Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion: HFpEF

link.springer.com/article/10.1007/s10557...mbpCMAbstraktWährend die Leitlinien für die Behandlung von Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) einvernehmlich sind und zu einem verbesserten Überleben geführt haben, bleiben die Behandlungsoptionen für Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) begrenzt und zielen hauptsächlich auf die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität ab. Aufgrund des Mangels an therapeutischen Optionen wurden mehrere Medikamente in mehreren klinischen Studien untersucht. Die Mehrzahl dieser Studien hat enttäuschende Ergebnisse gemeldet und darauf hingewiesen, dass HFpEF möglicherweise nicht so einfach durch die Ejektionsfraktion beschrieben wird wie zuvor. Tatsächlich ist HFpEF ein komplexes klinisches Syndrom mit verschiedenen Komorbiditäten und sich überschneidenden unterschiedlichen Phänotypen, die von personalisierten therapeutischen Ansätzen profitieren könnten. EinführungObwohl ursprünglich angenommen wurde, dass sie weniger schwerwiegend ist als Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF), zeigen Studien, dass die Prävalenz von Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) zugenommen hat und bis zu 50 % der Fälle von Herzinsuffizienz (HF) ausmacht [  1  ]. Mit zunehmender Inzidenz und Prävalenz der mit HFpEF eng verbundenen Komorbiditäten wie Bluthochdruck [  2  ], koronare Herzkrankheit [  3  ], Adipositas [  4  ], Diabetes mellitus [  5  ], chronisch obstruktive Lungenerkrankung [  6  ] und chronische Niere Krankheit [  7 ] wird erwartet, dass die Prävalenz von HFpEF weiter eskalieren wird. Die jüngste SARS-CoV-2-Pandemie hat auch gezeigt, dass sie einen gewissen Zusammenhang mit HFpEF hat, indem sie eine bestehende HFpEF entweder verursacht, demaskiert oder verschlimmert [  8  ] und insgesamt zur zunehmenden Prävalenz dieses klinischen Syndroms beitragen könnte. Darüber hinaus wird erwartet, dass neben der steigenden Anzahl von Patienten auch Krankenhausaufenthalte und Sterblichkeit die wirtschaftliche Belastung der weltweiten Gesundheitsdienste erhöhen werden. Die globale wirtschaftliche Belastung durch Herzinsuffizienz wurde auf 108 Milliarden US-Dollar pro Jahr geschätzt [  9  ], wobei die größten Kosten durch den Krankenhausaufenthalt der Patienten entstehen [  10 ]. Eine umfassende systematische Übersichtsarbeit, die kürzlich von Clark et al. stellten fest, dass HFpEF-Krankenhausaufenthalte etwa 60 % der Gesamtkosten für HF-Krankenhausaufenthalte ausmachen und dass die hohe Prävalenz von Komorbiditäten in dieser Patientenpopulation ihre wirtschaftliche Belastung weiter verschlimmert [  11  ]. Trotz der zunehmenden Prävalenz und wirtschaftlichen Belastung sind die Behandlungsoptionen für HFpEF begrenzt, und da die Patienten oft älter, hochgradig symptomatisch und mit eingeschränkter Lebensqualität sind, ist das Ziel der Therapie in erster Linie die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität [  12  ,  13 ]. Diuretika werden oft verwendet, um eine Stauung zu verbessern, falls vorhanden. Die Therapie, die normalerweise zur Behandlung anderer kardiovaskulärer Komorbiditäten verschrieben wird (wie Betablocker, Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-Rezeptor-Blocker oder Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer), hat jedoch keine oder widersprüchliche Evidenz zur Verbesserung der Symptome oder Verringerung der Mortalität bei HFpEF [  13  ]. ]. Da diese Pathologie eine relativ hohe Morbimortalität aufweist [  13  ], besteht ein dringender Bedarf an wirksamen Therapien.Mehrere pathophysiologische Mechanismen führen zu einem erhöhten enddiastolischen Druck im linken Ventrikel (LV) und verursachen Herzinsuffizienzsymptome [  14  ]. Die diastolische Dysfunktion bei HFpEF-Patienten resultiert hauptsächlich aus myokardialer Steifheit, einem Prozess, der weitgehend durch die extrazelluläre Matrix sowohl durch ihre Zusammensetzung als auch durch ihre Struktur [  15  ,  16  ] und Kardiomyozyten durch die Verlängerung von Ca 2+ -Transienten reguliert wird [  17  ,  18  ]. Darüber hinaus haben verschiedene Studien herausgefunden, dass Titinveränderungen an der erhöhten passiven Steifheit des versagenden Myokards beteiligt sind [  19  ,  20  ,  21 ]. ]. Die starke Assoziation von HFpEF mit chronischen Komorbiditäten liegt auch einem pathophysiologischen Paradigma zugrunde, das auf einem erhöhten proinflammatorischen Zustand und einer mikrovaskulären endothelialen Dysfunktion basiert, die zu einer beeinträchtigten myokardialen Relaxation und Compliance beitragen [  22  ].In den letzten Jahren wurden mehrere Medikamente in klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien auf ihr Potenzial als neuartige pharmakologische Option für Patienten mit HFpEF getestet (Tabellen  1  und  2  ). Ein großer Prozentsatz dieser Studien berichtete entweder enttäuschende Ergebnisse oder überhaupt keine Ergebnisse. Für die Zwecke dieser Übersicht werden wir die neuesten Ergebnisse aus klinischen Phase-III-Studien für HFpEF-Patienten und die Medikamente, die in Phase-II-Studien die vielversprechendsten Ergebnisse zeigten, sowie die verschiedenen Herausforderungen untersuchen, die derzeit die Entwicklung neuer Pharmakotherapeutika zurückhalten Optionen für diese Patienten.Tabelle 1 Klinische Studien der Phase III Tabelle.2 Klinische Studien der Phase II Aktuelle therapeutische HerausforderungenTrotz der jüngsten Entwicklungen bei den pharmakologischen Optionen für HFpEF gibt es noch keine Therapien, die nachweislich die Sterblichkeit in dieser Patientenkohorte reduzieren. Dies steht im Gegensatz zu HFrEF, für das es in unserem Arsenal eine Vielzahl pharmakologischer Waffen gibt, wobei einige der „Großen“ (wie Sacubitril-Valsartan oder LCZ696) erst kürzlich entdeckt wurden [  23  ].Eines der wichtigsten möglichen Argumente für die enttäuschenden Ergebnisse einiger Studien ist, dass HFpEF möglicherweise nicht so einfach beschrieben wird, wie bisher angenommen – nur durch die Ejektionsfraktion (EF); es ist ein komplexes Syndrom mit assoziierten Komorbiditäten und sich überschneidenden Phänotypen. Dies wiederum veranlasst uns zu der Annahme, dass es vielleicht nicht die Medikamente sind, die unwirksam sind, sondern die enorme Heterogenität der Patientenpopulation, die die klinischen Studien zu enttäuschenden Ergebnissen prädisponiert [  24  ]. Mehrere Post-hoc-Analysen der jüngsten Sacubitril-Valsartan-PARAGON-Studie (NCT01920711) weisen genau in diese Richtung – trotz des Versagens der Studie, ihren primären Endpunkt zu erreichen, nämlich die Reduzierung der kombinierten Ereignisse aus kardiovaskulärem Tod und Gesamtzahl der Krankenhauseinweisungen im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz [  25 ]. ] gibt es Studien, die signifikante Ergebnisse zeigen, die entweder andere relevante Endpunkte oder andere Patientenuntergruppen aus der Studie vergleichen. Hinsichtlich des Zeitpunkts, zu dem das Medikament nach einem Krankenhausaufenthalt verabreicht wird, scheint es beispielsweise eine Verstärkung des relativen und absoluten Nutzens von Sacubitril-Valsartan im Vergleich zu Valsartan allein zu geben, wenn das Medikament früh nach dem Krankenhausaufenthalt verabreicht wird [  26  ]. Auch wenn wir die Wirkung des Medikaments über das EF-Spektrum hinweg vergleichen, sehen wir einen klaren Trend zur Verringerung seiner Wirkung bei der Verhinderung der ersten HF-Krankenhauseinweisung oder des kardiovaskulären Todes, wenn die EF zunimmt [  27  ]. Darüber hinaus ist das Medikament bei Frauen bei einer höheren EF wirksam als bei Männern [  27 ]. ]. All dies zeigt, dass wir die Therapie nicht nur basierend auf EF planen können, sondern auch basierend auf den Komorbiditäten und Charakteristika jedes Patienten.Der regelmäßige empirische Einsatz von Betablockern bei HFpEF ist ein gutes Beispiel dafür, warum es notwendig war, spezifischere Untergruppen bezüglich der EF der Patienten zu bilden. Es gibt nur zwei klinische Studien, die die Wirkung von Betablockern bei HFpEF-Patienten untersucht haben: die SENIORS-Studie [  28  ] und die J-DHF-Studie [  29  ]. Was die erste betrifft, so sahen die Ergebnisse zwar vielversprechend aus, wenn ein EF-Cutoff von > 35 % verwendet wurde, aber in der Post-hoc-Analyse zeigte die Untergruppe mit EF > 50 % keinen Nutzen [  30 ]. ]. Als Randbemerkung muss gesagt werden, dass, da diese Studien nicht darauf ausgelegt waren, die Wirkungen von Betablockern speziell in der HFpEF-Population zu untersuchen, diese Ergebnisse daher nicht zu definitiven und starken Schlussfolgerungen über die Wirkungen von Betablockern in dieser Population führen können . Dieses Beispiel ist eines von vielen, das die European Society of Cardiology dazu veranlasste, 2016 eine neue Herzinsuffizienz-Untergruppe zu schaffen – Herzinsuffizienz mit mittlerer Ejektionsfraktion, bei der die EF zwischen 40 und 50 % liegt [  13  ]. Diese Untergruppe umfasst 14 % aller Herzinsuffizienzpatienten [  31  ], mit einer Überlappung der HFrEF- und HFpEF-Phänotypen, aber mit mehr Ähnlichkeiten zur HFpEF-Untergruppe [  32  ]. Dies ermöglicht es uns, Studien und Richtlinien besser zu gestalten und die Therapie für jeden Patienten besser anzupassen.Wichtigste pharmakologische TherapienInhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-SystemsAngiotensin-Rezeptor-Neprilysin-InhibitorSacubitril-Valsartan ist gerade das erste Medikament, das von der Food and Drug Association für die Behandlung von HFpEF zugelassen wurde. Wie bereits erwähnt, verfehlte die PARAGON-Studie ihren primären Endpunkt knapp (Risikoverhältnis 0,87, 95 %-KI 0,75–1,01, p  = 0,06) und zeigte signifikante Schutzergebnisse für die Untergruppe der Patienten mit einer EF unter 57 % (Risiko Ratio 0,78, 95 % KI (0,64–0,95)) [  25  ]. Einige Autoren argumentieren, dass diese Ergebnisse nicht auf die Wirksamkeit von Sacubitril-Valsartan bei HFpEF hindeuten, sondern auf die Notwendigkeit einer Änderung der Grenzwerte zwischen HFrEF und HFpEF, da diese Studie ihre besten Ergebnisse bei der „besten EF für HFrEF“ zeigte. schlechteste EF für HFpEF“ Untergruppen [  33 ]. Die Behandlung zeigte auch einen besseren Nutzen bei Frauen (Risikoverhältnis 0,73, 95 %-KI (0,59–0,90)), die einen hohen Anteil an Patienten mit HFpEF ausmachen, als bei Männern (Risikoverhältnis 1,03, 95 %-KI (0,85–1,25)). . Sekundäre Endpunkte in der PARAGON-Studie waren definiert als die Veränderung des klinischen Gesamtergebnisses im Kardiomyopathie-Fragebogen von Kansas City (KCCQ), die Veränderung der Funktionsklasse der New York Heart Association (NYHA), das erstmalige Auftreten einer Abnahme der Nierenfunktion und der Tod durch irgendeine Ursache. Sacubitril-Valsartan zeigte signifikante Vorteile bei Veränderungen der NYHA-Funktionsklasse und der Nierenfunktion der Patienten im Vergleich zu Valsartan allein. Während der randomisierten Behandlung war Sacubitril-Valsartan mit einer höheren Inzidenz von Hypotonie und Angioödemen verbunden, aber mit einer geringeren Inzidenz von erhöhten Kreatinin- und Kaliumspiegeln im Serum als Valsartan [ 25  ].Die klinische Studie PARALLAX (NCT03066804) untersuchte die Wirkung von Sacubitril-Valsartan im Vergleich zu einer optimalen individualisierten Hintergrundtherapie, die entweder ein Angiotensin-II-Rezeptorblocker, ein Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer oder ein Placebo sein könnte [  34  ]. Diese Studie zeigte eine signifikante Reduktion der NT-pro-BNP-Spiegel nach 12-wöchiger Behandlung; es zeigte sich jedoch keine Verbesserung bei der 6-Minuten-Gehteststrecke (6MWTD). Darüber hinaus beinhalteten die Ergebnisse eine signifikante Verringerung der Verschlechterung der Nierenfunktion und ein um 50 % reduziertes Risiko für eine HF-Krankenhauseinweisung [  34  ]. Die in diese Studie aufgenommenen Patienten wurden ausgewählt, indem sie einen KCCQ-Score von weniger als 75 aufwiesen, was auf eine beeinträchtigte Lebensqualität hinweist; nach 24-wöchiger Behandlung gab es jedoch keine Unterschiede im KCCQ-Score [  34 ].Derzeit laufen mehrere weitere Phase-III-Studien (oder sind abgeschlossen, aber noch ohne veröffentlichte Ergebnisse).Die PRISTINE-HF-Studie (NCT04128891) umfasste 60 Patienten. Es hat einen primären Endpunkt, Unterschiede in der mikrovaskulären Funktion und in der kardialen Ischämie aufzuzeigen, mit mehr klinischen sekundären Endpunkten (wie Änderungen in der NYHA-Funktionsklasse, Unterschiede in der 6MWTD, Herzsterblichkeit und Herzinsuffizienz-bedingte Krankenhauseinweisungen).Die PARAGLIDE-HF-Studie (NCT03988634) konzentriert sich darauf, Unterschiede in den NT-pro-BNP-Spiegeln in der mit Sacubitril-Valsartan behandelten Gruppe im Vergleich zu Patienten aufzuzeigen, die nur Valsartan einnehmen.Ziel der PERSPECTIVE-Studie (NCT02884206) ist es, Unterschiede in der kognitiven Funktion von mit Sacubitril-Valsartan behandelten Patienten mit HFpEF aufzuzeigen, wobei der CogState Global Cognitive Composite Score als Indikator für die kognitive Funktion verwendet und mit HFpEF-Patienten verglichen wird, die nur Valsartan einnehmen.Kürzlich nahmen 14 Patienten mit HFpEF und pulmonaler Hypertonie (PH) Sacubitril-Valsartan ein und bekamen ein CardioMEMS HF-System implantiert – ein in die Lungenarterie implantiertes Gerät, das kontinuierlich den mittleren Lungenarteriendruck (mPAP) misst und Echtzeitdaten liefert dieser Parameter – wurden in die klinische ARNIMEMS-Studie (NCT04753112) aufgenommen, die darauf abzielt, uns über die Echtzeiteffekte dieses Medikaments auf mPAP, Blutbiomarker und sowohl die Funktionalität als auch die Lebensqualität der Patienten aufzuklären.Wie aus der derzeitigen Existenz klinischer Phase-III-Studien hervorgeht, zeigten Phase-II-Studien für Sacubitril-Valsartan bemerkenswert vielversprechende Ergebnisse. Die Studie PARAMOUNT (NCT00887588) zeigte eine signifikante Verringerung der NT-proBNP-Blutkonzentration beim Vergleich der Anwendung von Sacubitril-Valsartan mit Patienten, die nur mit Valsartan behandelt wurden, sowie eine Verringerung der Größe des linken Vorhofs und eine stärkere Verbesserung der NYHA-Funktionsklasse der Patienten [  35  ]. Somit lieferte uns diese Studie die vorläufigen Ergebnisse für die Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments bei Patienten mit HFpEF.Darüber hinaus gibt es eine laufende klinische Phase-II-Studie, ENCHANTMENT-HIV (NCT04153136), die untersucht, ob dieses Medikament nützlich sein könnte, um HIV-bedingtes HFpEF bei Patienten zwischen 40 und 70 Jahren mit kontrolliertem HIV zu reduzieren. Insgesamt zielt diese Studie darauf ab, die Wirkung von Sacubitril-Valsartan auf Messungen von Herzerkrankungen im Zusammenhang mit Entzündungen, Strukturen und Funktionen bei HIV zu untersuchen, wobei die primären Endpunkte Myokardentzündung/-fibrose und linksatrialer Volumenindex verwendet werden.Angiotensin-Converting-Enzym-InhibitorenDa einige Hinweise auf eine potenzielle Rolle von Angiotensin II in der Pathophysiologie der Belastungsintoleranz bei HFpEF-Patienten hindeuten [  36  ,  37  ,  38  ,  39  ,  40  ], wurde die Hypothese aufgestellt, dass Angiotensin-Antagonismus für die Bekämpfung der Belastungsintoleranz bei älteren Patienten mit HFpEF von Interesse ist . Die erste Studie zur Bewertung von Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, die PEP-CHF-Studie, bewertete die Wirkung von Perindopril auf ältere Patienten mit EF zwischen 40 und 50 % [  41 ]. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt (Kombination aus Gesamtmortalität oder ungeplanter Krankenhauseinweisung im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz) aus mehreren Gründen nicht, darunter eine niedrige Ereignisrate und eine große Anzahl von Patienten, die die zugewiesene Behandlung nach einem Jahr abbrachen. Die Verringerung der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz und die Verringerung des primären Endpunkts näherten sich im ersten Jahr der Nachbeobachtung einem konventionellen Niveau von statistischer Signifikanz. Die Studie zeigte jedoch keinen statistisch signifikanten Nutzen des Medikaments in Bezug auf die langfristige Morbidität und Mortalität. Enalapril wurde kürzlich auf seine Wirkung auf die Belastungsfähigkeit und die Dehnbarkeit der Aorta bei Patienten mit diastolischer Dysfunktion (EF > 50 %) untersucht (NCT01411735). Leider zeigte diese Studie, dass die Verabreichung von Enalapril die definierten Endpunkte nicht erreichte, 42  ].Angiotensin-RezeptorblockerÄhnlich wie bei Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern wurde angenommen, dass Angiotensin-Rezeptorblocker bei Patienten mit HFpEF von Vorteil sind. Die CHARM-konservierte Studie (NCT00634712) bewertete die Auswirkungen von Candesartan auf das kombinierte Ergebnis aus kardiovaskulärer Mortalität oder Krankenhauseinweisung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz [  43  ]. Obwohl die Studie einen Trend zu weniger kardiovaskulären Ergebnissen zugunsten von Candesartan feststellte, war dieser moderat und von grenzwertiger Signifikanz. Trotzdem wurde die Zahl der Personen, die einmal oder mehrmals wegen Herzinsuffizienz zugelassen wurden, reduziert, was bestätigt, dass Candesartan in dieser Population von gewissem Nutzen sein könnte [  43  ]. Die I-konservierte Studie (NCT00095238) untersuchte die Wirkung von Irbesartan auf [  44 ]. ] das zusammengesetzte Ergebnis aus Tod jeglicher Ursache oder Hospitalisierung aufgrund einer im Protokoll festgelegten kardiovaskulären Ursache bei Patienten mit HFpEF [  44  ]. Die Studie ergab, dass die Behandlung mit Irbesartan das Risiko für Tod oder Krankenhauseinweisung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen nicht verringerte und auch keine der sekundären klinischen Ergebnisse, wie z. B. die Lebensqualität der Patienten, verbesserte. Weitere Studien fanden ähnliche Ergebnisse, bei denen die Anwendung von Angiotensinrezeptorblockern die Ergebnisse der Patienten nicht signifikant verbesserte [  45  ,  46  ,  47 ]. ]. Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung und Metaanalyse sowohl randomisierter Studien als auch Beobachtungsstudien ergab, dass sowohl Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer als auch Angiotensin-Rezeptorblocker mit einer mäßigen, aber statistisch signifikanten Verringerung der Gesamtmortalität bei HFpEF-Patienten verbunden waren [  48  ]. In randomisierten Studien allein wurde dieser Effekt jedoch nicht beobachtet. Die Ergebnisse dieser Metaanalyse legen nahe, dass es wichtig sein könnte, diese pharmakologischen Klassen bei Patienten mit HFpEF weiter zu untersuchen [  48  ].Aldosteron-Rezeptor-AntagonistenDie erste große klinische Studie mit Spironolacton für HFpEF war die TOPCAT-Studie (NCT00094302). Während der primäre zusammengesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität, abgebrochenem Herzstillstand oder durch Herzinsuffizienz verursachten Krankenhauseinweisungen nicht erreicht wurde, zeigte der Spironolacton-Arm eine signifikant niedrigere Rate an Krankenhauseinweisungen zur Behandlung einer Herzinsuffizienz-Exazerbation (Risikoverhältnis 0,83, 95 % KI ( 0,69–0,99), p  = 0,042), obwohl es keinen Einfluss auf die Anzahl der Krankenhauseinweisungen aus allen Gründen hatte [  49  ]. Darüber hinaus zeigten Patienten, die Spironolacton einnahmen, signifikant häufiger Hyperkaliämie und erhöhte Serumkreatininspiegel [  49 ]. ]. Es wurden jedoch einige wichtige Unterschiede in den Ausgangsmerkmalen festgestellt. Die Mehrzahl der aus Russland und Georgien aufgenommenen Patienten war in den 12 Monaten vor der Randomisierung wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert worden, während bei den aus den USA, Kanada, Argentinien und Brasilien aufgenommenen Patienten ein ausgewogeneres Verhältnis zwischen stationären und nicht hospitalisierten Schichten bestand. Tatsächlich gab es eine deutliche regionale Variation der Ereignisraten, wobei Patienten in der Placebogruppe, die in Russland oder Georgien aufgenommen worden waren, eine viel geringere Wahrscheinlichkeit eines primären Outcome-Ereignisses hatten als die in Amerika aufgenommenen [  49 ]. ]. Die Diskrepanz bei den Ereignisraten in der Placebogruppe könnte zu dem beobachteten Behandlungsnutzen in Amerika beigetragen haben, der in Russland oder Georgien nicht beobachtet wurde. In einer Post-hoc-Subgruppenanalyse war der potenzielle Nutzen von Spironolacton in Bezug auf den primären Endpunkt bei Patienten am unteren Ende des EF-Spektrums (EF < 50 %) am größten, am deutlichsten bei Patienten, die in Amerika aufgenommen wurden [  50  ]. Die Therapie-EF-Interaktion für den primären Endpunkt war bei Männern etwas ausgeprägter ( p  = 0,01) als bei Frauen ( p  > 0,80) [  50  ]. Angesichts der jüngsten Zulassung von Sacubitril-Valsartan bei HFpEF durch die FDA könnte dies eine wichtige Erkenntnis sein.Der Hinweis, dass Spironolacton bei HFpEF wirksam ist, war die Grundlage für zwei laufende Phase-III-Studien – die SPIRRIT-HF- (NCT02901184) und die SPIRIT-HF-Studien (NCT04727073). Darüber hinaus warten wir auf die Veröffentlichung der Ergebnisse der klinischen FINEARTS-HF-Studie (NCT04435626), in der die Wirkungen von Finerenon bei HFpEF untersucht werden, einem Medikament, das in der ARTS-HF-Phase-IIb-Studie robuste Ergebnisse zeigte, nicht nur in Bezug auf Sicherheit, sondern auch im klinischen Ergebnis von Patienten, die mit 10–20 mg Finerenon behandelt wurden (im Vergleich zu Eplerenon, unter Verwendung eines zusammengesetzten Endpunkts aus „Tod jeglicher Ursache, kardiovaskuläre Krankenhauseinweisungen oder Notfallvorstellung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz“ innerhalb von 90 Tagen) [  51  ].SGLT2-InhibitorenKlinische Studien zur Untersuchung der therapeutischen Implikationen von SGLT2-Inhibitoren bei HFpEF konzentrierten sich hauptsächlich auf die Wirkungen von Dapagliflozin (NCT03619213, NCT03877224) und Empagliflozin (NCT03057951, NCT03448406, IRCT20190122042450N2).Die von EMPERIAL erhaltene Studie (NCT03448406) ergab, dass Empagliflozin im Vergleich zum Placebo-Arm keine signifikanten Auswirkungen auf die körperliche Leistungsfähigkeit der Patienten (gemessen anhand des 6MWTD) hatte, obwohl die behandelten Patienten eine Verbesserung der Lebensqualität (gemessen anhand des KCCQ-Scores) zeigten [  52  ]. ]. Die EMPEROR-konservierte Studie untersuchte die Wirkung von Empagliflozin in einem kombinierten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz bei Patienten mit HFpEF. Diese Studie ergab, dass Empagliflozin das Risiko des primären Endpunkts bei Patienten mit HFpEF (Hazard Ratio 0,79, 95 % KI (0,69–0,90)) signifikant verringerte, unabhängig davon, ob Diabetes oder EF der Patienten vorhanden waren oder nicht [  53 ]. ]. Darüber hinaus zeigte sich auch, dass Empagliflozin das relative Risiko von ersten und wiederholten Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz verringerte und den Rückgang der Nierenfunktion signifikant verlangsamte. Somit hat die von EMPEROR erhaltene Studie Empagliflozin als bisher erste und einzige Therapie etabliert, die das kombinierte Risiko aus kardiovaskulärem Tod oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz bei Erwachsenen mit HFpEF signifikant senkt. Dennoch ist es wichtig zu beachten, dass die Wirkung von Empagliflozin bei LVEF ≥ 60 % abzunehmen scheint (Hazard Ratio 0,87, 95 % KI (0,69–1,10)), was darauf hindeutet, dass es bei Patienten im oberen Bereich der EF unwirksam ist.Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie bewertet derzeit die Kombination von Dapagliflozin und niedrig dosiertem Pioglitazon in Bezug auf die Hospitalisierungsrate und die Gesamtmortalität bei Patienten mit HFpEF (NCT03794518). Obwohl für HFpEF noch nicht bestätigt, hat sich gezeigt, dass Dapagliflozin das Risiko von HF-Krankenhauseinweisungen und kardiovaskulärem Tod bei Patienten mit HFrEF reduziert [  54  ]. Darüber hinaus wurde Pioglitazon mit einem geringeren Risiko für wiederkehrende schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, Schlaganfall oder Myokardinfarkt in Verbindung gebracht, obwohl gezeigt wurde, dass es das Risiko für die Gesamtmortalität nicht senkt und sogar das Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz erhöhen könnte [  55  ]; Die Kombination dieser beiden Medikamente könnte zu interessanten Ergebnissen bei HFpEF führen.Phosphodiesterase-InhibitorenIn kleinen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei Patienten mit HFrEF wurde festgestellt, dass Phosphodiesterase 5A den Herzumbau in Herzen umkehrt, die einer anhaltenden Druckbelastung ausgesetzt sind [  56  ] und die kontraktile Funktion, Lebensqualität und Belastbarkeit verbessert [  57  ,  58  ,  59  ,  60 ], was auf eine mögliche vorteilhafte Wirkung bei Patienten mit HFpEF hindeutet. Bei HFpEF wurden verschiedene Phosphodiesterase-5A-Hemmer untersucht: Sildenafil (NCT01726049, NCT00763867), Udenafil (NCT01599117) und Tadalafil (DRKS00014595). Sildenafil hat durchweg keine positiven Wirkungen bei HFpEF gezeigt. Die RELAX-Studie (NCT00763867) ergab, dass die Hemmung von Phosphodiesterase 5A keine Auswirkung auf die maximale oder submaximale Belastungskapazität, den klinischen Zustand, die Lebensqualität, den LV-Umbau, die diastolischen Funktionsparameter oder den systolischen Druck der Lungenarterie hatte, während sie gleichzeitig zeigte, dass die Behandlung zu einer weiteren Verschlechterung von führte Nierenfunktion der Patienten und führte zu erhöhten Spiegeln sowohl von NT-proBNP als auch von Harnsäure [  61 ]. Eine nachfolgende Studie (NCT01726049) berichtete ebenfalls über keine Auswirkungen auf hämodynamische Parameter wie mPAP, pulmonalen Kapillarkeildruck (PCWP) und Herzzeitvolumen (CO) sowie keine Verbesserung der Herzstruktur oder -funktion, kardiopulmonale Belastungstests, Laborparameter , oder Lebensqualität bei Patienten mit HFpEF und Gruppe 2 PH [  62  ,  63  ]. Ergebnisse zu den Studien mit Udenafil und Enapril stehen noch aus.Kürzlich wurde ein Typ-III-Phosphodiesterase-Hemmer, Milrinon, auf seine hämodynamischen Wirkungen bei Patienten mit HFpEF untersucht [  64  ,  65  ]. Obwohl Milrinon keine Verbesserung der isovolumischen Relaxationsrate der Patienten, der LV-Steifigkeit und minimaler Wirkung auf die enddiastolischen Druck-Volumen-Beziehungen zeigte, senkte es den rechten Vorhofdruck, mPAP und PCWP während des Trainings, was darauf hindeutet, dass es eine relevante therapeutische Option für darstellen könnte HFpEF; jedoch könnte eine pharmakologische Modulation anderer kardiovaskulärer Parameter erforderlich sein, um optimale Wirkungen zu erzielen [  64  ].Prostaglandin-AnalogaProstaglandin-Analoga sind aufgrund ihrer gefäßerweiternden Wirkung zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassen [  66  ]. Da PH aufgrund einer Linksherzerkrankung und hauptsächlich HFpEF die häufigste Ursache für PH weltweit ist, wurden Prostaglandinanaloga wie Treprostinil auf ihre Wirksamkeit bei Patienten mit PH in Verbindung mit HFpEF untersucht (NCT03037580, NCT03043651). Diese Studien wurden vom Sponsor aufgrund der langsamen Rekrutierung beendet, und aufgrund der reduzierten Anzahl von Probanden wurden die Wirksamkeits-bezogenen Endpunkte nicht analysiert, sodass ihr Wert als neuartige therapeutische Option für HFpEF unbekannt bleibt.GLP-1-Analoga und GLP-Rezeptor-AgonistenKleine Pilotstudien bei Diabetikern mit Herzinsuffizienz (EF < 35 %, NYHA III–IV) haben herausgefunden, dass GLP-1-Analoga, wie Exenatid, den Herzindex der Patienten signifikant erhöhen, während sie den PCWP kurz nach der Infusion senken [  67  ]. Eine kontinuierliche 5-wöchige Infusion von rekombinantem GLP-1 war auch mit einer Verbesserung von EF, Minnesota Quality of Life Score, 6MWTD und Belastungsspitzen-VO 2 verbunden, Effekte, die sowohl bei Diabetikern als auch bei Nicht-Diabetikern ähnlich groß waren [  68  ]. Eine nachfolgende Studie ergab, dass die Verabreichung von GLP-Rezeptoragonist Albiglutid an Patienten mit EF < 40 %, NYHA II–III, die Spitzen-VO 2 signifikant verbesserte , aber keine Auswirkungen auf die Größe oder Funktion des linken Ventrikels (LV), 6MWTD oder Qualität zeigte der Lebenspunkte [  69 ]. Größere klinische Studien wie die LIVE-Studie (NCT01472640) und die FIGHT-Studie (NCT01800968) haben die Wirkung von Liraglutid, einem GLP-Rezeptoragonisten, bei Patienten mit HFrEF untersucht. Die LIVE-Studie ergab, dass Liraglutid die systolische Funktion der Patienten nicht signifikant beeinflusste, aber zu Gewichtsverlust, verbesserter glykämischer Kontrolle und verbesserter körperlicher Leistungsfähigkeit führte [  70  ]. Es ist wichtig zu beachten, dass schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse unter Liraglutid häufiger auftraten als unter Placebo [  71 ]. Die Ergebnisse der FIGHT-Studie waren insgesamt neutral und zeigten keine Unterschiede in den Ergebnissen, der funktionellen Kapazität oder der Stabilität nach dem Krankenhausaufenthalt. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass GLP-1-Analoga und GLP-Rezeptoragonisten vielversprechende Ergebnisse bei Patienten mit HFpEF zeigen könnten. Derzeit untersuchen drei Studien sowohl die Wirkung von Semaglutid als auch von Tirzepatid bei Patienten mit HFpEF und Adipositas und/oder Diabetes mellitus Typ 2 (NCT04788511, NCT04916470, NCT04847557).EisenprodukteEisenmangel ist eine weit verbreitete Komorbidität bei Herzinsuffizienzpatienten [  72  ], verbunden mit längeren Krankenhausaufenthalten und höheren Gesundheitskosten [  73  ]. Obwohl es bei Patienten mit HFrEF gründlich untersucht wurde, mit starken Beweisen, die auf einen Zusammenhang mit verminderter körperlicher Leistungsfähigkeit und Lebensqualität hindeuten, und die Behandlung sowohl getestet als auch mit nachgewiesenem klinischem Nutzen zugelassen wurde [  74  ,  75  ,  76  ,  77  ], gibt es weniger Beweise, wenn es um die Assoziation mit HFpEF geht [  78  ], wobei einige Studien darauf hindeuten, dass es mit einer reduzierten funktionellen Kapazität und einer verringerten Lebensqualität in Verbindung gebracht werden könnte [  79  ,  80  ,  81 ]. Die PREFER-HF-Studie (NCT03833336) bewertete die Wirkungen einer Eisentherapie bei Patienten mit HFpEF und Eisenmangel, obwohl bisher keine Ergebnisse berichtet wurden.Entzündungshemmende MedikamenteDa seit langem vermutet wird, dass die Aktivierung von Entzündungswegen zur Pathogenese von Herzinsuffizienz beiträgt [  82  ,  83  ,  84  ], haben einige klinische Studien die Wirkung von entzündungshemmenden Medikamenten bei Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht. Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie hat die Wirksamkeit von Colchicin bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz (EF ≤ 40 %) untersucht [  85 ]. In dieser Studie erwies sich Colchicin zwar als wirksam bei der Reduzierung entzündlicher Biomarkerspiegel, es beeinflusste jedoch nicht den funktionellen Status der Patienten in Bezug auf die NYHA-Funktionsklasse oder die Belastungstoleranz. Diese Ergebnisse verdienen Aufmerksamkeit für die neu initiierte COLpEF-Studie (NCT04857931), in der Colchicin bei HFpEF untersucht wird, insbesondere da die primären Endpunkte der Studie Veränderungen des C-reaktiven Proteins sind, ohne besonderen Fokus auf die Verbesserung des kardialen Funktionsstatus und der Symptome der Patienten.β2-adrenerge RezeptoragonistenDa der pulmonale Gefäßwiderstand bei Patienten mit HFpEF während des Trainings nicht angemessen abnimmt, haben Reddy et al. stellten die Hypothese auf, dass Medikamente, die die pulmonale Vasodilatation verstärken, wie Albuterol, bei diesen Probanden eine positive Wirkung zeigen könnten (NCT02885636) [  86  ]. In dieser Studie zeigte inhaliertes Albuterol günstige Auswirkungen auf die Lungengefäßbelastung während des Trainings, verbunden mit Verbesserungen der Herzleistungsreserve, der Kopplung der rechten Ventrikel-Lungenarterie und der Füllung des linken Herzens, während der hydrostatische Druck in den Lungenkapillaren aufrechterhalten wurde. Obwohl diese Studie weder über funktionelle LV-Antworten auf Albuterol noch über chronische Wirkungen berichtete, deutet sie insgesamt auf eine mögliche Rolle von β2-adrenergen Rezeptoragonisten bei der Behandlung von HFpEF hin.Hyperpolarisations-aktivierte zyklische Nukleotid-gesteuerte KanalblockerEs gibt eine aktive Studie zu den Wirkungen von Ivabradin bei HFpEF (jRCTs051200059), für die noch keine veröffentlichten Ergebnisse vorliegen. Die klinische EDIFY-Studie (EudraCT Nr. 2012 002.742 20) aus dem Jahr 2017 zeigte, dass die Ivabradin-induzierte Herabsetzung der Herzfrequenz die folgenden Ergebnisse bei HFpEF-Patienten nicht verbesserte: Echo-Doppler-E/e′-Verhältnis, 6MWTD und Plasma-NT- proBNP-Konzentration. Trotz der enttäuschenden Ergebnisse zeigte diese Studie keine Bedenken hinsichtlich der Sicherheit des Medikaments [  87  ]. In Bezug auf die Sicherheit von Ivabradin gab es jedoch bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (aber ohne Herzinsuffizienz) einen 20 %igen Anstieg der Krankenhauseinweisungen im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz [  88  ]. Da diese Erkrankungen häufig Hand in Hand gehen, könnten diese Ergebnisse bei der Anwendung von Ivabradin bei HFpEF Anlass zur Sorge geben.Guanylatcyclase-StimulatorenGuanylatzyklase (GC), die durch Stickoxid (NO) ausgelöst wird, fördert die Vasodilatation und hemmt die Proliferation glatter Muskelzellen, die Thrombozytenaggregation und den Gefäßumbau [  89  ]. Da mehrere kardiovaskuläre Erkrankungen mit einer Dysfunktion des NO/GC-Signalwegs assoziiert sind [  90  ,  91  ], könnte die GC-Stimulation potenzielle Vorteile durch die Steigerung der Affinität von GC selbst bei sehr niedrigen NO-Spiegeln zeigen [  92  ].Derzeit werden 3 verschiedene GC-Stimulatoren in HFpEF untersucht: IW-1973 (NCT03254485), Riociguat (NCT02744339) und Vericiguat (NCT03547583 und NCT01951638). Von diesen fand die VITALITY-HFpEF-Studie (NCT03547583) heraus, dass eine 24-wöchige Behandlung mit Vericiguat mit entweder 15 oder 10 mg/Tag weder den KCCQ-Score für körperliche Einschränkungen noch die 6MWTD im Vergleich zu Placebo verbesserte [  93  ]. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu denen, die zuvor in der SOCRATES-PRESERVED-Studie (NCT01951638) berichtet wurden, in der gezeigt wurde, dass Vericiguat selbst bei einer geringeren Dosierung als in der VITALITY-HFpEF-Studie den KCCQ-Score der Patienten für körperliche Einschränkungen verbessert [  94  ]. Die unterschiedlichen Ergebnisse dieser Studien erfordern Aufmerksamkeit und erfordern weitere Untersuchungen.NO-spendende MedikamenteAlle vergangenen und laufenden Studien mit Nitraten und Nitriten befinden sich derzeit höchstens in Phase II und müssen noch genügend Sicherheit und Wirksamkeit zeigen, um den Beginn von Phase-III-Studien zu rechtfertigen.Trotz der enttäuschenden Ergebnisse von organischen Nitraten wurden anorganische Formulierungen in Form von nitratreichem Rote-Bete-Saft (12,9 mmol NO 3 − in 140 ml) auf ihre Auswirkungen auf die körperliche Leistungsfähigkeit bei Patienten mit HFpEF untersucht (NCT01919177) [  95  ] . Es wurde festgestellt, dass Patienten, die anorganisches Nitrat erhielten, keine Veränderungen in der Trainingseffizienz (Gesamtarbeit/Gesamtsauerstoffverbrauch), dem primären Endpunkt der Studie, zeigten. Eine Einzeldosis anorganisches Nitrat vor dem Training verbesserte jedoch die maximale VO 2 signifikantwährend gleichzeitig der systemische Gefäßwiderstand verringert und der CO bei maximaler Belastung erhöht wird. Insgesamt deuten diese Ergebnisse auf eine gewisse Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei HFpEF-Patienten mit anorganischer Nitrat-Supplementierung hin. Diese sollten jedoch in größeren Kohortenstudien bestätigt werden, die auch die Langzeitwirkung von anorganischen Nitraten und ihre Auswirkungen auf andere Parameter als die körperliche Leistungsfähigkeit bewerten.Anorganisches Nitrit wurde als alternative Quelle für NO-cGMP erkannt, die unabhängig vom traditionellen NO-Synthase-Weg ist [  96  ,  97  ,  98  ,  99  ]. Anorganisches Nitrit wird insbesondere unter Bedingungen von Gewebehypoxie und Azidose zu NO reduziert [  98  ], was darauf hindeutet, dass es selektiv auf durch Stress induzierte hämodynamische Veränderungen bei HFpEF abzielen könnte [  100  ,  101  ].Mehrere klinische Studien haben die Auswirkungen von anorganischen Nitriten bei HFpEF untersucht. Unseres Wissens nach fand die erste Studie zur Untersuchung von anorganischen Nitriten bei HFpEF (NCT01932606) heraus, dass die intravenöse Natriumnitritverabreichung den Belastungs-PCWP signifikant verbesserte, was zu einer 37 %igen Verringerung des Füllungsdrucks des linken Herzens bei Belastung führte [  102 ]. Darüber hinaus war die Nitrittherapie mit vorteilhaften myokardialen Wirkungen verbunden, wie z. B. einer Steigerung der LV-Schlaganfallarbeit mit Bewegung, einem integrierten Index der diastolischen und systolischen LV-Leistung. Die vorteilhaften Wirkungen waren während des Trainings im Vergleich zum Ruhezustand von großem Ausmaß. In einer anderen Studie zur Untersuchung von vernebeltem inhalativem Natriumnitrit (NCT02262078) wurde festgestellt, dass anorganisches Nitrat ähnlich wie bei der intravenösen Verabreichung PCWP sowohl in Ruhe als auch insbesondere unter Belastung reduziert [  103  ]. Eine spätere Studie (NCT02742129) fand jedoch heraus, dass inhaliertes Natriumnitrat die maximale aerobe Kapazität, das tägliche Aktivitätsniveau oder die Lebensqualitätswerte nicht verbesserte, was im Gegensatz zu früheren Ergebnissen steht und die Aufmerksamkeit auf das Medikament als HFpEF-Therapieoption rechtfertigt [  104  ].Mehrere andere klinische Studien, in denen alternative Formulierungen getestet werden, die auf den Weg von anorganischem Nitrat/Nitrit abzielen, sind derzeit im Gange – NCT02918552, NCT01919177, NCT03015402, NCT02980068, NCT02840799, NCT03289481 und NCT02713126.Späte Natriumstrom-InhibitorenDa der späte Natriumstrom bei Herzinsuffizienz abnormal erhöht ist [  105  ] und seine Hemmung die diastolische Leistung bei ischämischem Myokard verbessert [  106  ], gibt es laufende Bemühungen, die möglichen Wirkungen von Ranolazin bei HFpEF zu untersuchen, wobei RALI-DHF (NCT01163734) dies ist Hauptversuch für diese Forschung.Die RALI-DHF-Studie ergab, dass Ranolazin die hämodynamischen Messungen verbesserte, aber keine Auswirkungen auf die Entspannungsparameter hatte [  107  ]. Es wurde festgestellt, dass Ranazolin, das intravenös über 24 Stunden infundiert wurde, zu sofortigen, wenn auch bescheidenen Verbesserungen des linksventrikulären (LV) enddiastolischen Drucks, des PCWP und des mPAP führte, was auf eine mögliche Rolle bei der Behandlung von diastolischer Dysfunktion hindeutet. Trotzdem waren CO und Schlagvolumen in Gegenwart von Ranazolin verringert, was auf eine akute Reduktion der systolischen Funktion hinweist, die die positiven Wirkungen des Medikaments auf die diastolische Funktion ausgleichen könnte. Nach 14-tägiger Behandlung wurden keine signifikanten Veränderungen der echokardiographischen Parameter oder Belastungstests festgestellt, was keinen Hinweis darauf gibt, dass durch Ranazolin induzierte akute Veränderungen einen langfristigen Nutzen vorhersagen würden.CalciumsensibilisatorenKardiales Troponin C wirkt als Ca 2+ -gesteuerter molekularer Schalter, der die myokardiale Krafterzeugung während der Systolen und Diastolen ein- und ausschaltet [  108  ]. Daher werden sowohl die Kinetik als auch das Ausmaß der Kontraktion und Entspannung des Herzens durch die Ca 2+ -bindenden Eigenschaften von kardialem Troponin C koordiniert. Levosimendan ist ein Ca 2+ -Sensibilisator, der bei Patienten mit HFrEF nachweislich abhängiger Anstieg von CO und Abfall von PCWP, zentralvenösem Druck, peripherem Gefäßwiderstand und systemischem Gefäßwiderstand (NCT01536132, NCT00988806, NCT01065194) [  109 ]. Da diese Effekte auch für Patienten mit HFpEF von Vorteil wären, wurde es kürzlich in Phase-II-Studien (NCT03624010, NCT03541603) untersucht.Die HELP-Studie (NCT03541603) hat herausgefunden, dass eine 24-stündige Infusion von Levosimendan bei Patienten mit PH in der Einstellung von HFpEF zu einer signifikanten Abnahme von PCWP und zentralem Venendruck in Ruhe führte, obwohl diese Parameter während des Trainings nicht verändert wurden [  110  ]. Darüber hinaus wurde auch die submaximale Belastungskapazität, gemessen durch 6MWTD, verbessert. Dies sind ermutigende Ergebnisse, die weitere Untersuchungen zur Anwendbarkeit von Levosimendan bei Patienten mit PH im Rahmen von HFpEF rechtfertigen.ZukunftsperspektivenAufgrund der Komplexität der Daten und der Heterogenität der Patienten kann die Identifizierung unterschiedlicher klinischer Phänotypen mithilfe von maschinellem Lernen eine gezieltere Diagnostik und personalisierte Therapieoptionen ermöglichen [  119  ]. Cohenet al. identifizierten drei unterschiedliche Phänogruppen, die Unterschiede in zirkulierenden Biomarkern, kardialen/arteriellen Merkmalen und Prognosen unter den TOPCAT-Studienteilnehmern aufwiesen [  120 ]. Interessanterweise war die Spironolacton-Therapie mit einer ausgeprägteren Verringerung des Risikos für kardiovaskulären Tod, HF-Krankenhausaufenthalt oder abgebrochenen Herzstillstand bei Patienten mit stärkerer funktioneller Beeinträchtigung, höherer Komorbiditätslast und schlechterer Gesamtprognose verbunden, schien aber anderen Phänogruppen keinen wesentlichen Nutzen zu bringen . In Ermangelung klarer wirksamer therapeutischer Optionen zur Verbesserung der Prognose und angesichts der Heterogenität von Risikofaktoren und Ergebnissen bei HFpEF könnte die Trennung und Identifizierung von Personen in Untergruppen die Identifizierung von Patienten unterstützen, die höchstwahrscheinlich von gezielten Interventionen profitieren würden.Diese Nuancen in Bezug auf die verschiedenen Untergruppen von Herzinsuffizienz und das Vorhandensein verschiedener Komorbiditäten könnten die Ursache für einige der enttäuschenden Ergebnisse in früheren klinischen Studien sein und müssen bei der Gestaltung zukünftiger Studien und der Anpassung zukünftiger Therapien berücksichtigt werden.Die Anzahl der in einige Studien aufgenommenen Patienten ist oft dürftig, was die Möglichkeit schafft, dass einige vorteilhafte Therapien unbemerkt bleiben, nur weil die statistische Aussagekraft fehlt. Darüber hinaus müssen die Endpunkte einiger Studien besser definiert werden, wobei der Schwerpunkt mehr auf klinischen Ergebnissen als auf biochemischen Markern liegt, die am Ende nicht so gut wie erwartet mit den gewünschten klinischen Ergebnissen korrelieren. Ein weiterer verwirrender Faktor bei der Interpretation dieser klinischen Studien ist die Heterogenität der angenommenen LVEF-Grenzwerte [  121 ]. Die aktuellen Einschlusskriterien reichen von ≥ 40 % und > 40 % bis ≥ 45 %, einschließlich Patienten mit leicht reduzierter Ejektionsfraktion, die von der European Society of Cardiology als Herzinsuffizienz mit mittlerer Ejektionsfraktion angesehen wird. Die Definition der LVEF-Schwelle scheint ein relevanter Punkt zu sein, da die größten Vorteile bei den primären Endpunkten für LVEF im Bereich zwischen 40 und 50 % verzeichnet wurden, während dieselben Behandlungen bei Patienten im oberen Bereich von EF (> 60 %) [  121  ].Es besteht nicht nur Bedarf an neuen Ergebnissen klinischer Studien mit unterschiedlichen pharmakologischen Klassen, sondern auch an retrospektiven Studien zu den derzeit empirisch für HFpEF verwendeten Medikamenten ohne starke Evidenz, wie z. B. Betablocker, um einerseits sicherzustellen, dass die Patienten nur die einnehmen notwendiger Medikamente (da alle potenzielle Nebenwirkungen haben) und am anderen Ende des Spektrums, um Klinikern zu versichern, dass diese Medikamente keine schädlichen kardiovaskulären Wirkungen haben, wenn sie für HFpEF verwendet werden.