PH bei Herzfehlern

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6136120/Pulmonale Hypertonie bei angeborenen Herzfehlern Emma Pascal  1 und  Robert MR Tulloh  * 1 Informationen zum Autor Hinweise zum  Artikel  Urheberrechts- und Lizenzinformationen  Haftungsausschluss Dieser Artikel wurde von anderen Artikeln in PMC  zitiert .   AbstraktPulmonale Hypertonie ist definiert als ein mittlerer pulmonalarterieller Druck ≥ 25 mmHg. Wir konzentrieren uns auf seine Relevanz bei angeborenen Herzfehlern und überprüfen Pathophysiologie, Diagnose und Behandlung. Pulmonale Hypertonie ist eine relativ häufige Komplikation angeborener Herzfehler mit einer Prävalenz von 5 bis 10 % bei Erwachsenen. Es wird eine multifaktorielle Ursache anerkannt, die sich auf die Größe und Art des Herzfehlers sowie auf Umwelt- und genetische Faktoren bezieht. Komplexere Erkrankungen werden zunehmend eher als reine Eisenmenger-Komplexe erkannt. Die Umgestaltung des Lungengefäßbetts verursacht einen erhöhten Lungengefäßwiderstand, der durch eine Reihe von Untersuchungen diagnostiziert wurde, darunter Echokardiographie, Belastungstests, Herzkatheterisierung, MRT- und CT-Scans. Das Management setzt krankheitsmodifizierende Medikamente ein, die jetzt mit zunehmendem Nutzen eingesetzt werden.Schlüsselwörter: : angeborener Herzfehler, Eisenmenger, pulmonale Hypertonie, pulmonaler Gefäßwiderstand Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine relativ häufige Komplikation angeborener Herzfehler (KHK), die bei etwa 10 % der Fälle bei Erwachsenen auftritt. Er ist definiert als ein mittlerer pulmonalarterieller Druck (PAPm) ≥ 25 mmHg, gemessen während einer Rechtsherzkatheterisierung in Ruhe. Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) definiert eine Untergruppe von Patienten mit PH, bei denen eine präkapilläre PH diagnostiziert wird. Dies wird durch einen pulmonalen Arterienkeildruck von ≤ 15 mmHg und einen pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) von > 3 Wood-Einheiten bei Patienten ohne andere Ursachen für eine präkapilläre PH bestätigt, die eine Lungenpathologie und eine chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie umfassen würden [  1  ].Aktualisierte hämodynamische Definitionen der pulmonalen Hypertonie und ihrer Untergruppen zusammen mit der aktualisierten klinischen Klassifikation sind in  Kasten 1  dargestellt [  2  ,  3  ].Kasten 1. Hämodynamische Definitionen der pulmonalen Hypertonie und ihrer Untergruppen.

• 1. Präkapillar: Mittlerer PAP ist ≥25 mmHg, aber linksatrialer Druck (oder pulmonaler Kapillarkeildruck) ≤15 mmHg
• 2. Postkapillär: mittlerer PAP ist ≥25 mmHg, aber linksatrialer Druck (oder pulmonaler Kapillarkeildruck) >15 mmHg

  Daten entnommen aus [  3  ].  PAP: Lungenarteriendruck.  Dieser Artikel befasst sich mit pulmonaler Hypertonie im Zusammenhang mit CHD; insbesondere mit Schwerpunkt auf der Pathophysiologie, Diagnose, Behandlung und den Ergebnissen der Erkrankung. EpidemiologieIm Vereinigten Königreich wurde die Prävalenz von PH mit 97 Fällen pro Million mit einem Verhältnis von Frauen zu Männern von 1,8 angegeben. Darüber hinaus reicht die altersstandardisierte Sterberate in den USA von PH von 4,5 bis 12,3 pro 100.000 Einwohner [  3  ].Wenn man sich auf PAH im Zusammenhang mit CHD (CHD-APAH) konzentriert, gibt es eine Prävalenz von 5–10 % der Erwachsenen mit CHD, und dies hat einen großen Einfluss auf Mortalität und Morbidität, was zu einem steigenden Bedarf an lebenslanger Pflege führt [  4  ]. Eine niederländische Studie konzentrierte sich auf die Epidemiologie von Patienten mit Septumdefekten und zeigte, dass CHD-APAH bei 6,1 % dieser Patienten mit einem Durchschnittsalter von 38 Jahren auftrat und dass 60 % weiblich waren [  5  ,  6  ]. Die berechnete Inzidenz von CHD-APAH beträgt 2,2 pro Million der Bevölkerung mit einer Prävalenz von 15,6 pro Million, von denen 58 % ein Eisenmenger-Syndrom hatten.Darüber hinaus war der Ventrikelseptumdefekt (VSD) der häufigste zugrunde liegende Defekt (42 %). Diese Studie hebt auch das Risiko einer PH nach einer Operation hervor, um Defekte zu schließen, wobei 3 % dieser Patienten eine anhaltende PH haben. Ursachen & PathophysiologieDer Schweregrad der CHD-APAH kann trotz des Vorhandenseins ähnlicher zugrunde liegender Herzläsionen stark variieren, was die dynamische Natur der Erkrankung und ihre multifaktorielle Ätiologie unterstreicht [  7  ]. Die Ursache von CHD-APAH hängt vom vorhandenen Defekt ab, aber es wird auch angenommen, dass Umweltfaktoren und Genetik oder Epigenetik eine Rolle spielen. Dies wird durch eine Studie veranschaulicht, die zeigt, dass bei 6 % der Patienten mit CHD-APAH Mutationen des BMPR2 gefunden wurden, das ebenfalls mit familiärer und idiopathischer PAH assoziiert ist, jedoch in geringerem Ausmaß (75 bzw. 25 %) [  8  ]. Zusammen mit Mutationen des Gens, das das Protein ALK-1 kodiert, ist bekannt, dass es PAH verursacht [  7  ,  9  ].Pulmonale Hypertonie bei CHD ist häufig sekundär zu Links-Rechts-Shunt-Defekten oder einer obstruktiven Erkrankung des linken Herzens, die eine postkapilläre Hypertonie verursacht [  10  ]. Häufige Defekte sind VSD, Vorhofseptumdefekt (ASD) und persistierender Ductus arteriosus. Studien haben gezeigt, dass die Größe des Defekts einen Einfluss darauf hat, ob Patienten eine PAH entwickeln [  11  ]. Beispielsweise zeigt die natürliche Vorgeschichte von Patienten mit VSDs, dass 3 % der Patienten mit kleinen oder mittelschweren Defekten (≤ 1,5 cm Durchmesser) ein Eisenmenger-Syndrom entwickeln. Bei großen Defekten (> 1,5 cm) entwickeln jedoch alle rechtzeitig das Syndrom, wenn nicht eingegriffen wird. Für ASS zeigt eine neuere Veröffentlichung den gleichen Befund, dass Defekte, die am wahrscheinlichsten auf eine schwere PAH zurückzuführen sind, am größten waren (31,84 ± 8,21 mm) [  12 ]. Komplexere Läsionen wie atrioventrikuläre Septumdefekte oder Truncus arteriosus entwickeln oft früh im Leben eine PAH. Darüber hinaus können Patienten nach Korrektur des anfänglichen Herzfehlers mit PAH diagnostiziert werden. Es ist unklar, ob dies auf das Fortschreiten der Lungengefäßerkrankung trotz chirurgischer Korrektur zurückzuführen ist, aber die Daten zeigen, dass eine frühe Korrektur dazu beiträgt, die spätere Entwicklung von PAH zu verhindern [  13  ]. Insbesondere nach der Fontan-Operation gab es großes Interesse an PH. Diese Operation ist die definitive Operation in der abgestuften Palliation für Kinder, die mit einer einzelventrikulären KHK geboren wurden [  14 ]. In den letzten zwei Jahrzehnten gab es enorme Verbesserungen mit frühen Ergebnissen durch frühen operativen Erfolg, jedoch gibt es immer noch eine späte Mortalität und Morbidität im Zusammenhang mit pulmonaler Hypertonie. Das Fehlen eines subpulmonalen Ventrikels, um Blut durch die Lungengefäße zu drücken, führt zu einer verringerten Herzfüllung und damit zu einem verringerten Herzzeitvolumen [  15  ]. Langfristig kommt es zu einem erhöhten PVR für den Blutfluss durch das Lungensystem, ohne dass die Drücke im Mittel 25 mmHg betragen. Die Pathophysiologie ist anders und resultiert aus einer komplexen Reihe von Wechselwirkungen: Mangel an pulsierendem Fluss, schlechte Atmungsmechanik zusätzlich zu reduzierter diastolischer, langer Achse und systolischer Funktion der systemischen Ventrikel.Bei großen, nicht restriktiven ventrikulären oder arteriellen Verbindungen bestimmt der Widerstandsunterschied zwischen dem systemischen und dem pulmonalen Kreislauf weitgehend die Größe des Shunts und seine Richtung [  11  ]. Bei Patienten mit einer großen atrialen Verbindung kann jedoch ein Rechts-Links-Shunt in Verbindung mit systemischem oder suprasystemischem pulmonalarteriellem Druck (PAP) beobachtet werden. Der Shunt kann eine verringerte Compliance des rechten Ventrikels aufgrund einer ventrikulären Hypertrophie oder Fibrose widerspiegeln. Darüber hinaus entwickeln Vorhofverbindungen, selbst bei großen Defekten, Eisenmenger viel später im Leben als bei Defekten auf anderen Ebenen [  7  ,  16 ]. Prätrikuspidal-Shunts sind Shunts mit niedrigem Druck von links nach rechts, die anfänglich eine Volumenüberlastung des rechten Ventrikels verursachen. Somit kommt es zu einer Volumenüberlastung des Lungenkreislaufs, aber das Niederdrucksystem führt nicht zu einem sofortigen Anstieg des PAP. Das Risiko, eine PAH zu entwickeln, wird hauptsächlich durch die Größe des ASD, aber auch durch die Compliance des rechten Ventrikels bestimmt [  17  ]. Allerdings spielen auch Linksherzläsionen zusammen mit einer linksventrikulären Dysfunktion eine Rolle. Insgesamt entwickeln prätrikuspidale Läsionen selten Eisenmenger, was durch die Tatsache veranschaulicht wird, dass nur 2 % der Patienten mit ASD Eisenmenger entwickeln.Posttrikuspidalläsionen sind Hochdruck-Shunts von links nach rechts, die zu einer Volumenüberlastung des linken Ventrikels und des Lungenkreislaufs führen. Bei diesen Defekten erfolgt die Entwicklung von PAH in den ersten Lebensjahren. Wenn dies unbehandelt bleibt, entwickeln fast alle eine Shuntumkehr durch die Entwicklung eines suprasystemischen PVR, nämlich des Eisenmenger-Komplexes.Die Pathophysiologie der PAH bei Eisenmenger bezieht sich auf Vasokonstriktion, mediale Wandhypertrophie und Umbau des pulmonalen Gefäßbetts [  17  ]. Die Histologie der Lungenarterien bei CHD-APAH zeigt eine Ausdehnung glatter Muskelzellen in periphere Lungenarterien, mediale Hypertrophie, intimaale Proliferationsfibrose, plexiforme Läsionen und Rarefizierung des Lungenarterienbaums [  18 ]. Die Hypothese für den Schadensmechanismus ist, dass hoher Fluss und hoher Druck eine Schädigung des pulmonalen Gefäßendothels mit der Zerstörung der endothelialen Barrierefunktion verursachen. Dies bewirkt dann die Aktivierung von vaskulärer Elastase und Matrix-Metalloproteinasen, was zum Abbau der extrazellulären Matrix und zur Freisetzung von FGF und TGF-β1 führt. Eine solche Freisetzung führt zu einer Hypertrophie und Proliferation glatter Muskelzellen und einer Neo-Intima-Bildung [  19  ]. Es wird angenommen, dass Entzündung und Thrombose durch die Anhaftung und Aktivierung von Blutplättchen und Leukozyten nach einer Endothelschädigung mit sekundärer Aktivierung der Gerinnungswege auftreten. Insgesamt führt die endotheliale Dysfunktion und damit der vaskuläre Umbau der Pulmonalarterien zu einer erhöhten PVR und schließlich zu einem rechtsventrikulären Versagen [  20  ].Die endotheliale Dysfunktion verursacht eine Zunahme der Vasokonstriktoren (Endothelin-1 und Thromboxan) und eine Abnahme der Vasodilatatoren (Stickstoffmonoxid, vasoaktives Peptid und Prostaglandin I 2 ) [  17  ]. Durch diese Vasokonstriktion findet der Gefäßumbau statt [  21  ]. Belege hierfür stammen aus Studien, die zeigen, dass zirkulierende Endothelinspiegel mit der Schwere der Erkrankung und dem Ausgang bei Patienten mit PAH korrelieren [  22  ]. Darüber hinaus wurden verringerte Prostacyclinspiegel, ein starker pulmonaler und systemischer Vasodilatator, durch eine beeinträchtigte Produktion mit PAH in Verbindung gebracht [  23  ,  24 ]. Neue Hinweise bei CHD-APAH zeigen erhöhte Spiegel des Vasokonstriktors Serotonin im Vergleich zu gesunden Kontrollen und eine veränderte intrapulmonale Expression von TGF-β1, seinen Rezeptoren [  25  ].Es gibt verschiedene Arten, CHD-APAH zu klassifizieren, aber eine neuere Klassifikation wird allgemein verwendet [  17  ]. Vorstellung & DiagnoseDas Management der pulmonalen Hypertonie bei KHK beruht auf der korrekten Identifizierung klinischer Anzeichen und Symptome sowie der Durchführung von Untersuchungen mittels Bildgebung und Bluttests, um eine Diagnose basierend auf hämodynamischen Kriterien zu erreichen, wie bereits erwähnt; bei der Identifizierung der Ursache und damit der angemessenen Behandlung.Klinische Anzeichen und SymptomeAnfangssymptome werden typischerweise durch körperliche Betätigung ausgelöst und stehen im Zusammenhang mit fortschreitender rechtsventrikulärer Dysfunktion. Kurzatmigkeit, Müdigkeit, Angina pectoris und Synkope sind zu sehen. Die meisten Erwachsenen mit Eisenmenger-Komplex haben eine Belastungsintoleranz, wobei Studien zeigen, dass >90 % der Patienten der WHO-Klasse II oder schlechter angehören und 50 % über schwere Einschränkungen berichten [  21  ]. In fortgeschritteneren Fällen sind Ruhesymptome vorhanden. Darüber hinaus können mit fortschreitender Rechtsherzinsuffizienz klassische Anzeichen einer Bauchdehnung und eines Knöchelödems beobachtet werden.Weniger häufig können sich die Symptome auf den abnormalen Blutfluss im Lungengefäßbett beziehen, wie z. B. Hämoptyse im Zusammenhang mit einer Ruptur der hypertrophierten Bronchialarterien oder Heiserkeit aufgrund einer Kompression des linken Kehlkopfnervs im Zusammenhang mit einer erweiterten Pulmonalarterie [  3  ]. Keuchen ist vorhanden, wenn die großen Atemwege komprimiert sind, und Angina pectoris, wenn die linke Hauptkoronararterie zwischen der erweiterten Pulmonalarterie und der Aorta komprimiert ist.Klinische Anzeichen einer pulmonalen Hypertonie sind eine links parasternale Hebung, ein lauter zweiter Herzton, ein dritter Herzton im Zusammenhang mit der rechten Herzkammer, ein pansystolisches Geräusch (Trikuspidalinsuffizienz) und ein diastolisches Geräusch (Lungeninsuffizienz) [  3  ]. Bei fortgeschrittener PAH können ein erhöhter jugularvenöser Druck, Hepatomegalie, Aszites, periphere Ödeme und kühle Peripherien beobachtet werden. Die Patienten sind oft zyanosiert, und daher ist es wichtig, das Vorhandensein von Clubbing, Leber- und Nierenfunktionsstörungen, ischämischen Komplikationen und den Stigmata einer Endokarditis zu erfassen.UntersuchungenZunächst sollten grundlegende Untersuchungen durchgeführt werden, darunter Elektrokardiographie (EKG), Thoraxröntgen, periphere Sauerstoffsättigung, objektive Beurteilung der Belastungstoleranz und Echokardiographie. Mit Thorax-Computertomographie (CT) und MRT können dann zusätzliche Informationen des Lungengefäßbetts und des rechten Ventrikels beurteilt werden. ElektrokardiographieEs sollte betont werden, dass, obwohl ein Elektrokardiogramm Hinweise auf PH zeigen kann, ein normales EKG die Diagnose nicht ausschließt. Befunde im Zusammenhang mit CHD-APAH können rechtsatriale Hypertrophie, Rechtsachsenabweichung, Rechtsschenkelblock, rechtsventrikuläre Belastung und Hypertrophie umfassen [  3  ]. Letzteres kann aus der Summe der R-Zacken-Amplitude in V1 und der maximalen Amplitude der S-Zacke in V5 oder V6 berechnet werden. Es gibt Hinweise darauf, dass dies prognostische Details bei Patienten mit Eisenmenger-Komplex liefern kann [  26  ]. Studien haben gezeigt, dass die RV-Belastung beim Nachweis von PH empfindlicher ist als die RV-Hypertrophie [  27  ]. Dies gilt insbesondere für Patienten mit komplexer KHK, bei denen die mittlere frontale QRS-Achse sogar unter normalen Umständen nach rechts zeigen kann. Brust-RadiographieBefunde aus der Thorax-Röntgenaufnahme bei Patienten mit CHD-APAH umfassen eine Pulmonalarterienerweiterung, Aneurysmen oder Verkalkungen [  17  ]. Es kann auch eine Vergrößerung des rechten Vorhofs und/oder des rechten Ventrikels vorliegen, und das kardiothorakale Verhältnis kann gemessen werden. Bei Patienten mit Linksherzerkrankungen kann eine Lungenvenenstauung beobachtet werden. Darüber hinaus kann es zu einer Konsolidierung im Zusammenhang mit Lungenblutungen oder Infiltraten kommen. Es sollte jedoch beachtet werden, dass viele Röntgenbilder bei diesen Patienten normal sein können. ÜbungstestsDies kann entweder mit einem 6-Minuten-Gehtest oder einem kardiopulmonalen Belastungstest mit Messung des maximalen Sauerstoffverbrauchs erfolgen. Beide werden routinemäßig zur Beurteilung von CHD-APAH verwendet, und eine Verringerung des Abstands im ersteren und des maximalen Sauerstoffs im letzteren wurde mit einer verschlechterten Prognose bei diesen Patienten in Verbindung gebracht [  28  ,  29  ]. könnte eine Umkehrung des Shunts und ein Hinweis auf einen potenziellen Shunt von rechts nach links bei ASDs als Hinweis auf einen möglichen erhöhten PVR sein und hilft, das Überleben vorherzusagen [  30  ]. LabortestsDiese sollten ein vollständiges Blutbild, Harnstoff und Elektrolyte, Leberfunktionstests und Harnsäure umfassen (letztere ist häufig aufgrund des Abbaus erhöhter Hämoglobinwerte erhöht). Auf das Hämoglobin sollte ebenso geachtet werden wie auf die Eisenwerte, die sich anhand der Transferrinsättigung und des Serumferritins zeigen. Wie wichtig dies ist, zeigen Studien, die den Verbrauch von Eisenspeichern durch übermäßige Erythropoese bei CHD-APAH zeigen [  31 ]. Allerdings muss beachtet werden, dass bei Patienten mit zyanotischer KHK die klassische Mikrozytose und Hypochromie nur bei etwa 16 % der Patienten auftritt. Stattdessen wird aufgrund eines gleichzeitig vorhandenen Folat- oder Vitamin-B12-Mangels ein Hyperchromie- und/oder Makrozytosebild gesehen. Schließlich haben Patienten mit Eisenmenger-Syndrom häufig eine Eisenmangelanämie, von der angenommen wird, dass sie multifaktoriellen Ursprungs ist. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Eisenmangel zu einem schlechteren Outcome führt [  32  ]. Aus diesem Grund wird wegen des erhöhten Schlaganfallrisikos und zur Vermeidung von Eisenmangel dringend von einer Blutentnahme abgeraten. GentestEine genetische Analyse sollte auch bei vielen Patienten durchgeführt werden, bei denen ein Zusammenhang zwischen den Anzeichen und Symptomen des Patienten und einer genetischen Anomalie vermutet wird. Darüber hinaus sollten Tests nach alternativen Ursachen wie idiopathischer oder familiärer PH suchen, wenn eine Familienanamnese von pulmonaler Hypertonie oder eine Diskrepanz zwischen den Anzeichen und Symptomen im Zusammenhang mit PH und der zugrunde liegenden KHK besteht. Genetische Beratung und BMPR2 -Mutationsscreening (Punktmutationen und große Rearrangements) können in diesen Fällen angeboten werden [  9  ]. Bei bestimmten Patienten wird ein Screening auf seltenere Mutationen angeboten. EchokardiographieDie transthorakale Echokardiographie ermöglicht die Visualisierung der zugrunde liegenden Herzanatomie, der Shunt-Ebenen und der Ventrikelfunktion. Darüber hinaus kann es zur Schätzung des subpulmonalen ventrikulären Drucks verwendet werden und hebt Richtung und Gradient des Flusses über Shunts hervor. Doppler-Messungen können verwendet werden, um PAP zu schätzen. Der systolische PAP wird mit der Spitzengeschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz und dem Hinzufügen des rechtsatrialen Drucks geschätzt. Die vereinfachte Bernoulli-Gleichung P = 4V 2 2 + RA-Druck wird verwendet, wobei P der geschätzte systolische Pulmonalarteriendruck (mmHg) und V 1 die geschätzte Spitzen-Doppler-Geschwindigkeit über der Trikuspidalklappe (m/s) ist, vorausgesetzt, es gibt keinen rechtsventrikulären Abfluss Atemwegsobstruktion [  3 ]. Mittels Echokardiographie kann der rechtsatriale Druck geschätzt werden (Normalbereich 0–5 mmHg). Dies basiert auf dem Durchmesser der unteren Hohlvene und der respiratorischen Variation dieses Durchmessers. Aufgrund von Ungenauigkeiten bei dieser Methode empfehlen die neuesten ESC/ERS-Richtlinien für die Diagnose und Behandlung von pulmonaler Hypertonie jedoch die Verwendung von Dauerstrich-Doppler-Messungen der maximalen Trikuspidal-Regurgitationsgeschwindigkeit als Determinante für die Diagnose von PH durch Echokardiographie [  3 ]. Bei Patienten mit schwerer Trikuspidalinsuffizienz kann dies jedoch unterschätzt werden und daher ist Vorsicht geboten. Es kann auch zu einer Überschätzung kommen, und daher müssen andere Merkmale, die auf eine PH in der Echokardiographie hindeuten, einbezogen werden. Dazu gehört das Vorhandensein einer Spitzengeschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz. Wenn dieser weniger als ≤2,8 beträgt oder nicht messbar ist, ist es unwahrscheinlich, dass er auf einen PH hindeutet, aber wenn es andere Anzeichen von PH gibt, dann achten Sie darauf, den Druck nicht zu unterschätzen. Liegt die Trikuspidalinsuffizienz zwischen 2,9–3,4, ist der Verdachtsindex erhöht. Es ist sogar noch wahrscheinlicher, wenn die Strahlgeschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz > 3,4 beträgt, ohne andere Anzeichen einer PH [  3  ]. Die Wahrscheinlichkeiten können dann verwendet werden, um zu bestimmen, ob bei einzelnen Patienten eine Herzkatheterisierung erforderlich ist.Die anderen echokardiographischen „PH-Zeichen“ liefern eine Beurteilung der RV-Größe und Drucküberlastung, der Beschleunigungszeit der Pulmonalarterie und des Durchmessers der Pulmonalarterie [  3  ,  33  ].Wenn kein nachweisbarer Shunt oder eine signifikante Dilatation der proximalen Pulmonalarterie mit nur mäßigem PH vorliegt und ein hoher pulmonaler Blutfluss mit einem transthorakalen Echokardiogramm mit gepulsten Dopplerwellen sichtbar gemacht wird, kann ein transösophageales Echokardiogramm mit Kontrastmittel oder eine kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) durchgeführt werden erforderlich, um Sinus venosus ASD und anomalen pulmonalvenösen Rückfluss auszuschließen.Die Echokardiographie reicht nicht immer aus, um eine PH zu diagnostizieren, wenn eine Behandlung in Betracht gezogen wird. Die Standardlehre ist, dass eine Herzkatheterisierung durchgeführt werden muss. Dies ist jedoch in der Regel bei Patienten mit Lernschwierigkeiten wie dem Down-Syndrom nicht praktikabel und auch nicht unbedingt erforderlich, wenn ein klarer Hinweis auf ein Eisenmenger-Syndrom vorliegt und der PVR klinisch bestätigt wird, dass er höher ist als der systemische Gefäßwiderstand. Die Indikation zur Herzkatheteruntersuchung wäre natürlich stärker, wenn es Hinweise darauf gäbe, dass der Defekt geschlossen oder teilweise geschlossen werden könnte. HerzkatheterManchmal ist ein Rechtsherzkatheter erforderlich, um die Diagnose einer CHD-APAH zu bestätigen. Es ist auch erforderlich, um den Schweregrad der hämodynamischen Beeinträchtigung zu beurteilen und einen Vasoreaktivitätstest durchzuführen. Es sollte jedoch nur nach Durchführung der oben beschriebenen weniger invasiven Tests durchgeführt werden, um unnötige Verfahren zu vermeiden, bei denen eine alternative Diagnose gestellt wird. Darüber hinaus sollte sie in Expertenzentren durchgeführt werden, um qualitativ hochwertige Ergebnisse bei geringem Risiko für die Patienten zu gewährleisten. Es ist sicherlich für jene Patienten von Vorteil, wenn es Hinweise auf eine multifaktorielle Verursachung der PH gibt. Beispielsweise kann zusätzlich zur CHD-APAH eine pulmonalvenöse Hypertonie vorliegen. Bei Patienten mit Fontan-Kreislauf ist vor Beginn der Therapie eine genaue Messung des pulmonalarteriellen Drucks, des transpulmonalen Gradienten und des PVR obligatorisch. Bei diesen Patienten der Pulmonalarteriendruck ist aufgrund der chirurgischen Verbindung zwischen den systemischen Venen und den Pulmonalarterien immer niedrig. Es können jedoch immer noch Anomalien des pulmonalen Gefäßbaums auftreten, die oft eher als verringerte Compliance im Kreislauf denn als erhöhter PVR angesehen werden.Der mittlere PAPm wird mit einem Rechtsherzkatheter gemessen, und um eine PAH-Diagnose zu stellen, sollte der PAPm in Ruhe ≥ 25 mmHg betragen (mit Ausnahme des Fontan-Kreislaufs wie oben) [  3  ]. Die potenzielle Vasoreaktivität des Lungengefäßbetts wird durch Herzkatheterisierung beurteilt, während 100 % Sauerstoff über eine Rückatemmaske, inhaliertes Stickstoffmonoxid und intravenöses Adenosin oder Prostacyclin eingeatmet werden. Es wurde kürzlich gezeigt, dass es bei Erwachsenen mit Eisenmenger-Komplex hilft, die Prognose zu bestimmen [  34  ]. Eine fehlende oder negative pulmonale Vasoreaktivitätsstudie würde den Beginn einer krankheitsgerichteten Behandlung nicht behindern. Herz-MRT-ResonanztomographieDie MRT wird verwendet, um die intrakardiale Anatomie und damit den Ort und die Größe der intra- und extrakardialen Kommunikation zu klären. Dies kann verwendet werden, um bei Patienten mit PAH mit Verdacht auf KHK eine definitive Diagnose zu stellen, wenn die Echokardiographie nicht schlüssig ist. Es zeigt auch das pulmonale Gefäßbett und kann eine genaue Bewertung der RV-Größe, -Morphologie und -Funktion geben. Darüber hinaus ist es ein nicht-invasives Mittel zur Beurteilung des Blutflusses, einschließlich des Herzzeitvolumens, des Schlagvolumens und der pulmonalen arteriellen Dehnbarkeit [  3  ]. Obwohl keine einzelne CMR-Messung eine PH ausschließt, sind hochgradig suggestive Merkmale für die Diagnose eine reduzierte pulmonalarterielle Dehnbarkeit, retrograder Fluss und das Vorhandensein einer späten Gadolinium-Anreicherung [  35  ,  36 ]. Die moderne hybride CMR-Bildgebung ermöglicht die Messung des Rechtsherzdrucks mit verweilenden Venenkathetern und die MRT-Messung des Lungenblutflusses. Dies gibt sehr genaue Messungen des PVR, ist aber nicht in allen Zentren verfügbar. CT-ScansAlle CT-Scans in Herzzentren sind jetzt hochauflösend und dies ist die Modalität der Wahl zur Beurteilung des Lungenparenchyms, insbesondere zum Ausschluss einer intrapulmonalen Blutung oder eines Infarkts. Es ist weit verbreitet und kann verwendet werden, um vaskuläre, kardiale, mediastinale und pulmonale Anomalien zu visualisieren und Informationen zu geben. Insbesondere bei symptomatischen Patienten hebt der CT-Scan den Beweis für eine Diagnose des pH-Werts durch einen erhöhten PA-Durchmesser (≥ 29 mm) und ein Durchmesserverhältnis von Pulmonalarterie zu aufsteigender Aorta (≥ 1,0) hervor [  37  ]. Darüber hinaus ist ein Verhältnis von Segmentarterie zu Bronchus > 1:1 in drei oder vier Lappen hochspezifisch für die Diagnose einer PH [  37 ]. ]. Darüber hinaus ist eine CT-Bildgebung erforderlich, oft in Verbindung mit einer Beatmung: Perfusionsbildgebung zum Ausschluss des zusätzlichen Vorhandenseins einer chronischen thromboembolischen Erkrankung, insbesondere wenn sie einem chirurgischen Eingriff zugänglich wäre. BehandlungCHD-APAH sollte in spezialisierten Zentren, solchen, die CHD und Patienten mit PH regelmäßig sehen, behandelt werden. Die für CHD-PAH-Zentren geltenden Standards sind noch nicht definiert, was durch eine Reihe von Überprüfungen in Großbritannien und anderen Ländern geklärt wird. Darüber hinaus sind Patientenaufklärung, Sensibilisierung für potenzielle Risiken und Komplikationen sowie Verhaltensänderungen bei der Behandlung dieser Patienten von entscheidender Bedeutung. Es wird empfohlen, anstrengende Übungen zu vermeiden, leichte Aktivitäten sind jedoch vorteilhaft. Patienten können sich zu jedem Zeitpunkt ihres klinischen Verlaufs mit einer klinischen Verschlechterung vorstellen. Dazu gehören bei Dehydration, Lungeninfektionen, in großen Höhen und wenn eine Vollnarkose für nicht kardiale Operationen erforderlich ist.Eine Schwangerschaft ist mit einem hohen Risiko für Mutter und Fötus verbunden, daher ist eine wirksame Verhütung wichtig. Aufgrund der Wechselwirkung von Kontrazeptiva mit Progesteron-basierten Verbindungen sollten diejenigen, die Endothelin-Rezeptor-Antagonisten einnehmen, eine duale Empfängnisverhütung haben [  3  ].StandardbehandlungDie Standardbehandlung für CHD-APAH umfasst Diuretika für jede Flüssigkeitsansammlung. Dies ist ein spätes Zeichen und daher ist die Behandlung symptomatisch für hepatische Kongestion, Aszites und periphere Ödeme [  3  ]. In der Praxis wird Digoxin nur bei Vorliegen von Arrhythmien eingesetzt. Die Evidenz für eine Sauerstofftherapie ist sehr begrenzt und beschränkt sich wirklich auf Patienten mit niedrigen nächtlichen Sauerstoffsättigungen, insbesondere bei Atemwegsobstruktion oder gleichzeitiger Lungenerkrankung [  38  ].Kalziumkanalblocker und Antikoagulation werden bei KHK nicht empfohlen [  3  ]. Insbesondere gibt es eine erhöhte Sterblichkeit bei Anwendung einer Antikoagulationstherapie bei CHD-APAH aufgrund von Hämoptyse. Nicht-Dihydropyrodin-Kalziumkanalblocker sind negativ inotrop und werden daher nicht empfohlen.Krankheitsmodifizierende BehandlungEine krankheitsmodifizierende Therapie wird verwendet, um auf drei Wegen bei der Kontrolle von PVR zu wirken. Es gibt Medikamente, die derzeit mit drei Signalwegen interagieren: dem Stickoxid-Signalweg, dem Endothelin-Signalweg und dem Prostanoid-Signalweg. Es gibt zunehmend Hinweise auf die Wirksamkeit dieser Therapien bei Patienten mit CHD-APAH [  3  ].Die ERS/ESC-Richtlinien heben Behandlungsziele für Kinder und Erwachsene als WHO-Funktionsklasse, systolische Exkursion der Trikuspidalringebene und N-terminales Probran-natriuretisches Peptid hervor [  3  ].Der Stickoxidweg vermittelt seine Wirkung durch Erhöhung der intrazellulären zyklischen GMP-Spiegel [  39  ]. Dies kann durch PDEVi wie Sildenafil und Tadalafil verstärkt werden, was bei Patienten mit CHD-APAH von Vorteil ist und sehr kostengünstig zu verabreichen ist [  3  ]. Darüber hinaus hat sich Sildenafil zusammen mit Stickstoffmonoxid als vorteilhaft bei der Behandlung von pulmonalen hypertensiven Krisen nach kardiothorakalen Operationen erwiesen [  3  ]. Da Sildenafil jedoch alle 8 Stunden verabreicht werden muss, was unbequem sein kann, wurde die Alternative Tadalafil eingeführt, die den Vorteil einer täglichen Verabreichung hat [  40 ]. ]. Riociguat wurde kürzlich als löslicher Guanylatcyclase-Stimulator eingeführt und wird als solcher nur standardmäßig bei chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie verwendet, die inoperabel ist oder nach pulmonaler Endarteriektomie persistiert [  41  ]. Mittlerweile wird sie jedoch zunehmend bei Patienten mit Klasse-1-PAH eingeführt, wie die Studien PATENT und RESPITE zeigen [  42  ,  43  ].Endothelin-Rezeptor-Antagonisten wie Bosentan, Macitentan und Ambrisentan haben ebenfalls günstige Ergebnisse bei der Anwendung bei Patienten mit CHD-APAH gezeigt [  3  ].Bosentan, ein Doppelrezeptor-Endothelin-Antagonist, verbesserte den 6-Minuten-Gehtest und senkte den PVR nach 16 Wochen bei Patienten mit Eisenmenger [  7  ]. In Tierversuchen reduziert es PAP und schwächt Lungenfibrose und Entzündungen ab. Unkontrollierte Studien haben positive Ergebnisse bei pädiatrischen Patienten gezeigt, ähnlich wie bei Erwachsenen, mit Überlebensraten von etwa 80–90 % nach 1 Jahr [  3  ]. Daher ist Bosentan eine zunehmend eingesetzte Therapie bei symptomatischen Patienten mit CHD-APAH. Ambrisentan ist relativ ET Aselektiv und hat wenige Arzneimittelwechselwirkungen. Es wird laufend diskutiert, ob dies eine bevorzugte Option ist – oder ob der verstärkte duale Rezeptorantagonist Macitentan bei CHD-APAH bevorzugt wird. Macitentan hat eine langsame Dissoziationskinetik, eine hohe Rezeptorbesetzungshalbwertszeit und ist das erste seiner Klasse, das einen nicht-kompetitiven Antagonismus am Endothelinrezeptor bereitstellt [  44–46  ].Die letzte Klasse der krankheitsmodifizierenden Therapie, die bei CHD-APAH verwendet wird, ist die Prostanoidgruppe, wie Epoprostenol und Iloprost. Es wurde gezeigt, dass Prostacyclin-Analoga (Epoprostenol) die pulmonale Hämodynamik, Sauerstoffsättigung und funktionelle Kapazität bei Patienten mit CHD-APAH verbessern [  3  ]. Epoprostenol wird bei Patienten mit reparierter KHK verwendet, aber die Verwendung von zentralen Leitungen setzt den Patienten einer Sepsis sowie paradoxen Embolien bei Patienten mit nicht reparierten Defekten aus [  47 ]. Daher werden orale oder inhalative Therapien bei KHK gegenüber intravenösen Therapien bevorzugt. Iloprost ist ein inhalatives synthetisches Prostacyclin-Analogon und subkutan verabreichtes Treprostinil ist sehr wirksam. Das Vorhandensein von Nebenwirkungen oder Vasodilatation und Gesichtsrötung sowie die Unbequemlichkeit von zweimal stündlichen Inhalationen oder schmerzhaften Injektionen im Laufe des Tages schränken ihre Verwendung jedoch ein [  48  ].Selexipag, ein Prostacyclin-Rezeptor-Agonist, wurde erst kürzlich zugelassen, so dass seine Anwendung bei diesen Patienten wahrscheinlich zunehmen wird. Derzeit ist die Rolle dieser vielversprechenden Therapie bei KHK noch nicht geklärt.Chirurgische Optionen sind ebenfalls verfügbar, einschließlich Ductus-Stenting bei persistierendem Ductus arteriosus, chirurgischem Potts-Shunt und atrialer Septostomie [  49  ,  50  ]. Darüber hinaus bleibt die Lungentransplantation eine Option für Patienten mit CHD-APAH. Allerdings ist die Zahl der Spender sehr gering. Oft geht es den Patienten mit CHD-APAH zu gut, um auf die Transplantationsliste gesetzt zu werden, bis sich ihr Zustand plötzlich verschlechtert, wenn sie zu krank werden. In der Praxis kommt eine Lungentransplantation für diese Patienten meist nicht in Frage. ErgebnisseMit früheren Operationen zur Reparatur von Herzfehlern haben sich die Ergebnisse in den letzten zwei Jahrzehnten verbessert. Es gibt jedoch immer noch Herausforderungen, die mit den Komplikationen verbunden sind, die mit pulmonaler Hypertonie bei nicht reparierten oder nur gelinderten Patienten verbunden sind. Dazu gehören Hyperviskositätssymptome, abnormale Hämostase, Hämoptyse, intrapulmonale Thrombose und Infektionen [  21 ]. Chronische Zyanose führt zu erhöhtem Erythropoietin mit anschließender Erythropoese und sekundärer Erythrozytose. Dadurch wird eine ausreichende Sauerstoffversorgung des Gewebes sichergestellt und eine hypoxische Schädigung der Endorgane verhindert. Es gab einige Zusammenhänge zwischen erhöhtem Hämatokrit und Hyperviskositätssymptomen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Sehstörungen, Parästhesien und Myalgie. Diese Verknüpfung bleibt jedoch ergebnislos. Darüber hinaus ist eine chronische Zyanose mit einer Thrombozytopenie und einer Thrombozytendysfunktion mit Anomalien in der Gerinnungskaskade assoziiert [  51  ]. Daher sind abnormale Hämostase und Blutungsprobleme bei Eisenmenger-Patienten häufig. Darüber hinaus zeigen Daten eine intrapulmonale Thrombose bei bis zu einem Drittel der Erwachsenen mit Eisenmenger, insbesondere bei solchen mit großen ASDs [  52 ]. Dies kann unbehandelt zu einem Lungeninfarkt führen.Infektionen, insbesondere bakterielle Endokarditis, stellen ein enormes Risiko für jeden Patienten mit KHK dar, wobei eine nicht behobene Erkrankung eine größere Bedrohung darstellt [  21  ]. Die Daten zeigen, dass das lebenslange Risiko einer Endokarditis bei einem Patienten mit nicht repariertem VSD bei bis zu 13 % liegt [  53  ]. Dies kann auch das Risiko für septische Embolien und zerebrale Abszesse erhöhen [  21  ]. Daher ist bei Patienten mit Eisenmenger-Syndrom eine Prophylaxe gegen eine bakterielle Endokarditis erforderlich [  54  ].Schließlich sind Arrhythmien häufige Spätfolgen des Eisenmenger-Syndroms, die zu Herzversagen und gelegentlich zum plötzlichen Herztod führen. Es hat sich gezeigt, dass bis zu 42 % der Patienten mit Eisenmenger supraventrikuläre Arrhythmien im Routine-EKG und im 24-Holter-Monitoring während der Nachsorge haben [  55  ].Die Sterblichkeit bei CHD-PAH ist nicht vollständig charakterisiert. Dies ist zum Teil auf das Fehlen von Registern für solche Patienten in den meisten Ländern, insbesondere im Vereinigten Königreich, zurückzuführen. Es ist jedoch anerkannt, dass Therapien mit pulmonalen Vasodilatatoren mit einem längeren Überleben bei Eisenmenger-Patienten verbunden sind. Das Sterberisiko betrug 8,4 % pro Jahr bei denjenigen, die keine Therapie erhielten, aber 4,8 % pro Jahr bei denjenigen, die mit einer der oben beschriebenen Therapien begonnen hatten [  56  ]. Dies ist die Ermutigung, die die Betreuer solcher Patienten brauchen, um die bestmögliche Versorgung und gegebenenfalls eine frühzeitige Therapie sicherzustellen. ZukunftsperspektiveAngesichts der Verbesserungen bei Morbidität und Mortalität durch frühzeitige chirurgische Eingriffe kann erwartet werden, dass durch fortgesetzte Forschung und Aufklärung eine frühere Erkennung und Intervention von CHD-APAH erwartet werden kann. Ob dies die Prävalenz der Erkrankung verringern wird, ist jedoch ungewiss. Laufende Studien zur Behandlung von PH und insbesondere bei Patienten mit KHK könnten in Zukunft zu einer verbesserten Überlebensrate führen. Beispielsweise wird derzeit ein neuer dualer Rezeptorantagonist, Macitentan, getestet, um seine Wirksamkeit beim einfachen Eisenmenger-Syndrom zu bestimmen [  57 ]. Dies wird meistens gut vertragen, mit ermutigenden Anzeichen in Bezug auf Sauerstoffsättigung und Wirksamkeit. Darüber hinaus ist die Pathophysiologie der Auswirkungen auf die Lungenfunktion noch unklar, und zukünftige Forschung kann dazu beitragen, ein klareres Verständnis der Krankheitsprozesse bei PH im Zusammenhang mit CHD zu liefern und somit potenzielle Behandlungen zu leiten [  58  ].ZusammenfassungDefinitionen

• Pulmonale Hypertonie ist definiert als ein Anstieg des mittleren pulmonalarteriellen Drucks auf ≥ 25 mmHg, gemessen während einer Rechtsherzkatheterisierung in Ruhe.

Epidemiologie

• Bei Erwachsenen mit angeborenen Herzfehlern liegt die Prävalenz der angeborenen Herzfehler-assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie (CHD-APAH) bei 5–10 %.

Ursachen & Pathophysiologie

• CHD-APAH ist häufig sekundär zu Links-Rechts-Shunt-Defekten oder einer obstruktiven Erkrankung des linken Herzens, die eine postkapilläre Hypertonie verursacht, ist aber oft multifaktoriell.
• Vorhofverbindungen, selbst bei großen Defekten, entwickeln Eisenmenger viel später im Leben als Defekte auf anderen Ebenen.

Vorstellung & Diagnose

• Zu den Symptomen der pulmonalen Hypertonie (PH) gehören Kurzatmigkeit, Müdigkeit, Anämie und Synkopen.
• Bei fortgeschrittener pulmonalarterieller Hypertonie können schwerwiegendere Anzeichen einer Rechtsherzinsuffizienz auftreten.
• Belastungstests werden entweder mit einem 6-Minuten-Gehtest oder einem kardiopulmonalen Belastungstest mit Messung des maximalen Sauerstoffverbrauchs durchgeführt.
• Bluttests umfassen ein großes Blutbild, Harnstoff und Elektrolyte, Leberfunktionstests und Harnsäure.
• Die Echokardiographie visualisiert die Anatomie und Doppler-Messungen können verwendet werden, um den pulmonalen arteriellen Druck abzuschätzen und nach anderen Anzeichen von PH zu suchen.
• Zur Bestätigung der Diagnose einer CHD-APAH ist häufig ein Rechtsherzkatheter erforderlich.
• Bei Patienten mit Fontan-Kreislauf ist vor Beginn der Therapie eine genaue Messung des pulmonalarteriellen Drucks, des transpulmonalen Gradienten und des pulmonalen Gefäßwiderstands obligatorisch.
• Alle CT-Scans in Herzzentren sind jetzt hochauflösend und dies ist die Modalität der Wahl zur Beurteilung des Lungenparenchyms, insbesondere zum Ausschluss einer intrapulmonalen Blutung oder eines Infarkts.
• MRT-Scans können weitere Informationen über die Funktion des rechten Ventrikels oder Hybridmessungen des pulmonalen Gefäßwiderstands liefern.

Behandlung

• Die Standardtherapie beinhaltet Diuretika, wobei die Sauerstofftherapie von begrenztem Nutzen ist.
• Kalziumkanalblocker sind negativ inotrop und werden daher nicht empfohlen.
• Die Therapie umfasst den Einsatz von Phosphodiesterase-Hemmern (Sildenafil und Tadalafil), Endothelin-Rezeptor-Blockaden (Bosentan, Macitentan und Ambrisentan) und synthetischen Prostazyklinen oder Prostazyklin-Rezeptor (IP)-Stimulation (Epoprostenol und Iloprost).
• Möglicherweise stehen auch chirurgische Optionen zur Verfügung, darunter Ductus-Stenting bei persistierendem Ductus Arteriosus (PDA), chirurgischer Pott-Shunt und atrialer Septostomie.

Ergebnisse

• Mit früheren Operationen zur Reparatur von Herzfehlern haben sich die Ergebnisse in den letzten zwei Jahrzehnten verbessert.
• Es gibt jedoch immer noch Herausforderungen im Zusammenhang mit den Komplikationen im Zusammenhang mit pulmonaler Hypertonie, insbesondere bei Patienten mit nicht reparierten oder teilweise reparierten Defekten.
• Schließlich sind Arrhythmien häufige Spätfolgen des Eisenmenger-Syndroms, die zu Herzversagen und gelegentlich zum plötzlichen Herztod führen.

Zukunftsperspektive

• Laufende Arzneimittelstudien könnten in der Zukunft potenzielle neue Therapien liefern.
• Es bedarf jedoch noch weiterer Forschung, um die Krankheitsprozesse bei PH und insbesondere im Zusammenhang mit angeborenen Herzfehlern besser zu verstehen.
• Bisher wissen wir nicht, welche Therapie für CHD-APAH am besten geeignet ist, ob eine krankheitsmodifizierende Therapie bei segmentaler pulmonalarterieller Hypertonie angemessen ist und wie die langfristigen Ergebnisse für diese Patienten aussehen.
• Es ist klar, dass die versuchte Reparatur von Defekten bei Patienten mit Eisenmenger den Krankheitsprozess beschleunigen könnte.

Fußnoten Offenlegung finanzieller und konkurrierender InteressenDie Autoren haben keine relevante Zugehörigkeit oder finanzielle Beteiligung an einer Organisation oder Körperschaft mit einem finanziellen Interesse an oder einem finanziellen Konflikt mit den im Manuskript besprochenen Themen oder Materialien. Dazu gehören Beschäftigung, Beratungsleistungen, Honorare, Aktienbesitz oder Optionen, Expertenaussagen, erhaltene oder anhängige Zuschüsse oder Patente oder Lizenzgebühren.Bei der Erstellung dieses Manuskripts wurde keine Schreibhilfe verwendet.  Uneingeschränkter ZugangDieses Werk ist unter der Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Unported License lizenziert. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie  creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/