pulmonaryhypertensionnews.com/news/pah-k...ent-response/Erhöhte Metaboliten des
Kynurenin-Stoffwechselwegs
im Blutkreislauf von Menschen mit
pulmonaler arterieller Hypertonie
(PAH) bei der Diagnose sagten den Schweregrad der Krankheit, ihr Ansprechen auf die Therapie und das Überleben voraus, wie eine Studie herausfand.Es wurde festgestellt, dass die Aktivierung des Kynurenin-Signalwegs, der mit der
Vitamin-B3
-Produktion zusammenhängt, über das Immunsignalmolekül Interleukin-6 und seinen Rezeptor mit Entzündungen verbunden ist.
Ob die Ausrichtung auf diesen Signalweg zu einer neuen Behandlungsstrategie für PAH führt, bleibt abzuwarten, stellten die Forscher fest.Die Studie „
Kynurenin-Metaboliten prognostizieren das Überleben bei pulmonaler arterieller Hypertonie: Eine Rolle für IL-6/IL-6Rα
“ wurde in der Zeitschrift
Scientific Reports veröffentlicht .
Studien haben die Bedeutung von Entzündungen und Defekten in energieproduzierenden Mitochondrien für die Entwicklung und das Fortschreiten von PAH hervorgehoben. PAH wird durch die Blutgefäße in der Lunge oder Lungenarterien gekennzeichnet, die sich verengen und Bluthochdruck verursachen.
Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD), ein Molekül, das aus Vitamin B3 hergestellt wird, ist bekanntermaßen ein wichtiger Modulator von Entzündungen und mitochondrialen Funktionen.
NAD kann aus der Nahrung stammen oder im Körper über den Kynurenin-Weg (KP) erzeugt werden. Dieser Stoffwechselweg beginnt mit der Umwandlung der Aminosäure Tryptophan, einem Proteinbaustein, zu Kynurenin (Kyn), gefolgt von mehreren Stoffwechselschritten zur Herstellung von NAD. Metaboliten sind Zwischen- oder Endprodukte, die im Prozess des Zellstoffwechsels hergestellt oder verwendet werden.Es wurde über eine Korrelation zwischen erhöhten Metaboliten des Kynurenin-Stoffwechselwegs bei PAH-Patienten und einem erhöhten Widerstand gegen den Blutfluss in ihren Lungenarterien berichtet. In ähnlicher Weise wurden bei PAH erhöhte Kynurenin-Spiegel beobachtet, die mit einer Beeinträchtigung des Immunsystems und klinischen Ergebnissen korrelierten.
„Zusammen unterstreichen diese Studien die Bedeutung des KP bei PAH“, schrieben Forscher des Erasmus University Medical Center in den Niederlanden.Die PAH-Patienten in diesen Studien erhielten jedoch PAH-Therapien. Daher sind das Stoffwechselweg-Metaboliten-Profil von Kynurenin bei behandlungsnaiven PAH-Patienten sowie die Auswirkungen der PAH-Therapie auf den Signalweg derzeit nicht bekannt.Das Team untersuchte zunächst das Profil des Kynurenin-Signalwegs bei 43 behandlungsnaiven – oder Patienten, die noch keine zugelassene Behandlung erhalten hatten – PAH-Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose im Vergleich zu 111 gesunden Personen, die als Kontrollpersonen dienten. Obwohl die Aminosäure Tryptophan im Blut der Patienten signifikant niedriger war als in der Kontrollgruppe, war Kynurenin zusammen mit vier Metaboliten signifikant höher.Das veränderte Profil des Kynurenin-Signalwegs unterschied PAH-Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose signifikant von Kontrollpersonen, selbst nach Korrektur von Alter, Geschlecht und Body-Mass-Index, einem Maß für Körperfett, wie statistische Analysen zeigten.Als nächstes maß das Team das Kynurenin-Wegprofil in zwei Rattenmodellen von PAH: Monocrotalin (MCT)-induzierter PH und Sugen-Hypoxie-induzierter PH (SuHx).Die MCT-PH-Ratten hatten ein ähnliches Profil wie die PAH-Patienten. Im Vergleich dazu unterschied sich das Profil des Kynurenin-Wegs bei SuHx-PH-Ratten von dem bei Patienten. Da die MCT-PH-Ratten die schwerste Entzündung zeigten, „deuten diese Ergebnisse auf einen Zusammenhang zwischen Entzündung und KP-Stoffwechsel bei PAH hin“, schrieb das Forschungsteam.Aufgrund des Zusammenhangs mit Entzündungen wurden drei Arten von Zellen aus der Lunge von PAH-Patienten unterschiedlichen Immunsignalproteinen ausgesetzt.Der Komplex von Interleukin-6 (IL-6) mit seinem Rezeptor (IL-6R-alpha) induzierte in allen Zelltypen ein PAH-ähnliches Kynurenin-Profil, was zeigt, dass „Entzündungen – insbesondere die Aktivierung von IL-6/IL-6R- [alpha]-Signalisierung – trug zur KP-Aktivierung bei PAH-Patienten bei“, sagten die Forscher.Die Auswirkungen der anschließenden PAH-Therapie zeigten, dass Tryptophan nach sechs Monaten immer noch signifikant niedriger war als bei den Kontrollen, aber jetzt waren Kynurenin und drei Metaboliten erhöht. Ähnliche Ergebnisse wurden nach einem Jahr beobachtet, obwohl nur zwei Metaboliten erhöht waren, was darauf hindeutet, dass sich das Profil bei PAH-Patienten nach der Therapie teilweise normalisiert hatte, stellten die Forscher fest.Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 42 Monaten (3,5 Jahren) starben 12 PAH-Patienten. Bei der Diagnose waren die Kynurenin-Spiegel bei den Nicht-Überlebenden signifikant höher als bei den Überlebenden. Bei Messungen nach der
Diagnose
waren Kynurenin und die vier Metaboliten bei Nicht-Überlebenden alle signifikant höher als bei Überlebenden.Bei den Überlebenden waren diese Metaboliten nach einem Jahr, aber nicht nach sechs Monaten der PAH-Therapie signifikant niedriger, „was darauf hindeutet, dass nur eine langfristige PAH-Therapie die KP-Metabolitenspiegel senkte“, stellten die Wissenschaftler fest.Die Spiegel aller Metaboliten, mit Ausnahme von Tryptophan, korrelierten bei PAH-Patienten bei der Diagnose und nach sechs Monaten und einem Jahr Behandlung miteinander.Im Vergleich zu den Kontrollen waren erhöhte Kynureninspiegel und bestimmte Metaboliten mit einem höheren pulmonalen Gefäßwiderstand, schlechterer Herzfunktion, schwereren Erkrankungen, verringerter körperlicher Leistungsfähigkeit, eingeschränkter Nierenfunktion und Spiegeln von C-reaktivem Protein, einem Marker für Entzündungen, verbunden.Schließlich wurden PAH-Patienten in einer Analyse der Überlebenden basierend auf den Medianspiegeln der Kynurenin-Stoffwechselwegs-Metaboliten bei der Diagnose in zwei Gruppen eingeteilt. Hohe Konzentrationen von Kynurenin und zwei Metaboliten sagten ein schlechteres Überleben voraus, während hohe Kynureninspiegel ein schlechteres Langzeitüberleben vorhersagten. Ähnliche Befunde wurden bei Metabolitenmessungen nach der Diagnose beobachtet.„Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Erhöhungen der [Kynurenin-Weg]-Metaboliten potenzielle Prädiktoren für das Überleben von PAH-Patienten sind, wobei Kyn der stärkste prognostische Biomarker ist“, schrieben die Wissenschaftler.„Die Aktivierung des Kynurenin-Signalwegs mit erhöhten Konzentrationen an zirkulierenden KP-Metaboliten sagt die Schwere der Erkrankung, das Ansprechen auf die PAH-Therapie und das Überleben bei PAH-Patienten voraus“, schlussfolgerten die Autoren. „Ob die KP-Aktivierung … eine neue Behandlungsstrategie für PAH bieten kann, muss noch geklärt werden.“
