PH bei Bindegewebserkrankungen

onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/eci.13453AbstraktDie pulmonale arterielle Hypertonie ist eine tödliche Komplikation verschiedener Bindegewebserkrankungen wie systemischer Sklerose, gemischter Bindegewebserkrankung und systemischem Lupus erythematodes. Obwohl die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie in den letzten zwei Jahrzehnten zugenommen haben und sich das Überleben von Patienten mit idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie verbessert hat, ist letzteres nicht der Fall für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, die mit einer Bindegewebserkrankung einhergeht. In diesem narrativen Review sehen wir uns die aktuelle Literatur an und beschreiben die Verbesserung der frühen diagnostischen Möglichkeiten, Screening-Modalitäten und Behandlungsoptionen. Wir weisen auch auf die Fallstricke bei der Diagnose in dieser Patientenkategorie hin und beschreiben die unerfüllten Bedürfnisse und was der Fokus zukünftiger Forschung sein sollte. 1. EINLEITUNGPulmonale Hypertonie (PH) ist eine fortschreitende Erkrankung, die durch einen erhöhten pulmonalarteriellen Druck und pulmonalen Gefäßwiderstand gekennzeichnet ist. Als Folge des erhöhten pulmonalarteriellen Drucks besteht für die Patienten das Risiko einer Rechtsherzinsuffizienz und des Todes. Patienten mit Bindegewebserkrankungen (CTD) wie systemischer Sklerose (SSc), gemischter Bindegewebserkrankung (MCTD) und systemischem Lupus erythematodes (SLE) können PH als Komplikation ihrer Autoimmunerkrankung entwickeln.  1 Auch bei CTD-Patienten hat das Auftreten einer PH einen großen Einfluss auf die Lebensqualität und Prognose. In den letzten Jahren hat sich unser Wissen über Risikofaktoren, Screening-Modalitäten und Behandlungsoptionen erweitert und die Prognose verbessert. In diesem narrativen Review wird die PH bei CTD diskutiert, wobei der Schwerpunkt auf der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) liegt, wobei aktuelle Erkenntnisse zu Screening, Früherkennung, Behandlungsoptionen und Prognose berücksichtigt werden.2 KLINISCHE DARSTELLUNG UND DIAGNOSEPulmonale Hypertonie ist ein schwerer klinischer Zustand, bei dem der Verlust und obstruktive Umbau des Lungengefäßbetts für den Anstieg des pulmonalarteriellen Drucks (PAP) und des pulmonalvaskulären Widerstands (PVR) verantwortlich ist, was zu fortschreitendem Rechtsherzversagen und Funktionsabfall führt.  2  Patienten mit CTD wie SSc, MCTD und SLE sind einem PH-Risiko ausgesetzt; wobei PAH die am weitesten fortschreitende Form der PH ist, aber auch andere Formen der PH auftreten und CTD-Patienten leiden häufig unter Überschneidungen verschiedener Formen der PH.  1 Die ersten Anzeichen und Symptome von PAH sind im Allgemeinen vage und unspezifisch. Die Patienten leiden unter Müdigkeit, Atemnot bei Anstrengung, Schwäche und Benommenheit. Diese Symptome werden oft der CTD selbst oder einer geringen körperlichen Fitness zugeschrieben. Schwerere Symptome wie (Beinahe-)Synkope, Angina pectoris und/oder Ödeme treten erst auf, wenn sich eine ausgedehnte pulmonale Vaskulopathie entwickelt hat. Das diagnostische Vorgehen bei Patienten mit klinischem Verdacht auf PH sollte eine körperliche Untersuchung, Laboruntersuchungen, Lungenfunktionstests einschließlich forcierter Vitalkapazität (FVC) und Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO), Echokardiographie, hochauflösende Thorax-Computertomographie umfassen und Beatmungs-/Perfusions-Lungenscans als Differenzialdiagnose der PAH in Betracht gezogen werden.  3 Bluttests sind für die Diagnose von PH nicht hilfreich, können aber helfen, Formen von PH und Prognose zu unterscheiden, wie z. B. einen erhöhten N-terminalen pro-BNP (NT-pro-BNP)-Spiegel.  3  Lungenfunktionstests einschließlich Gesamtlungenkapazität, FVC und DLCO zeigen eine leicht restriktive Komponente mit einer deutlichen Reduktion von DLCO bei PAH.  3 Die Echokardiographie zeigt einen dilatierten und hypertrophen rechten Ventrikel mit Anzeichen einer Drucküberlastung wie einer systolischen Septumabflachung. Anhand der Regurgitationsgeschwindigkeit von Trikuspidalinsuffizienz und Lungeninsuffizienz und der Form der Geschwindigkeitskurve der rechtsventrikulären Ausflusstraktgeschwindigkeit können systolischer, diastolischer und mittlerer pulmonalarterieller Druck geschätzt werden. Zusammen mit der echokardiographischen Schätzung des rechtsatrialen Drucks, des Herzindex und des linksatrialen Drucks kann ein ziemlich genauer Eindruck der pulmonalen Hämodynamik gewonnen werden.  4  Beatmungs-/Perfusions-Lungenscanning ist das bevorzugte Diagnoseinstrument für chronische Embolieerkrankungen.  3  Die hochauflösende Thorax-Computertomographie kann eine parenchymale Lungenerkrankung zeigen.  3 Der Goldstandard zur Diagnose aller Formen von PH ist eine Rechtsherzkatheterisierung, die gemäß den Richtlinien des European College of Cardiologists durchgeführt wird.  1 3 KLASSIFIZIERUNGPulmonale Hypertonie wird durch Rechtsherzkatheter (RHC) diagnostiziert, wobei ein mittlerer pulmonalarterieller Druck (PAP) ≥ 25 mm Hg festgestellt wird.  1  ,  5  Mit Rechtsherzkatheter kann die PH in drei Gruppen eingeteilt werden: präkapilläre PH, isolierte postkapilläre PH (IpcPH) und kombinierte prä- und postkapilläre PH (CpcPH) durch Schätzung des pulmonalarteriellen Wedge-Drucks ( PAWP) und pulmonaler Gefäßwiderstand (PVR). Die Eigenschaften sind in Tabelle   1  zusammengefasst .Tabelle 1. Hämodynamische Definitionen der pulmonalen Hypertonie (PH)  5 DefinitionEigenschaftenKlinische Gruppen  a Präkapillarer PHmPAP ≥ 25 mmHgPAWP ≤ 15 mmHgPVR ≥ 3WU1,3,4 und 5Isolierter postkapillarer PH (IpcPH)mPAP ≥ 25 mmHgPAWP > 15 mmHgPVR < 3 BE2 und 5Kombinierte prä- und postkapillare PH (CpcPH)mPAP ≥ 25 mmHgPAWP > 15 mmHgPVR ≥ 3 BE2 und 5

• Abkürzungen: mPAP, mittlerer pulmonalarterieller Druck; PAWP, pulmonalarterieller Keildruck; PVR, pulmonaler Gefäßwiderstand; WU, Holzeinheiten.
• a Gruppe 1: PAH; Gruppe 2: PH aufgrund einer Linksherzerkrankung; Gruppe 3: PH aufgrund von Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie; Gruppe 4: aufgrund von Pulmonalarterienobstruktionen; Gruppe 5: PH mit unklaren und/oder multifaktoriellen Mechanismen.

 Neben dieser hämodynamischen Klassifikation wird eine klinische Klassifikation verwendet. Der Zweck der klinischen Klassifizierung von PH besteht darin, die mit PH assoziierten klinischen Zustände auf der Grundlage ähnlicher pathophysiologischer Mechanismen, klinischer Präsentation, hämodynamischer Eigenschaften und therapeutischer Behandlung zu kategorisieren.  5  Die 2018 aktualisierte klinische Klassifikation der pulmonalen Hypertonie ist in Tabelle   2  zusammengefasst .Tabelle 2. Aktualisierte klinische Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (PH)  5 1 PAK1.1 Idiopathische PAH1.2 Erbliche PAH1.3 Arzneimittel- und Toxin-induzierte PAH1.4 PAK im Zusammenhang mit:1.4.1 Bindegewebserkrankung1.4.2 HIV-Infektion1.4.3 Portaler Bluthochdruck1.4.4 Angeborener Herzfehler1.4.5 Bilharziose1,5 PAH mit Langzeitansprechen auf Kalziumkanalblocker1.6 PAH mit offensichtlichen Merkmalen einer Beteiligung von Venen/Kapillaren (PVOD/PCH).1.7 Anhaltende PH des Neugeborenen-Syndroms2 PH aufgrund einer Linksherzerkrankung2.1 PH aufgrund von Herzinsuffizienz mit erhaltener LVEF2,2 PH aufgrund von Herzinsuffizienz mit reduzierter LVEF2.3 Gefäßerkrankungen des Herzens2.4 Angeborene/erworbene kardiovaskuläre Erkrankungen, die zu einer postkapillaren PH führen3 PH aufgrund von Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie3.1 Obstruktive Lungenerkrankung3.2 Restriktive Lungenerkrankung3.3 Andere Lungenerkrankung mit gemischtem restriktivem/obstruktivem Muster3.4 Hypoxie ohne Lungenerkrankung3.5 Entwicklungsstörungen der Lunge4 PH aufgrund von Pulmonalarterienobstruktionen4.1 Chronischer thromboembolischer PH4.2 Andere Obstruktionen der Pulmonalarterie5 PH mit unklarem und/oder multifaktoriellem Mechanismus5.1 Hämatologische Erkrankungen5.2 Systemische und Stoffwechselstörungen5.3 Sonstiges5.4 Komplexer angeborener Herzfehler

• Abkürzungen: LVEF, left ventricular Ejection Fraction; PAH, pulmonale arterielle Hypertonie; PCH, pulmonale kapillare Hämangiomatose; PVOD, pulmonale Venenverschlusskrankheit.

 Bei Patienten mit Bindegewebserkrankungen können verschiedene Formen der pulmonalen Hypertonie auftreten. Die progressivste Form der PH, Gruppe 1 PAH, tritt als Folge von Umbau und Verengung der Lungenarterien und -arteriolen auf, was zu einer fortschreitenden Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstands und Rechtsherzversagen führt.  6  Es ist derzeit anerkannt, dass Entzündungsmechanismen zur Entstehung und Progression von PAH beitragen, insbesondere bei Patienten mit CTD.  7  ,  8  Entzündungszellinfiltrate wurden in plexiformen Läsionen von Patienten mit CTD-assoziierter PAH nachgewiesen.  9  Tatsächlich sind CTDs die Hauptursache für PAH und machen etwa ein Viertel der gesamten PAH-Population aus.  10 PH der Gruppe 2, d. h. PH im Zusammenhang mit einer eingeschränkten Linksherzfunktion, kann ebenfalls als Folge einer CTD auftreten. Da die interstitielle Lungenerkrankung eine weitere häufige Komplikation von CTDs ist, insbesondere von SSc und MCTD, kann eine PH der Gruppe 3 auch zu CTD beigetragen haben. PH der Gruppe 4 aufgrund einer chronischen embolischen Erkrankung kann ebenfalls mit CTD assoziiert sein. Bemerkenswert ist die pulmonale Venenverschlusskrankheit, die das gleiche hämodynamische Profil und klinische Erscheinungsbild wie andere Formen der PAH aufweist. Es ist jedoch mit einer ausgeprägteren venösen/kapillären Beteiligung verbunden und mit einer schlechten Prognose, einem begrenzten Ansprechen auf die PAH-Therapie und einem Risiko für Lungenödeme bei diesen Behandlungen verbunden.  5  ,  11  Diese Form der PAH tritt vor allem bei SSc auf. Die Lokalisation der verschiedenen Formen von PH ist in Abbildung dargestellt  1  .

Abbildung 1 Im Abbildungsbetrachter öffnen Power Point Eine schematische Ansicht der Lungengefäße. A, Aorta; ILD, interstitielle Lungenerkrankung; LAP, linksartrialer Druck; LV, linker Ventrikel; PAH, pulmonale arterielle Hypertonie; PVOD, pulmonale Venenverschlusskrankheit; RA, rechter Vorhof; RV, rechter Ventrikel4 EPIDEMIOLOGIE DER PAH BEI BINDEGEWEBEKRANKHEITENPulmonale arterielle Hypertonie kann als Komplikation verschiedener CTDs auftreten, wie SSc, MCTD, SLE, primäres Sjögren-Syndrom und (Dermato-)Myositis. Unter den CTDs hat SSc die höchste bekannte PAH-Prävalenz. PAH betrifft ungefähr 8 % bis 12 % der Patienten mit SSc und hat eine Inzidenz von 0,61 Fällen pro 100 Patientenjahre.  12  ,  13  Die Prävalenz von PAH bei CTDs ohne SSc muss aufgrund des Mangels an großen RHC-basierten Kohortenstudien noch bestimmt werden, wird aber als niedriger eingeschätzt als bei SSc-Patienten.  14  Basierend auf einer landesweiten Kohortenstudie in Taiwan und einer systematischen Überprüfung der Literatur liegt die Prävalenz von PAH bei SLE bei <4 %.  15  ,  16  Für die anderen CTDs wird die Prävalenz auf < 1 % geschätzt.  1 5 PROGNOSEDie Prognose von Patienten mit bestimmten Formen von PH hat sich mit der Verfügbarkeit mehrerer vasoaktiver Medikamente, besserer unterstützender Behandlung, früherer Diagnose und früherer Behandlung verbessert. Eine Reihe von Studien und Registern haben ein weniger günstiges Ergebnis von Patienten mit PAH im Zusammenhang mit SSc im Vergleich zu Patienten mit idiopathischer PAH oder CTD-assoziierter PAH ohne SSc gezeigt.  17  ,  18  Die 3-Jahres-Überlebensrate von PAH im Zusammenhang mit SSc wird auf nur 52 % geschätzt, trotz der verfügbaren gezielten Behandlungen.  19  Das Überleben von SLE-PAH, das in einer landesweiten Kohortenstudie in Frankreich untersucht wurde, ist besser, mit 3- und 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten von 89,4 % bzw. 83,9 %.  20 In dieser Studie wurde festgestellt, dass Risikofaktoren für den Tod eine Nierenbeteiligung und ein erhöhter PVR waren. In 2 anderen Kohortenstudien wurde festgestellt, dass das Vorhandensein von Anti-U1-RNP-Antikörpern schützende Faktoren für das Überleben sind.  21  ,  22 6 FRÜHDIAGNOSE DER PULMONARARTERIELLEN HYPERTONIEDie Symptome der PAH sind unspezifisch, insbesondere bei CTD-Patienten. Kurzatmigkeit, Müdigkeit, Schwäche, Angina pectoris und Synkope werden anfänglich bei Belastung und in fortgeschrittenen Fällen in Ruhe beobachtet. Blähungen und Knöchelödeme sind Zeichen einer fortschreitenden rechtsventrikulären Insuffizienz.  1 Pulmonale arterielle Hypertonie kann sowohl bei begrenzter kutaner als auch bei diffuser kutaner SSc sowie bei Patienten mit kurzer Krankheitsdauer und langer Krankheitsdauer auftreten.  23  Bei SSc-Patienten ohne Hautbeteiligung („frühes“ SSc) sind nur begrenzte Daten in der Literatur verfügbar.  24  In einer belgischen Kohorte wurde bei keinem der 84 eingeschlossenen SSc-Patienten ohne Hautbeteiligung PAH diagnostiziert.  25 Die Sterblichkeit bei SSc-PAH ist hoch, und die Sterblichkeitsraten sind bei den SSc-Patienten am höchsten, die zum Zeitpunkt der PAH-Diagnose am schwersten erkrankt sind (definiert durch die Funktionsklasse der New York Heart Association [NYHA FC]). In einem französischen Register betrug die 3-Jahres-Überlebensrate 30 % bis 72 % bei SSc-PAH-Patienten, die in NYHA FC III/IV diagnostiziert wurden, während die 3-Jahres-Überlebensrate bei bis zu 80 % lag, wenn sie in NYHA FC II diagnostiziert wurde. Bei den meisten Patienten wurde jedoch zum Zeitpunkt der Diagnose NYHA FC III/IV und nur bei einer Minderheit NYHA FC II diagnostiziert.  26 Ein systematisches Screening von SSc-Patienten führt zu einer früheren Diagnose von PAH. Daten aus einem französischen und einem australischen Screening-Programm zeigten, dass die SSc-Patienten, bei denen PAH durch Screening diagnostiziert wurde, niedrigere NYHA FC (≥ 50 % der eingeschlossenen SSc-PAH-Patienten waren bei der Diagnose in NYHA FC I/II, in beiden Kohorten) und niedriger aufwiesen pulmonalvaskulärer Widerstand bei Rechtsherzkatheterisierung im Vergleich zu denen, die anhand von Symptomen diagnostiziert wurden.  27  ,  28  Daher ist eine frühzeitige Diagnose der Schlüssel zur Verbesserung des Überlebens von PAH-Patienten. Das Screening führt zu einer früheren Diagnose und damit zu einer früheren Behandlung. Internationale Leitlinien empfehlen ab 2009 ein PAH-Screening bei SSc-Patienten. Es häufen sich die Beweise dafür, dass das Screening bei SSc-Patienten zu einem verbesserten Überleben führt.  1  ,  3 ,  27  ,  29  ,  30  Verschiedene Screening-Methoden werden verwendet und empfohlen, basierend auf klinischer Bewertung, Lungenfunktionstests, Echokardiographie, Biomarkern oder einer Kombination von Parametern.  1  ,  3  ,  27  ,  29  ,  30  Bei Patienten mit SSc und einer Krankheitsdauer von >3 Jahren und einem DLCO a% wird der DETECT-Algorithmus verwendet. Dieser DETECT-Algorithmus besteht aus einem 2-stufigen Diagnosealgorithmus mit klinischen, Labor-, Lungenfunktions- und elektrokardiographischen Parametern in Schritt 1 und einer Echokardiographie in Schritt 2, was zu einer Empfehlung führt, eine RHC durchzuführen oder nicht.  31 Es hat sich gezeigt, dass dieser Algorithmus die Anzahl der übersehenen PAH-Diagnosen bei SSc im Vergleich zur alleinigen Verwendung von Echokardiographie und Symptomen reduziert.  31  Für alle SSc-Patienten umfassen die geeigneten Screening-Instrumente die Echokardiographie-Empfehlungen der European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS) von 2015 (Abbildung  2  ) und eine Kombination aus einem FVC/DLCO > 1,6 und einem N-terminalen Pro -BNP > 2-fache Obergrenze des Normalwerts. Bei Hochrisikopatienten (Krankheitsdauer > 3 Jahre und DLCO < 60 % des Sollwerts) kann der DETECT-Algorithmus als Indikator für die Überweisung zum RHC verwendet werden.  1  ,  3  ,  30 Aktuelle Richtlinien und Empfehlungen erkennen auch an, dass Patienten entlang des SSc-Spektrums wie MCTD, die andere CTDs haben, aber Merkmale von SSc aufweisen, ähnlich wie Patienten mit SSc gescreent werden müssen.  1  ,  3  ,  30  ,  32  Bei anderen CTDs wird ein systematisches Screening auf PAH aufgrund der geringen Prävalenz nicht empfohlen. Für SLE-assoziierte PAH wurden jedoch mehrere Risikofaktoren für PAH identifiziert, darunter eine längere Krankheitsdauer von SLE, das Vorhandensein einer interstitiellen Lungenerkrankung, das Fehlen von Hautausschlag, das Vorhandensein eines Perikardergusses und das Vorhandensein von Anti-RNP oder Anti-SSA-Antikörper, niedrige Krankheitsaktivität, niedrige ESR und erhöhte Harnsäure.  21  Eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.

Figur 2 Im Abbildungsbetrachter öffnen Power Point Echokardiographie und pulmonale Hypertonie. A', aktive diastolische Geschwindigkeit des Trikuspidalrings; Ao, Aorta; E', frühe diastolische Geschwindigkeit des Trikuspidalrings; IVC, untere Hohlvene; LA, linker Vorhof; LV, linker Ventrikel; RA; rechter Vorhof; RV, rechter Ventrikel; RVOT, rechtsventrikulärer Ausflusstrakt; S', ​​systolische Geschwindigkeit des Trikuspidalrings; TRPG, Trikuspidalinsuffizienz-Druckgradient. Angepasst ab  51 7 BEHANDLUNG VON PAHDie Behandlung von PAH bei Patienten mit CTDs ist eine komplexe Strategie, die auf einer anfänglichen Bewertung des Schweregrads und des prognostischen Risikos sowie dem anschließenden Ansprechen auf die Behandlung basiert.  33  ,  34  Patienten mit PH sollen an Fachzentren überwiesen und von einem multidisziplinären Team bestehend aus Rheumatologen, Kardiologen und Thoraxärzten sowie spezialisierten Pflegekräften behandelt werden. Da PAH schwerwiegende Auswirkungen auf das tägliche Leben hat und lebensbedrohlich ist, wird psychologische, soziale und emotionale Unterstützung empfohlen, die häufig von spezialisierten Pflegekräften bereitgestellt wird.  35 Allgemeine Maßnahmen für PAH im Zusammenhang mit CTD bestehen aus der Förderung körperlicher Aktivität innerhalb bestimmter Grenzen, der Impfung gegen Influenza und Pneumokokken-Pneumonie, Eisensubstitution, falls indiziert, der Anwendung von Diuretika bei Patienten mit Anzeichen von Flüssigkeitsretention und gegebenenfalls Sauerstoff.  1  ,  34 Die Anwendung von hochdosierten Calciumkanalblockern (CCB) bei CTD-PAH wird nicht empfohlen. Die Mehrheit der SSc-Patienten nimmt jedoch bereits CCB gegen das Raynaud-Phänomen ein.  36  Im Gegensatz zu Patienten mit idiopathischer PAH wird eine orale Antikoagulanzientherapie nicht empfohlen.  1 Gemäß den ESC/ERS-Leitlinien wird bei Patienten mit CTD-PAH der gleiche Behandlungsalgorithmus wie bei Patienten mit idiopathischer PAH empfohlen. Derzeit zugelassene Behandlungsstrategien bei PAH zielen auf drei Hauptwege ab: den Prostacyclin-Weg, den Endothelin-Weg und den Stickoxid (NO)-Weg.  1  ,  34 7.1 Prostacyclin-WegProstacyclin-Analoga binden an den Prostacyclin-Rezeptor, was zu einem Anstieg von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) führt, was zu Vasodilatation, antiproliferativen und antithrombotischen Wirkungen führt.  1  Vier Wirkstoffe wurden von der Food and Drug Administration (FDA) und der European Medicines Agency (EMA) zur Behandlung von PAH zugelassen: Epoprostenol (iv), Treprostenil (iv, sc, inhaliert), Iloprost (inhaliert) und Selexipag, ein orales Mittel aktiver, selektiver Prostacyclin-Rezeptor-Agonist.7.2 Endothelin-WegEndothelin-1 (ET-1) wirkt über zwei Rezeptorsubtypen, nämlich ET-Rezeptortyp A und B. ET-1 verursacht Vasokonstriktion und Proliferation der glatten Muskelzellen durch Bindung an ET-Rezeptortyp A und B und erhöht die NO- und Prostacyclinproduktion dadurch Bindung an ET-Typ-B-Rezeptor.  1  Bosentan und Macitentan sind nichtselektive ET-1-Rezeptorantagonisten (ERA), während Ambrisentan ein selektiver Typ-A-ET-1-Rezeptorantagonist ist.  1 7.3 StickoxidwegEine verminderte Verfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO) ist mit PAH verbunden. NO induziert eine Vasodilatation und hemmt die Gefäßproliferation, indem es die Produktion von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) erhöht. Phosphodiesterasen (PDEs) sind Enzyme, die cGMP inaktivieren. Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE5-I) (Sildenafil und Tadalafil) verlangsamen den Abbau von cGMP und der lösliche Guanylatcyclase-Agonist (Riociguat) stimuliert die cGMP-Produktion.  1 In den meisten randomisierten kontrollierten Studien (RCT), auf denen die Zulassung einer spezifischen PAH-Behandlung basiert, sind sowohl idiopathische PAH- als auch CTD-PAH-Patienten eingeschlossen (bis zu 30 % CTD-PAH-Patienten). In Bezug auf CTD-PAH und SSc-PAH gibt es einige allgemeine Anmerkungen und Einschränkungen. RCTs zur Behandlung von PAH bei SSc und CTD sind rar und in den RCTs, die sowohl idiopathische PAH als auch CTD-PAH umfassen, werden Subgruppenanalysen der CTD-PAH- oder SSc-PAH-Subgruppe nicht immer durchgeführt oder die Subgruppen waren nicht gepowert, um statistische Signifikanz zu erkennen . Eine wichtige Weiterentwicklung des RCT-Designs für PAH ist die Verschiebung des primären Endpunkts von kurzfristigen Korrelaten wie dem 6-Minuten-Gehtest (6MWT) zu einem langfristigen echten klinischen Wirksamkeitsmaß wie der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung oder einer kombinierten Mortalität /Morbiditätsendpunkt.  37  - 39  Es ist bekannt, dass CTD-Patienten auch viele Komorbiditäten wie Myositis, Arthritis, digitale Geschwüre an den Zehen und Müdigkeit haben, die den Nutzen des 6-Minuten-Gehtrainings beeinträchtigen.  34 Tabelle   3  konzentriert sich auf die klinischen Studien oder Subgruppenanalysen von klinischen Studien zur Behandlung von CTD-PAH und SSc-PAH. Für die ersten RCTs und Subgruppenanalysen mit 6MWT als primärem Endpunkt werden niedrigere Ansprechraten bei CTD-PAH im Vergleich zu idiopathischer PAH beobachtet. Ab 2013 verwendeten die SERAPHIN-, die GRIPHON- und die AMBITION-Studie jedoch einen kombinierten primären Mortalitäts-/Morbiditätsendpunkt, bestehend aus der Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum ersten Ereignis (Tod jeglicher Ursache, Verschlechterung der PAH und Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung). für PAH, Lungentransplantation oder Vorhofseptostomie).  37  -  39 In der SERAPHIN- und GRIPHON-Studie wurde die Mehrzahl der Patienten bereits mit einer PAH-spezifischen Therapie behandelt und in der AMBITION-Studie wurde eine initiale Kombinationstherapie mit einer initialen Monotherapie verglichen. In den Subgruppenanalysen von CTD-PAH-Patienten in all diesen drei Studien gab es eine Reduktion des kombinierten primären Endpunkts (Tabelle   3  ).  37  -  39 Tabelle 3. Klinische Studien oder Subgruppenanalyse klinischer Studien zu CTD-PAH und SSc-PAHArzneimittelBezugArt des Studiums EinschlusskriterienBehandlungKompN PAHN IPAHN CTD (N SSc-PAH)Primärer EndpunktWirkung bei CTD-PAH oder SSc-PAHProstacycline         EpoprostenolBadesch 2000  52 RCT, SSc-PAH  a 6 MWT > 50 mNYHA FC II-IVEpoprostenol kontinuierlich IVPlacebo1110111 (111)placebokorrigierter ΔMedian 6 MWT in Woche 12SSc108 m (95 % KI: 55,2 bis 180 m) Badesch 2009  53 Open-Label-Erweiterung von RCT, SSc-PAH  a NYHA FC II-IVEpoprostenol kontinuierlich IV 97097 (97)1-, 2-, 3-Jahres-ÜberlebenSSc71 %, 52 % und 48 %TreprostenilOudiz 2004  54 Subgruppenanalyse von RCT, CTD-PAH  b 6MGT 50-450 mNYHA FC II-IVTreprostenil kontinuierlicher SCPlacebo90090 (45)placebokorrigierter Δ6MWT in Woche 12CTD25 m ( P  = 0,055)SelexipagGewinnen Sie 2017 GRIPHON 39 Subgruppenanalyse von RCT, CTD-PAH  b 6MGT 50-450 mSelexipag poTitration 200-1600 µg 2x/dPlacebo3340334 (170)Kombinierter Mortalitäts-/Morbiditätsendpunkt (mediane Behandlungsdauer 67 Wochen)HF (95 % KI)CTD: 0,59 (0,41-0,85)SSc: 0,56 (0,34-0,91)EPOCHE         BosentanRubin 2002ATMEN-1  55 RCT, IPAH/CTD-PAH  b 6MGT 150-450 mWHO FC III/IVBosentan po 125-250 mg 2x/dPlacebo21315063(47)∆6MWT in Woche 16SSc43 m (95 % KI: NA, P  = NS) Denton 2006  56 Subgruppenanalyse einer offenen Erweiterung von 2 RCTsCTD-PAH  b  , 6MGT 150–500 m, WHO FC III/IVBosentan po 125-250 mg 2x/dPlacebo66066 (52)placebokorrigierter ∆6MWT in Woche 12-16CTD22,1 m (95 % KI: –32 bis 76 m)Überleben: 85,9 % nach 1 Jahr und 73,4 % nach 2 Jahren Behandlung mit BosentanMacitentanPulido 2013SERAPHIN  37 RCT, IPAH, CTD-PAH, andere  b  ,6MGT > 50 mWHO FC I-IVMacitentan po10mg/dPlacebo742404224kombinierter primärer Endpunkt Mortalität/Morbidität (mediane Behandlungsdauer: 115 Wochen)HF (95 % KI)CTD: 0,58 (0,33 bis 1,02)AmbrisentanGalie 2008 WIDDER-1 und WIDDER-2  57 2 RCTsIPAH, CTD-PAH, andere  b 6MGT 150-450 mWHO FC I-IVAmbrisentan po5-10 mg/dAmbrisentan po2,5-5 mg/TagPlaceboPlacebo2011921261256262placebokorrigierter ∆6MWT in Woche 12CTDReichweite: 15 bis 23 mNO-Weg         SildenafilBadesch 2007  58 Subgruppenanalyse der RCTCTD-PAH  b 6 MWD 100-450 mWHO-FC II-IVSildenafil po20-40-80 mg 3x/dPlacebo84084 (38)Placebo-korrigierter Δ6MWT in Woche 1220 mg, 40 mg oder 80 mgCTD20 mg: 55 m (95 % KI: 24 bis 85 m), p  < 0,01, 40 mg: 49 m (95 % KI: 19 bis 80 m), p  < 0,01, 80 mg: 28 m (95 % KI: –14 bis 71 m), P  = NSTadalafilGalle 2009PHIRST  59 RCT, IPAH, CTD-PAH, andere  b 6MGT 150-450 mWHO FC I-IVTadalafil po2,5-10-20-40 mg/TagPlacebo40524795Placebo-korrigierter Δ6MWT in Woche 162,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mgCTD2,5 mg: 18 m (95 % KI: –27 bis 63 m), 10 mg: 22 m (95 % KI: –13 bis 56 m), 20 mg: 50 m (95 % KI: 16 bis 83 m), 40 mg: 49 m (95 % KI: 15 bis 83 m)RiociguatGhofrani 2013PATENT-1  60 RCT, IPAH, CTD-PAH, andere  b 6MGT 150-450 mWHO FC I-IVRiociguat po1,5-2,5 mg 3x/dPlacebo443272111Placebo-korrigierter Δ6MWT in Woche 122,5 mg 3x/dCTD27 m (95 % KI: –7 bis 61 m)Kombinationstherapie         Ambrisentan und TadalafilCoghlan 2017Ehrgeiz  38 Subgruppenanalyse von RCT, CTD-PAH  b WHO FC II-IIIKombination R/Po Ambrisentan 10 mg + Tadalafil 40 mgMonoR/Po Ambrisentan 10 mg oderTadalafil 40 mg1870187 (118)kombinierter primärer Endpunkt Mortalität/Morbidität (mittlere Behandlungsdauer: 74 Wochen)HF (95 % KI)CTD: 0,43 (0,24-0,77)SSc: 0,44 (0,22-0,89)

• Abkürzungen: %, Prozent; 6MWT, 6-Minuten-Gehtest; KI, Konfidenzintervall; comp, Komparator; CTD, Bindegewebserkrankung; CTD-PAH oder SSc-PAH; ERA, Endothelin-1-Rezeptorantagonist; FC, Funktionsklasse; HR, Hazard Ratio; IPAH, idiopathische pulmonale arterielle Hypertonie; IV, intravenös; m, Meter; mg, Milligramm; N, Anzahl; NA, nicht verfügbar; NO, Stickoxid; NS, nicht signifikant; NYHA, New Yorker Herzvereinigung; andere, andere Ursachen von PAH als IPAH; PAH, pulmonale arterielle Hypertonie; po, mündlich; RCT, randomisierte kontrollierte Studie; SC, subkutan; SSc, systemische Sklerose; WHO, Weltgesundheitsorganisation; Δ, Delta.
• eine PAH, definiert als mittlerer pulmonalarterieller Druck ≥ 35 mm Hg.
•  
• b PAH definiert als mittlerer pulmonalarterieller Druck ≥25 mmHg.

 Gemäß den internationalen Richtlinien wird bei Patienten mit CTD-PAH mit NYHA FC II oder III eine anfängliche orale Kombinationstherapie begonnen (ERA + PDE5-i), während Patienten mit NYHA FC IV mit einer anfänglichen Kombinationstherapie einschließlich parenteralem Prostacyclin (Epoprostenol) behandelt werden. . Es gibt keine Hinweise auf einen günstigen Effekt einer Behandlung mit Immunsuppression bei SSc-assoziierter PAH. Die Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten, bestehend aus sechs monatlichen intravenösen Cyclophosphamid-Impulsen und einer ausschleichenden Dosierung von Prednisolon bei SLE und MCTD-assoziierter PAH, hat bei 50 % von 16 Patienten zu einem klinischen Ansprechen geführt.  40  Darüber hinaus zeigte die landesweite französische SLE-PAH-Studie einen Trend zu einem besseren Überleben bei Patienten, die Hydroxychloroquin erhielten.  20 8 BEHANDELN ZUM ZIELDer Risikostatus für die Mortalität von Patienten mit idiopathischer PAH kann durch ein umfassendes Instrument bewertet werden, das in den ESC- und ERS-Leitlinien beschrieben wird.  33  ,  41  Die Risikokriterien basieren auf dem Vorhandensein klinischer Anzeichen einer Rechtsherzinsuffizienz, dem Fortschreiten der Symptome, der WHO-Funktionsklasse, dem 6MGT, Parametern der kardiopulmonalen Belastungstests, dem NT-pro-BNP-Spiegel, dem Vorhandensein einer rechtsatrialen Dilatation und Perikard Erguss in der Bildgebung und (invasive) Hämodynamik. Für jedes Kriterium werden Werte festgelegt, um ein niedriges, mittleres oder hohes Risiko einer geschätzten Sterblichkeit zuzuordnen.  41  -  43 Die durchschnittliche Punktzahl der Anzahl der Niedrigrisikokriterien zu Studienbeginn und während der ersten Nachbeobachtung unterscheidet das Risiko für Tod oder Lungentransplantation und ermöglicht die Klassifizierung von Patienten als niedrig (< 5 %), mittel (5 % - 10 %) oder hohes Risiko (> 10 %) für eine geschätzte 1-Jahres-Sterblichkeit. Mehrere Studien untersuchten die Gültigkeit dieses Bewertungssystems, indem sie entweder nur nichtinvasive Kriterien oder eine Kombination der nichtinvasiven und invasiven Kriterien verwendeten.  43  ,  44  In diesen Studien wurde deutlich, dass dieses Bewertungssystem gültig ist und dass die Quantifizierung der Anzahl der vorhandenen Niedrigrisikokriterien das transplantationsfreie Überleben bei PAH genau vorhersagt (Tabelle   4 ). Änderungen des Risikos von der Erstbewertung bis zum ersten Follow-up sagen ebenfalls das Überleben voraus. Obwohl die mit CTD assoziierte PAH eine progressivere Erkrankung ist als die idiopathische PAH, gilt dieses Instrument zur Risikostratifizierung auch für PAH-CTD.  42  Dieses Instrument kann dem Kliniker helfen, die Behandlung zu intensivieren, indem er eine dritte Behandlungsmodalität hinzufügt und/oder eine parenterale Behandlung mit Prostacyclin-Analoga beginnt, falls dies indiziert ist. Bemerkenswert ist, dass die Lungentransplantation auch für geeignete Patienten mit CTDs eine Option ist.  45 Tabelle 4. Risikobewertung bei pulmonaler arterieller HypertonieDeterminanten der Prognose  a  (geschätzte 1-Jahres-SterblichkeitGeringes Risiko < 5 %Mittleres Risiko 5%-10%Hohes Risiko > 10 %Klinische Zeichen einer RechtsherzinsuffizienzAbwesendAbwesendGegenwärtigFortschreiten der SymptomeNeinLangsamSchnellSynkopeNeinGelegentliche Synkope  b Wiederholte Synkope  c WHO-FunktionsklasseI-IIIIIIV6 Gehminuten entfernt>440m165-440 m<165 mHerz-Lungen-BelastungstestSpitzen-VO 2  > 15 ml/min/kg(>65% vorhergesagt)Ve/VCO 2 -Flanke < 36Spitzen-VO 2 11 - 15 ml/min/kg(35 %-65 % vorhergesagt)Ve/VCO 2 - Flanke 36 - 44,9Spitzen-VO 2  < 11 ml/min/kg(<35 % vorhergesagt)Ve/VCO 2 -Steigung ≥ 45NT-pro-BNP-PlasmaspiegelBNP < 50 ng/lNT-pro-BNP < 300 ng/lBNP 50-300 ng/lNT-pro-BNP 300-1400 ng/lNT-pro-BNP > 1400 ng/lBildgebung (Echo, CMR)RA-Bereich < 18 cm 2Kein PerikardergussRA-Bereich 18-26 cm 2Kein oder minimaler PerikardergussRA-Bereich > 26 cm 2Perikarderguss XXHämodynamikRAP < 8 mmHgKI ≥ 2,5 l/minSvO2 >  65 %RAP 8−14 mmHgKI 2,0–2,4 l/minSvO 2 60 %-65 %RAP > 14 mmHgKI ≤ 2,0 l/minSvO2 ≤  60 %

• Abkürzungen: 6MWD, 6 Gehminuten entfernt; BNP ¼, natriuretisches Peptid des Gehirns; CI, Herzindex; CMR, kardiale Magnetresonanz; NT-pro-BNP, N-terminales natriuretisches Pro-Gehirn-Peptid; pred., vorausgesagt; RA, rechter Vorhof; RAP, rechtsatrialer Druck; SvO2, gemischte venöse Sauerstoffsättigung; VE/VCO2, Atmungsäquivalente für Kohlendioxid; VO2, Sauerstoffverbrauch; WHO, Weltgesundheitsorganisation.
• a Die meisten der vorgeschlagenen Variablen und Cut-off-Werte basieren auf Expertenmeinungen. Sie können prognostische Informationen liefern und als Richtschnur für therapeutische Entscheidungen dienen, aber die Anwendung auf einzelne Patienten muss sorgfältig erfolgen. Es muss auch beachtet werden, dass die meisten dieser Variablen hauptsächlich für idiopathische PAH validiert wurden und die oben verwendeten Grenzwerte möglicherweise nicht unbedingt für andere Formen von PAH gelten. Darüber hinaus sollte der Einsatz zugelassener Therapien und deren Einfluss auf die Variablen bei der Bewertung des Risikos berücksichtigt werden.
•  
• b Gelegentliche Synkope bei zügigem oder schwerem Training oder gelegentliche orthostatische Synkope bei einem ansonsten stabilen Patienten.
•  
• c Wiederholte Episoden von Synkopen, auch bei geringer oder regelmäßiger körperlicher Aktivität. Angepasst an die ESC/ERS-Leitlinien zur pulmonalen Hypertonie.  1

 9 NICHT ERFÜLLTE BEDÜRFNISSEDie pulmonale arterielle Hypertonie ist eine bekannte Komplikation bei CTDs, insbesondere bei SSc. Zehn Prozent der SSc-Patienten entwickeln im Laufe des Lebens eine PAH. Die Diagnose von PAH ist jedoch eine Herausforderung, da SSc-Patienten eine PAH der Gruppe 1, eine PH der Gruppe 2 als Folge einer Linksherzerkrankung (aufgrund einer Myokardfibrose), eine PH der Gruppe 3 als Folge einer interstitiellen Lungenerkrankung, eine PH der Gruppe 4 (CTEPH) und einen pulmonalen Venenverschluss haben können Krankheit oder eine Kombination, wie in Tabelle   2  gezeigt .  1  ,  46  Obwohl die Zahl der Behandlungen auch für PAH-CTD zunimmt, bleibt die Sterblichkeit insbesondere bei SSc-PAH hoch, mit niedrigeren Überlebensraten und einer geringeren Ansprechrate der PAH-spezifischen Therapie im Vergleich zur idiopathischen PAH.  19 Bei CTDs im Allgemeinen leiden die Patienten aufgrund ihrer Krankheit unter unterschiedlichen Einschränkungen und Morbiditäten und erleben häufig abwechselnde Perioden mit mehr und weniger Krankheitsaktivität, was zu Müdigkeit und reduzierter Belastungstoleranz führt. Infolgedessen veranlassen Beschwerden über konstitutionelle Symptome die Patienten nicht dazu, medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen. Es ist daher eine Herausforderung, eine PH bei Patienten mit CTDs frühzeitig zu diagnostizieren. Die Task Force des 6. Weltsymposiums über PH schlug vor, die hämodynamische Definition von PH zu ändern. Ein mittlerer PAP > 20 mm Hg und PVR ≥ 3 Woods Unit anstelle eines mittleren PAP ≥ 25 mm Hg.  1  ,  5 Obwohl Patienten mit grenzwertigem PAP (mittlerer PAP 21-24 mmHg) keine PAH-spezifische Behandlung benötigten, empfahlen die ESC/ERS-Leitlinien von 2015 aufgrund eines höheren PAH-Risikos eine engmaschige Überwachung dieser Patienten, um das mögliche Fortschreiten zu PH zu erkennen .  1  Viele Patienten mit Borderline-PAP haben ein leichtes Stadium der pulmonalen Vaskulopathie und ein erhöhtes Risiko, eine PH zu entwickeln.  47  -  50  Bei SSc ist PAH als Komplikation mit hoher Prävalenz, später Diagnose und hoher Sterblichkeit bekannt. In den letzten zehn Jahren wurden Fortschritte bei Screening-Zwecken für PAH bei SSc, bei der Organisation von Expertenzentren für PAH und SSc und bei der Bedeutung eines frühen Beginns einer anfänglichen Kombinationstherapie erzielt.Ein weiterer herausfordernder Aspekt der PAH-CTD ist, dass Patienten häufig an einer Kombination verschiedener PH-Gruppen leiden, wie z. B. Gruppe 1, 2 und 3 bei einem Patienten, was einen noch individuelleren Behandlungsplan als bei idiopathischen PAH-Patienten erfordert. In klinischen Studien werden jedoch Patienten mit einer Kombination von Ursachen für PH ausgeschlossen, und daher ist die Behandlung dieser Patienten nicht evidenzbasiert. Unserer Meinung nach sollte das Hauptziel zukünftiger Forschung darauf abzielen, die Prognose in dieser gefährdeten Gruppe zu verbessern, indem man sich sowohl auf die Morbidität als auch auf die Mortalität konzentriert. Darüber hinaus könnten die translationale Forschung zu vaskulären Biomarkern und der Einsatz der Nagelfalzkapillaroskopie dazu beitragen, Patienten mit einem höheren Risiko für die Entwicklung von PAH zu definieren, und könnten personalisierte Screening-Programme ermöglichen.