eines Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmers (PDE-5i) oder beides erhalten.Im Jahr 2015 berichtete eine   Studie  , dass das Sterberisiko oder das Risiko einer Komplikation bei mit Uptravi behandelten Patienten signifikant geringer war als bei Placebo.  Weitere Ergebnisse  zeigten, dass Uptravi das Fortschreiten von Bindegewebserkrankungen im Zusammenhang mit PAH verlangsamte.Im Jahr 2018 kam eine weitere Analyse dieser Studie zu dem  Schluss  , dass die Zugabe von Uptravi zu ERA und PDE-5i Patienten mit PAH einen Nutzen bringt.TRITON war eine  Phase-3-Studie (NCT02558231)  zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit einer anfänglichen dreifachen oralen Behandlung mit drei Blutdruckmedikamenten –  Opsumit  (Macitentan),   Adcirca  (Tadalafil) und Uptravi – bei neu diagnostizierten, zuvor unbehandelten PAH-Patienten.  Die Studie ergab, dass  die Uptravi-Kombination das Risiko einer ersten Krankheitsprogression im Vergleich zur Standard-Ersttherapie signifikant um 41 % reduzierte und auch einen Trend zu besseren Überlebensraten zeigte. Die Dreifachtherapie war jedoch nicht besser als die Kombination aus Opsumit und Adcirca, nur bei der Senkung des pulmonalen Gefäßwiderstands und bei der Beurteilung der kardiovaskulären Gesundheit und der Schwere der Erkrankung.Eine  Analyse dieser Phase-3-Studien  ergab, dass Uptravi  das Risiko einer Krankheitsprogression im Vergleich zu einem Placebo signifikant um 52 % senkte.TRANSIT-1-StudieDie Sicherheit und Verträglichkeit der Umstellung von inhalativem   Tyvaso  (inhalatives Treprostinil) auf orales Uptravi wurden in einer klinischen Phase-3b-Studie namens  TRANSIT-1 (NCT02471183  ) untersucht. Insgesamt wurden 34 PAH-Patienten aufgenommen und die Übergangsphase dauerte 16 Wochen. Die Ergebnisse  zeigten  , dass der Wechsel sicher ist und von den Patienten als bequem angesehen wird.Andere Phase-3-StudienEine weitere  Phase-3-Studie (NCT03187678) untersuchte   die Umstellung von oralem auf intravenöses Uptravi bei Patienten mit stabiler PAH. Neben der Sicherheit zielte die Studie darauf ab, die Verträglichkeit und Pharmakokinetik (die Bewegung in, durch und aus dem Körper) der IV-Therapie zu überprüfen. Die Studie  ergab  , dass Uptravi i.v. sicher ist und von Patienten gut vertragen wird, die von leichten Nebenwirkungen nach der Umstellung berichteten, wobei die häufigsten Nebenwirkungen bei der oralen Behandlung auftraten.Eine  Phase-3-Studie (JapicCTI: 163279) umfasste   78 japanische Patienten mit inoperabler oder anhaltender  chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie   (CTEPH), einer Form der pulmonalen Hypertonie, die durch Blutgerinnsel in der Lunge verursacht wird. Die Studie  ergab  , dass Uptravi die Blutflussparameter bei diesen Patienten signifikant verbesserte, obwohl es die Messung der körperlichen Fähigkeiten nicht signifikant veränderte.TRACE-StudieDie TRACE-Studie, eine  Phase-4-Studie (NCT03078907)  , sollte die Wirkung von Uptravi im Vergleich zu einem Placebo auf die tägliche körperliche Aktivität von PAH-Patienten bestimmen. Während der Studie verwendeten die Patienten ein am Handgelenk tragbares Gerät namens  Actigraph  , um ihre körperliche Aktivität in einer realen Umgebung zu überwachen. Darüber hinaus bewerteten die Forscher die PAH-Symptome und ihre Auswirkungen auf das tägliche Leben der Patienten. Die  Studie fand  keine statistisch signifikanten Unterschiede in der täglichen körperlichen Aktivität zwischen den beiden Patientengruppen. Laut den Wissenschaftlern wurden die Patienten in dieser Studie nicht aktiv dazu ermutigt, ihre Aktivität zu steigern, was die Identifizierung kurzfristiger Verbesserungen möglicherweise eingeschränkt hat.SPHERE-Test SPHERE (NCT03278002  ), eine in den USA durchgeführte Studie, die ein reales Register nutzte, sammelte Daten von einem breiten Spektrum von Erwachsenen, die mit Uptravi behandelt wurden.  Daten  von den ersten 500 Patienten berichteten, dass 76 % entweder keinen Anstieg oder einen Rückgang ihres Sterberisikos über ein Jahr erlebten. Laut den Forschern unterstreichen diese Ergebnisse die Bedeutung von Risikobewertungen bei der Festlegung von Behandlungszielen bei Menschen mit PAH.Häufige Nebenwirkungen von UptraviZu den häufigsten   Nebenwirkungen   von Uptravi gehören:

• Kopfschmerzen
• Hautrötung
• Brechreiz
• Erbrechen
• niedrige Anzahl roter Blutkörperchen
• Durchfall
• Schmerzen in Muskeln, Kiefer und Extremitäten

Flüssigkeitsansammlung in der LungePatienten mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit, einer seltenen Form der pulmonalen Hypertonie, haben ein hohes Risiko, dass sich Flüssigkeiten in der Lunge ansammeln, ein Problem, das als Lungenödem bezeichnet wird. Wenn Symptome auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen werden.Verwenden Sie mit anderen MedikamentenDie Anwendung von moderaten CYP2C8-Inhibitoren (einschließlich Clopidogrel, Deferasirox und Teriflunomid) während der Behandlung mit Uptravi erhöht die Exposition gegenüber Selexipag. Die Uptravi-Dosis sollte auf einmal täglich reduziert werden. Die Anwendung von Uptravi zusammen mit CYP2C8-Induktoren wie Rifampin reduziert die Selexipag-Exposition. In diesem Fall sollte die Uptravi-Dosierung auf die doppelte Dosis erhöht werden.Anwendung bei Menschen mit LeberschädenBei Patienten mit mittelgradiger Leberschädigung beträgt die Anfangsdosis der oralen Behandlung 200 Mikrogramm einmal täglich. Je nach Verträglichkeit können Erhöhungen von 200 Mikrogramm einmal täglich in wöchentlichen Abständen in Erwägung gezogen werden. Personen mit schweren Leberschäden wird empfohlen, Uptravi zu vermeiden.Anwendung in Schwangerschaft und StillzeitTierversuchen zufolge hat Selexipag dem sich entwickelnden Fötus keinen Schaden zugefügt. Es fehlen jedoch Studien zu Uptravi bei Schwangeren. Frauen, die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, sollten mit ihrem medizinischen Team über diese Probleme sprechen. Es ist auch nicht bekannt, ob Selexipag in die Muttermilch übergehen kann. Daher wird Frauen empfohlen, entweder Uptravi abzusetzen oder zu stillen.