Grundlagenforschung: Blockieren von Hyaluronsäure stoppt Fortschreiten von PH

pulmonaryhypertensionnews.com/news/block...-study/Hyaluronsäure, ein Hauptbestandteil der extrazellulären Matrix, die die Zellfunktion unterstützt, trägt über den Umbau der Lungengefäße direkt zur Entwicklung von  pulmonaler Hypertonie  (PH) bei, wie eine präklinische Studie ergab.Durch die pharmakologische Blockierung der Produktion der Substanz in einem PH-Mausmodell konnten die Forscher den Gefäßumbau verhindern und den Lungenblutdruck senken, was die Strategie als vielversprechende Behandlung der Krankheit unterstützt. Die Studie „  3'UTR shortening of HAS2 promotes hyaluronan hyper-synthesis and bioenergetic Dysfunction in pulmonary hypertension  “ wurde in der Zeitschrift  Matrix Biology  veröffentlicht .PH ist eine Gruppe von Erkrankungen, die durch Bluthochdruck in den Lungenarterien, den Blutgefäßen, die durch die Lunge verlaufen, gekennzeichnet ist. Der Zustand ist durch einen erhöhten Gefäßumbau gekennzeichnet – das sind Veränderungen in der Struktur der Lungenarterien, die die Blutgefäße verengen und den Blutfluss behindern – was zu  Symptomen  wie Kurzatmigkeit und Muskelschwäche führt. Die Identifizierung von  Behandlungen  , die den Gefäßumbau verhindern, ist ein aufstrebendes Gebiet in der PH-Therapeutik. Ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Prozesse ist jedoch erforderlich, um die Entwicklung neuer Therapien zu unterstützen.Die Forschung legt nahe, dass die extrazelluläre Matrix (ECM) – ein dreidimensionales Netzwerk von Molekülen außerhalb der Zelle, das den umgebenden Zellen strukturelle Unterstützung bietet – zum Umbau der Lungengefäße beiträgt. Eines der am häufigsten vorkommenden Moleküle in der ECM ist Hyaluronan (HA), auch Hyaluronsäure genannt. HA, das von Hyaluronan-Synthase (HAS)-Enzymen produziert wird, wird in höheren Konzentrationen in den Lungen von Patienten mit PH gefunden.Diese Studie befasste sich mit der Rolle, die HA und HAS bei der Krankheit spielen. Erstens bestätigten die Forscher, dass vaskuläres HA und HAS2-Protein – eines von drei HAS-Enzymen, das zum Großteil des HA-Gehalts beiträgt – beide in den Lungen von Menschen mit  pulmonaler arterieller Hypertonie  (PAH) erhöht waren. Humane glatte Muskelzellen der Pulmonalarterie (PASMCs), die von PAH-Patienten isoliert wurden, behielten höhere HA-Spiegel. In einem Mausmodell von PH, das durch niedrigen Sauerstoffgehalt induziert wurde, gab es einen Anstieg der Aktivität des Gens, das für HAS2 kodiert. PASMCs wurden dann als Hauptquelle für HAS2-Ungleichgewicht und HA-Überproduktion identifiziert.Experimente zum Verständnis der zugrunde liegenden Ursache erhöhter HAS2- und HA-Werte ergaben eine verringerte Produktion des NUDT21-Proteins in den Lungenarterien von PAH-Patienten im Vergleich zu gesunden Personen. Es ist bekannt, dass NUDT21 an der Verarbeitung von Boten-RNA (mRNA) beteiligt ist, dem Molekül, das die genetischen Anweisungen zur Herstellung von Proteinen trägt. Im Mausmodell war NUDT21 um etwa die Hälfte reduziert.Der Verlust von NUDT21 führte zur Verkürzung der drei primären untranslatierten Regionen (3'UTR) der HAS2-mRNA, die Teil des mRNA-Moleküls ist, das keine Proteininformationen enthält, aber zur Kontrolle der Proteinproduktion beiträgt. Das Silencing von NUDT21 in PASMCs führte zu einer Verkürzung der 3'UTR und einer erhöhten HAS-Produktion.Als nächstes induzierten PASMCs, die überschüssigem HA ausgesetzt waren, die Fehlfunktion der energieproduzierenden Mitochondrien und veränderten den Zellstoffwechsel. Die Induktion einer höheren Produktion von HAS2 in PASMCs, die zu einer erhöhten HA-Sekretion auf ähnliche Niveaus wie in PAH-Zellen führte, förderte die Pro-Remodeling-Eigenschaften in diesen Zellen.Im Vergleich zu den Kontrollen zeigten Mäuse, die zur Überproduktion von HAS2 gezüchtet wurden, einen erhöhten Blutdruck im rechten Ventrikel des Herzens, ein Zeichen von PH, das sich nach Exposition gegenüber niedrigem Sauerstoff zur Induktion von PH verschlimmerte. Außerdem hatten diese Mäuse unter normalen Sauerstoffbedingungen vergrößerte rechte Herzmuskeln und entwickelten einen spontanen Umbau der Lungenmuskulatur.Umgekehrt zeigten Mäuse, denen HAS2 fehlt und die dann niedrigem Sauerstoff ausgesetzt wurden, eliminiertes pulmonalvaskuläres HA und waren vor einem induzierten Anstieg des Blutdrucks im rechten Ventrikel geschützt.Insgesamt „entwickelten Mäuse, die die HAS2-Hypersynthese in glatten Muskelzellen nachahmten, eine spontane PH, während eine gezielte Deletion von HAS2 eine experimentelle PH verhinderte“, schrieben die Forscher.automatische Übersetzung, ohne Gewähr