Wafarin Versagen bei einer Pat. mit CTEPH

www.cureus.com/articles/103923-warfarin-...iewWarfarin-Versagen bei einem Patienten mit chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie: Ein Fallbericht und eine Literaturübersicht Tsering Dolkar , Aysham Chaudry , Ferdous Salauddin , Nway Nway , Nevil Kadakia , Madhumati Kalavar , Muhammad H. Dogar Veröffentlicht: 19. Juli 2022  (siehe Historie) DOI: 10.7759/cureus.27007Zitieren Sie diesen Artikel als: Dolkar T, Chaudry A, Salauddin F, et al. (19. Juli 2022) Warfarin-Versagen bei einem Patienten mit chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie: Ein Fallbericht und eine Literaturübersicht. Cureus 14(7): e27007. doi:10.7759/cureus.27007AbstraktDie chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) ist eine Form der pulmonalen Hypertonie, die durch eine chronische venöse Thromboembolie (VTE) verursacht wird. Eine venöse Thromboembolie (VTE) manifestiert sich als tiefe Venenthrombose (TVT) und entwickelt sich zu einer Lungenembolie (LE). Die pulmonale Endarteriektomie (PEA) ist die bevorzugte therapeutische Option, da sie eine vaskuläre Disobliteration bewirkt. Eine langfristige Antikoagulation mit Warfarin oder direkten oralen Antikoagulanzien (DOACs) wird für Patienten mit einem Risiko für rezidivierende TVT bei ungünstigen chirurgischen Kandidaten empfohlen. Ein Behandlungsversagen bleibt jedoch ein Problem. Wir stellen einen Patienten vor, der trotz langfristiger Antikoagulation mit Warfarin eine VTE hatte, bei dem die Behandlung fehlgeschlagen war und der eine VTE entwickelte, mit einem therapeutischen Dilemma, die Antikoagulation trotz supratherapeutischer International Normalized Ratio (INR) fortzusetzen.EinführungEine tiefe Venenthrombose (TVT) ist die Entwicklung eines Blutgerinnsels in einer tiefen Vene, normalerweise einer unteren Extremität. Die Virchow-Trias ist die wichtigste pathophysiologische Komponente, die bei Patienten mit VTE beobachtet wird. Es ist gekennzeichnet durch Hyperkoagulabilität, Endothelschädigung und venöse Stase. Zu den Risikofaktoren für den Zustand gehören Endothelschäden, möglicherweise durch ein Trauma, venöse Stase aufgrund von Immobilität und Hyperkoagulabilität, die auf Thrombophilie oder Thrombozytose zurückzuführen sein kann. Diese Risikofaktoren werden gemeinsam als Virchow-Trias bezeichnet  [1] . Eine schwerwiegende Komplikation der TVT ist die Manifestation einer Lungenembolie, wobei die Embolisation der Thrombose in die Lunge durch die untere Hohlvene (IVC) eine luminale Obstruktion einer oder mehrerer Lungenarterien verursacht. Die Manifestation von TVT und Lungenembolie wird als venöse Thromboembolie (VTE) bezeichnet. Venöse Thromboembolien sind die dritthäufigste Ursache für Herz-Kreislauf-Erkrankungen in den Vereinigten Staaten  [2]  . Die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) ist eine fortschreitende Form der pulmonalen Hypertonie, die durch eine chronische pulmonale Thromboembolie verursacht wird.FalldarstellungDie Patientin ist eine 84-jährige Frau mit einer Vorgeschichte von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Typ-2-Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Herzinsuffizienz, chronischer peripherer Gefäßerkrankung mit bilateraler Amputation oberhalb des Knies, chronisch Nierenerkrankung im Stadium 3b, essentielle Thrombozytose und eine Vorgeschichte von rezidivierenden TVTs mit einem Filter der unteren Hohlvene (IVC), der vor 10 Jahren platziert wurde, und auf Warfarin 2 mg täglich für etwa fünf Jahre. Der Patient hatte keine Vorgeschichte von kürzlichen Traumata, Verletzungen oder Operationen und hatte keine Vorgeschichte von Krebs. Der Patient stellte sich aus einem Pflegeheim mit Kurzatmigkeit für drei Tage in der Notaufnahme (ED) vor.Bei der körperlichen Untersuchung war der Patient krank, lethargisch und dyspnoisch. Die Vitalfunktionen zeigten eine Sauerstoffsättigung von 82 % in der Raumluft, eine Atemfrequenz von 22/Minute und eine Herzfrequenz von 75/Minute. Die kardiale Untersuchung des Patienten war bemerkenswert für einen regelmäßigen S1 und einen prominenten S2 ohne Aufspaltung. Die Untersuchung der Atmung zeigte grobe Atemgeräusche mit Knistern in den Oberlappen, deutlicher auf der rechten Seite. Die muskuloskelettale Untersuchung des Patienten war bemerkenswert für eine oberhalb des Knies Amputation der bilateralen unteren Extremitäten mit Ödemen.Laborergebnisse bei der Aufnahme zeigten erhöhtes D-Dimer, Thrombozytose, Leukozytose, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie und akutes Nierenversagen (Tabelle  1  ).LabortestNormalbereichErgebnisseWBC4,5–11 × 10 3 /μl13.8Hämoglobin11-15 g/dl10.5Hämatokrit35%-46%33.6MCV80-100 fl112Blutplättchen130–400 × 10 3 /μl550BRÖTCHEN9,8-20,1 mg/dl88.8Kreatinin0,57-1,11 mg/dl3.16eGFR≥90 ml/Minute/1,73 m214Kalium3,5-5,1 mmol/l5.2Phosphor2,3-4,7 mg/dl6.4D-Dimer≤500 ng/ml DDU3.355Tabelle 1: Laborbefunde bei Aufnahme  Das arterielle Blutgas des Patienten zeigte Hypoxämie (Tabelle  2  ).KomponenteNormalbereichErgebnissepH (arteriell)7.35-7.457.29pCO2 (arteriell)35-45 mmHg39.2pO2 (arteriell)80-100 mmHg46HCO3 (arteriell)22-28 mmol/l18.2O2-Sättigung (arteriell)92%-98,5%75.7Tabelle 2: Arterielles Blutgas bei Aufnahme  Bei der Aufnahme wurde die international normalisierte Ratio (INR) als supratherapeutisch (5,64) befunden, in Anbetracht dessen wurde Warfarin abgesetzt und das Gerinnungsprofil tendierte (Tabelle  3  ).TagPT (9,8-13,4 Sekunden)INR (0,85-1,15)PTT (24,9-35,9 Sekunden)Eintritt69.55.6443,5 (Warfarin gehalten)179.36.38462111.4955386.76,9756.3461.74,9850.1529.62.4277,1 (Heparin gestartet)624.72.0134740.73.32105 (Heparin gehalten)876.16.1278.9Tabelle 3: Trend des Gerinnungsprofils seit der AufnahmePT: Prothrombinzeit, INR: International Normalized Ratio, PTT: Partielle Thromboplastinzeit Die INR bleiben noch einige Tage erhöht, was wahrscheinlich auf Nierenversagen zurückzuführen ist, da Warfarin primär über die Nieren ausgeschieden wird. Faktor-V-Leiden-Test, JAK-2-Gentest, Antithrombin-3-Aktivität und Lupus-Antikoagulans waren negativ. Bei dem Patienten wurde zuvor eine Knochenmarkbiopsie durchgeführt, die eine Megakaryozytose ergab, die mit einer essentiellen Thrombozytose vereinbar war.Der Patient entwickelte drei Tage nach der Aufnahme Atemnot und begann bei 80 % an Raumluft zu entsättigen. Der Patient wurde mit einer Non-Rebreather-Maske wegen hypoxischer Ateminsuffizienz gestartet. Dieser Patient hatte eine hohe Wahrscheinlichkeit einer Lungenembolie. Die Röntgenaufnahme des Brustkorbs zeigte eine fleckige Lungentrübung der linken oberen Lunge und eine fleckige bibasiläre subsegmentale Atelektase (Abbildung  1  ). Abbildung 1:Röntgenaufnahme des Brustkorbs mit einer fleckigen Lungentrübung der linken oberen Lunge und einer fleckigen bibasilären subsegmentalen Atelektase  Der Ventilations-Perfusions-Scan (V/Q) zeigte keine Aktivität der linken Lunge, was mit einem embolischen Verschluss der linken Pulmonalarterie vereinbar ist (Abbildung  2  ). Abbildung 2: VQ-Scan, der die rechte Lunge ohne Aktivität der linken Lunge zeigt, kompatibel mit einem embolischen Verschluss der linken Hauptpulmonalarterie  Ein CT-Lungenangiogramm (CTPA) des Thorax mit Kontrastmittel zeigte einen rechtsseitigen Pleuraerguss, diffuse Infiltrate der rechten Lunge, fleckige Infiltrate der linken Lunge, keine peripheren Blutgefäße in der linken Lunge und einen Verschluss der linken Pulmonalarterie (Abbildung  3  ). Das transthorakale Echokardiogramm zeigte eine Ejektionsfraktion von 55–60 % und einen dilatierten und hypokinetischen rechten Ventrikel mit einem pulmonalarteriellen systolischen Druck (PASP) von 90–100 mmHg. Basierend auf diesen Daten erfüllte der Patient die diagnostischen Kriterien für eine chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie. Abbildung 3: Brust-CTPA mit Kontrastmittel, das einen großen Verschluss an der linken Hauptpulmonalarterie (Pfeil) und einen Pleuraerguss der rechten Lunge zeigt  Der Patient wurde auf die Intensivstation verlegt und mit einem Heparin-Tropf begonnen, als die INR 2-3 erreichte; kurz danach war PTT 105 Sekunden und Heparin wurde gehalten. Der Patient war ein schlechter Kandidat für die Operation am offenen Herzen zur Embolektomie und ein katheterbasiertes invasives Verfahren aufgrund des Alters, der funktionellen Kapazität und der Chronizität des Gerinnsels. Der Patient war auf Warfarin für CTEPH. Selbst nach Einhaltung von Warfarin und einer supratherapeutischen Aufnahme INR entwickelte der Patient eine akute hypoxische Ateminsuffizienz als Folge einer Lungenembolie und verstarb anschließend nach 15 Tagen Krankenhausaufenthalt.DiskussionViele Patienten mit venöser Thromboembolie können eine chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) entwickeln. CTEPH tritt aufgrund einer unvollständigen Auflösung einer VTE aufgrund einer Pulmonalarterienobstruktion auf  [3,4]  . Bestimmte hämatologische Erkrankungen wie Thrombozytose und Autoimmunerkrankungen sind Risikofaktoren für die Entwicklung von CTEPH  [5]  . Zu den Risikofaktoren für VTE gehören eine Vorgeschichte mit längerer Immobilisierung oder Krankenhausaufenthalt, periphere Gefäßerkrankung, Fettleibigkeit, frühere VTE, kürzliche Operation oder Trauma, Malignität, Schlaganfall mit Hemiplegie oder Immobilität, Alter > 65 Jahre, Thrombozytose und Herzinsuffizienz  [6,7 ]  . In jüngerer Zeit wurde eine COVID-19-Infektion innerhalb von drei Monaten mit VTE in Verbindung gebracht  [8] . Unser Patient hatte mehrere Risikofaktoren, darunter eine Vorgeschichte von rezidivierender TVT mit bilateraler Amputation oberhalb des Knies, höheres Alter, Fettleibigkeit, essentielle Thrombozytose, Herzinsuffizienz und eine kürzliche Infektion mit COVID-19.Warfarin hemmt die Gamma-Carboxylierung der Faktoren II, VII, IX und X und verhindert dadurch deren Funktion bei der Blutgerinnung  [9]  . Die Anwendung von Warfarin erfordert eine ständige Überwachung der INR des Patienten. Mehrere Faktoren wie Herzinsuffizienz, akute Erkrankungen und Wechselwirkungen mit Medikamenten können zu einer supratherapeutischen INR führen. Eine subtherapeutische INR würde eine Anpassung der Warfarin-Dosis erfordern. Unser Patient hatte eine supratherapeutische INR bei regelmäßiger Überwachung, entwickelte jedoch ein Warfarinversagen, im Gegensatz zu einer Warfarin-Ineffizienz, bei der die therapeutische INR nicht erreicht wird.Obwohl es selten vorkommt, wurde in einigen anderen Fällen ein Versagen von Warfarin beobachtet. In diesen Fällen kam es trotz therapeutischer INR und hohem Malignitätsverdacht zu einem Rezidiv einer venösen Thromboembolie bei einem Patienten unter Warfarin  [10]  . In jüngerer Zeit wurde bei Patienten aufgrund eines hyperkoagulierbaren Zustands nach einer Infektion mit COVID-19 trotz Platzierung eines IVC-Filters ein Versagen von Warfarin beobachtet  [11]  . Eine Studie kam zu dem Schluss, dass Patienten mit rezidivierenden VTE trotz Warfarin-Therapie eine erhöhte Rezidivinzidenz aufweisen  [12]  . Der hyperkoagulierbare Zustand unserer Patientin kann auf CTEPH oder eine COVID-19-Infektion zwei Monate vor dem Einsetzen ihrer rezidivierenden VTE zurückgeführt werden.Die anfängliche Behandlung von VTE und CTEPH ist Antikoagulation  [13] . Nach der anfänglichen Behandlung der VTE wird der Patient auf eine langfristige Antikoagulation umgestellt, entweder durch orale Antikoagulanzien oder parenterale subkutane Antikoagulanzien. Unter den oralen Antikoagulanzien werden direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) bei nicht schwangeren Patientinnen ohne Niereninsuffizienz bevorzugt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist Warfarin das bevorzugte Antikoagulans. Niedermolekulares Heparin (LMWH) wird im Allgemeinen bei Patienten mit Malabsorption verwendet, die orale Medikamente nicht vertragen. Wenn NMH aufgrund einer heparininduzierten Thrombozytopenie kontraindiziert ist, erhält der Patient Fondaparinux. Unsere Patientin erhielt aufgrund einer Niereninsuffizienz eine Langzeit-Antikoagulation mit Warfarin. Warfarin-Resistenz weist eine subtherapeutische INR auf und kann bei einigen Patienten aus einer Vielzahl von Gründen beobachtet werden, wie z. B. schlechte Resorption, hohe Vitamin-K-Aufnahme und schnelle Medikamentendeaktivierung. Im Gegensatz dazu zeigt Warfarin-Versagen eine supratherapeutische INR mit rezidivierender Thrombose, wie bei dieser Patientin beobachtet und auch früher berichtet [11,12]  . Fälle mit Behandlungsversagen können eine Neubewertung der aktuellen Behandlungsrichtlinie rechtfertigen.Die pulmonale Endarteriektomie (PEA) ist die bevorzugte Behandlung für CTEPH, da sie eine potenziell heilbare Option darstellt, und wenn der Patient kein guter Kandidat für eine Operation ist wie unser Patient, ist eine orale Antikoagulation die alternative Wahl. Patienten mit CTEPH sollten eine lebenslange Antikoagulation erhalten, und die pulmonale Endarteriektomie (PEA) ist die einzige potenziell heilbare Behandlungsoption. Die Entscheidung, wie Patienten mit CTEPH behandelt werden sollen, sollte in einem Expertenzentrum auf der Grundlage einer interdisziplinären Diskussion zwischen Internisten, Radiologen und erfahrenen Chirurgen getroffen werden  [14]  .Neuere Medikamente wie Riociguat, ein erster löslicher Guanylatcyclase-Stimulator seiner Klasse, der für die Behandlung von Erwachsenen mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH), inoperabler chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) oder persistierender oder rezidivierender CTEPH nach pulmonaler Endarteriektomie zugelassen ist Es wurde gezeigt, dass es die Belastungstoleranz verbessert  [15]  . Unsere Patientin war bettlägerig mit beidseitiger Amputation oberhalb des Knies, und es wäre nicht möglich, die Wirksamkeit von Riociguat bei dieser Patientin zu beurteilen, daher wurde es ihr nicht angeboten.Bei unserem Patienten standen wir vor dem therapeutischen Dilemma, ob wir trotz Blutungsrisiko behandeln sollten, da der Patient eine supratherapeutische INR mit gastrointestinalen Blutungen und dem Fortschreiten der respiratorischen Insuffizienz aufgrund von CTEPH hatte. Eine weitere Herausforderung für das Management besteht darin, dass sie aufgrund der Vielzahl von Komorbiditäten keine Kandidatin für Operationen oder invasive Verfahren wie Rechtsherzkatheter war. Wir wandten den umfassenden Ansatz durch multidisziplinäre Teambemühungen an, darunter Chirurgie, Lungenheilkunde, Hämato-Onkologie und Kardiologie.SchlussfolgerungenCTEPH ist eine der Hauptursachen für schwere pulmonale Hypertonie. Die lebenslange Antikoagulation ist die Hauptstütze der Therapie für Patienten, die keine guten Kandidaten für eine Operation sind. Ein Versagen einer Antikoagulation wie Warfarin wie bei unserem Patienten kann zu einer Reihe von Herausforderungen bei der Behandlung und auch beim Fortschreiten der CTEPH führen. Dieser Fall könnte das Bewusstsein für das Versagen von therapeutischem Warfarin bei der Behandlung von CTEPH für künftige Leitlinien zum Ausgleich des Risikos von Blutungen und Hyperkoagulation schärfen.