Reboundeffekt, zwei Beispiele aus der Praxis, Therapieabbruch-bzw. Pause bei PH

www.cureus.com/articles/94665-pause-at-y...ry-hypertensionPause auf eigene Gefahr: Eine Fallserie zur Rebound-Pulmonalen Hypertonie AbstraktSchwere pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden. Die therapeutischen Ansätze für pulmonal-arterielle Hypertonie mit mittlerem und hohem Risiko haben sich nun zu einer anfänglichen Kombinationsbehandlung verlagert, die häufig parenterales Epoprostenol und Iloprost und eine frühzeitige Bewertung für eine Lungentransplantation umfasst. Nach Beginn der Therapie, in der Regel verschiedene Kombinationen verschiedener Medikamentenklassen, ist es wichtig, die mögliche Unterbrechung der Therapie zu berücksichtigen, die einen Rebound der PAH verursacht. Wir stellen zwei Patienten vor, die kürzlich in unser Krankenhaus mit Rebound-Symptomen nach Unterbrechung ihrer pulmonalen Vasodilatator-Therapie aufgenommen wurden.EinführungDie pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) umfasst eine Gruppe von Erkrankungen, die zu einem erhöhten pulmonalarteriellen Druck (PAP) führen, was zu rechtsventrikulärer Hypertrophie und Versagen führt  [1]  . Obwohl es sich um eine so schädliche Krankheit handelt, haben Arzneimittel die Symptome, die Lebensqualität und das Überleben der Patienten verbessert. Die abrupte Unterbrechung dieser Medikamente kann zu Rebound-Lungenhochdruck, Rechtsherzversagen und kardiogenem Schock führen  [2-4]  . Obwohl die PAH-Literatur im Laufe der Jahre zugenommen hat, gibt es nur wenige Daten über Rebound-PAH nach dem kurzen Absetzen von Medikamenten und wie sie wieder aufgenommen werden können. Wir stellen zwei Fälle vor, in denen PAH-Medikamente abrupt abgesetzt wurden, was zu einer rechtsseitigen Herzinsuffizienz führte.FalldarstellungFall 1Der erste Fall ist eine 41-jährige Frau, bei der erbliche PAH diagnostiziert wurde. Sie erhielt eine Therapie mit Ambrisentan (10 mg täglich), Tadalafil (40 mg täglich) und inhaliertem Treprostinil (neun Inhalationen, viermal täglich) zusammen mit Furosemid (40 mg zweimal täglich). Sie hatte sich mit Übelkeit und Erbrechen im Krankenhaus vorgestellt und es wurde eine akute Cholezystitis diagnostiziert. In den letzten 48 Stunden konnte sie ihre PAH-Medikamente nicht vertragen. Dies führte zu schwerer Dyspnoe und einer Verschlechterung des Ödems der unteren Extremitäten. Sie wurde in den chirurgischen Dienst aufgenommen; Aufgrund ihrer komplexen PAH-Vorgeschichte wurde jedoch ein Lungenarzt konsultiert.Bei der körperlichen Untersuchung war der Patient tachykard und in mäßiger Atemnot. Sie hatte ein lautes P2. Eine Untersuchung des Abdomens ergab Druckempfindlichkeit im rechten oberen Quadranten und willkürliche Abwehr im gesamten Abdomen. Die Volumenbeurteilung ergab einen erhöhten Jugularvenendruck (JVP), das Vorhandensein von bilateralen peripheren Pittings in der unteren Extremität und ein Sakralödem. Sie war hypoxämisch und benötigte 3 l/min Sauerstoff über eine Nasenkanüle. Röntgenaufnahmen des Brustkorbs zeigten Kardiomegalie und prominente Lungengefäße, aber keinen Hinweis auf eine Luftraumerkrankung (Abbildung  1  ). Abbildung 1: Röntgenaufnahme des Brustkorbs von Fall 1, die Kardiomegalie und prominente Lungengefäße zeigt.Beachten Sie das Aufblähen des rechten Ventrikels. Pfeile zeigen prominente Lungengefäße an. Angesichts der dekompensierten Rechtsherzinsuffizienz wurde ihr ein hohes Risiko für eine Vollnarkose zugeschrieben. Es wurde entschieden, die Cholezystitis konservativ mit Antibiotika zu behandeln. Sie benötigte innerhalb des ersten Tages nach der Aufnahme zunehmend mehr Sauerstoff und wurde für eine High-Flow-Nasenkanüle (50 %/30 l) auf die medizinische Intensivstation verlegt. Das transthorakale Echokardiogramm (TTE) zeigte einen stark dilatierten rechten Ventrikel und rechten Vorhof (90,1 ml/m), eine schwere Trikuspidalinsuffizienz (TR Vmax: 4,88 m/Sekunde; systolische Exkursion der Trikuspidalringebene (TAPSE): 1 cm) und eine geschätzte rechte ventrikulärer systolischer Druck (RVSP) von 110 mmHg (Abbildung  2  ). Abbildung 2: Fall 1 transthorakale Echokardiogramm-Subkostalansicht.Der Pfeil zeigt einen dilatierten rechten Ventrikel an, dessen Größe mit dem linken Ventrikel vergleichbar ist. Der linke Ventrikel war klein und unterfüllt mit einer Ejektionsfraktion von 70 %. Es gab eine systolische und diastolische Abflachung des interventrikulären Septums.Bei aggressiver Diurese wurde mit einer Furosemid-Infusion begonnen. Ihre Hausmedikation mit Ambrisentan, Tadalafil und inhaliertem Treprostinil wurde mit vollen Dosen wieder aufgenommen. Am Tag 8 ihrer Krankenhauseinweisung war sie netto negativ 9 l und konnte eine flache Lage für die Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP) tolerieren. Es zeigte einen 11-mm-Stein in ihrem Gallenblasenhals ohne Merkmale einer Cholezystitis (Abbildung  3  und Abbildung  4  ). Abbildung 3: MRCP axial T2 Eile mit einem 11-mm-Fülldefekt im Gallenblasenhals.Der Pfeil zeigt den Defekt im Gallenblasenhals an.  Abbildung 4: MRCP-koronares T2-Eile-Bild, das den 11-mm-Stein im Gallenblasenhals zeigt.Der Pfeil zeigt den Stein im Gallenblasenhals an. Es gab keine Anzeichen einer Choledocholithiasis oder einer Gallengangsdilatation. Aufgrund des erhöhten Risikos perioperativer Nebenwirkungen war ein dringender chirurgischer Eingriff nicht mehr erforderlich. Sie konnte alle ihre oralen Medikamente vertragen und wurde zur ambulanten Nachsorge bei ihrem Pneumologen und Allgemeinchirurgen wegen elektiver Cholezystektomie entlassen. Bei der Entlassung benötigte der Patient keine Sauerstoffergänzung; Ein 6-Minuten-Gehtest (6 MWT), der in der Praxis ihres ambulanten Pneumologen durchgeführt wurde, zeigte jedoch eine Hypoxämie. Sie benötigte bei Anstrengung 3 l Sauerstoff über die Nasenkanüle.Fall 2Der zweite Fall ist eine 55-jährige Frau mit Neurofibromatose Typ I, bei der erstmals im November 2020 PAH diagnostiziert wurde. Der TTE zeigte damals einen trikuspidalen Regurgitationsstrahl von 4,6 m/Sekunde mit einem geschätzten RVSP von 100 mmHg, TAPSE von 1,6 cm, deutlich erweiterter RV (4,8 cm) und RA (5,4 cm), eine erhaltene LV-Ejektionsfraktion von 62 %, LA (1,7 cm) und Abflachung des intraventrikulären Septums. Die Rechtsherzkatheterisierung zeigte einen rechtsatrialen Druck (RAP) von 10 mmHg, einen RVSP von 86/10 mmHg, einen PAP von 87/30 (55) mmHg, einen pulmonalen Kapillarkeildruck (PCWP) von 5 mmHg, ein Herzzeitvolumen/einen Herzindex (CO/ CI) (Fick-Prinzip) von 2,54/1,67 und pulmonaler Gefäßwiderstand (PVR) von 20 Wood-Einheiten. Sie wurde als schwere PAH eingestuft und begann mit einer inkrementellen Dosis von intravenösem Treprostinil, Macitentan (10 mg), Riociguat (0,5 mg), Furosemid (20 mg), und Spironolacton (25 mg). Riociguat wurde wegen schwerer orthostatischer Hypotonie abgesetzt. Ihr intravenöses Treprostinil wurde allmählich auf ein Ziel von 65 ng/kg/Minute erhöht.Leider war der Patient aufgrund einer leeren Patrone 50 Minuten lang ohne Treprostinil-Infusion gewesen. In den nächsten 12 Stunden entwickelte sie Dyspnoe und Engegefühl in der Brust. Sie benötigte 2 l/min Sauerstoff über eine Nasenkanüle, um ihre Sauerstoffsättigung über 90 % zu halten. Bei der körperlichen Untersuchung war sie sichtbar tachypnoisch und benutzte akzessorische Muskeln. JVP war sichtbar erhöht. P2 war bei der Herzuntersuchung prominent. Das EKG zeigte unspezifische T-Wellen-Inversionen in aVL und V1 bis V3 (  5  ). Abbildung 5: EKG mit unspezifischen T-Wellen-Inversionen in aVL und V1 bis V3.  Eine Kontrasttomographie (CT) des Thorax zeigte vergrößerte Pulmonalarterien ohne Anzeichen einer Lungenembolie (Abbildung  6  ). Abbildung 6: Kontrasttomographie (CT) des Thorax für Fall 2 mit vergrößerten Pulmonalarterien (roter Pfeil) im Vergleich zur aufsteigenden Aorta (blauer Pfeil).  Ein TTE zeigte einen deutlich erweiterten RV mit reduzierter systolischer Funktion (Abbildung  7  ). Abbildung 7: Transthorakales Vierkammer-Echokardiogramm für Fall 2. Weiße Pfeile zeigen einen vergrößerten rechten Vorhof und Ventrikel im Vergleich zum linken.  Es wurde festgestellt, dass der LV innerhalb der normalen Grenzen liegt. Es gab eine systolische und diastolische Abflachung des interventrikulären Septums mit mäßiger Trikuspidalinsuffizienz mit einer Strahlgeschwindigkeit von 4,3 m/s und einem TAPSE von 2,0 cm. Macitentan wurde mit einer vollen Dosis von 10 mg täglich wieder aufgenommen, und Treprostinil i.v. wurde mit ihrer Dosis von 45 ng/kg/Minute mit fortgesetzter zweiwöchentlicher Auftitration im Krankenhaus wieder aufgenommen. Anfangs wurde sie zweimal täglich mit 40 mg Furosemid intravenös diuresiert.Die Rechtsherzkatheterisierung zeigte RAP von 6 mmHg, RVP von 74/10 mmHg, PAP von 73/25 (47) mmHg, PCWP von 10 mmHg, CO/CI von 2,4/1,6 (Fick-Prinzip) und PVR von 15 Wood-Einheiten konsistent mit schwerer präkapillärer pulmonaler Hypertonie. Es wurde entschieden, einen Phosphodiesterase-5 (PDE5)-Hemmer, Tadalafil 20 mg einmal täglich, hinzuzufügen, mit dem Plan, auf 40 mg täglich aufzutitrieren. Ihre Dyspnoe und Hypoxämie besserten sich nach acht Tagen Diurese, Wiederaufnahme von Macitentan 10 mg p.o. täglich, i.v. Treprostinil (45 ng/kg/min) und der Zugabe von 20 mg Tadalafil täglich. Sie wurde mit Raumluft nach Hause entlassen.DiskussionDie pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, fortschreitende und lebensbedrohliche Erkrankung. PAH ist eine Art von pulmonaler Hypertonie, die hauptsächlich die Lungenarteriolen betrifft. Es gibt viele verschiedene Ätiologien für PAH; Die gemeinsame Pathogenese der Krankheit hängt jedoch mit Gefäßumbau, Endothelin-Dysfunktion und Proliferation der glatten Muskulatur zusammen, was zu einer Vasokonstriktion der Pulmonalarterie führt  [5]  . Schwere PAH kann zu Rechtsherzversagen, hämodynamischer Beeinträchtigung und schließlich zum Tod führen.In den letzten Jahren hat das Verständnis der Pathogenese von PAH zur Entwicklung vieler therapeutischer Targets geführt. Das Absetzen einer Medikamentenklasse kann schädlicher sein als eine andere. Phosphodiesterase-5 (PDE5)-Hemmer wie Sildenafil wirken, indem sie den Abbau von Stickoxid (NO) in der glatten Gefäßmuskulatur verhindern, was zu einer Vasodilatation führt  [5]  . Das Absetzen von Sildenafil führt zu einer raschen klinischen Verschlechterung, akutem Rechtsherzversagen und einer Abnahme des Sechs-Minuten-Gehtests (6MGT)  [6]  . Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) verhindern, dass Endothelin-1 seine Wirkung auf glatte Muskelzellen über die ET-A- und ET-B-Rezeptoren ausübt, was zu Vasokonstriktion und Zellproliferation führt. Es liegen nur begrenzte Erkenntnisse über die plötzliche Beendigung von ERAs vor [5]  . Kalziumkanalblocker (CCBs) werden bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten verwendet, die einen positiven Vasoreaktivitätstest auf Kalziumkanalblocker (CCB) oder pulmonale Vasodilatatoren wie Stickstoffmonoxid während der Rechtsherzkatheterisierung haben  [7]  . Aus dem Absetzen von CCBs kann eine klinische Verschlechterung resultieren, weshalb empfohlen wird, vor dem Absetzen von CCBs eine pulmonale vasodilatatorische Therapie zu beginnen  [8]  . Die letzte Klasse von Pharmazeutika sind die Prostacyclin-Analoga, die auf Prostaglandin I (IP)-Rezeptoren einwirken, was zu einer Vasodilatation der Pulmonalarterie führt. Dazu gehören die PGI2-Analoga und der PGI2-IP-Rezeptoragonist Selexipag  [5]. . Das schnelle Absetzen dieses Medikaments hat katastrophale Folgen, einschließlich eines schnellen Rechtsherzversagens und eines kardiogenen Schocks  [2-4]  . Die Potenz von Prostacyclin-Medikamenten ist der Grund für die aggressiven Entzugserscheinungen.Nach dem abrupten Absetzen des Medikaments sollten die Patienten umgehend wieder mit ihrer Hausmedikation behandelt werden. Wenn das Absetzen des Medikaments weniger als 4-5 Halbwertszeiten der letzten eingenommenen Dosis beträgt, sollte das Medikament in der letzten tolerierten Dosis eingenommen werden. Wenn die Zeit zwischen den Dosen länger als 4-5 Halbwertszeiten ist, dann ist eine niedrigere Dosis mit schneller Auftitration basierend auf der Toleranz erforderlich  [5]  . Im Fall von Sildenafil (t½ = 16-20 Stunden) oder Tadalafil (t½ = 60-75 Stunden) würden wir Sildenafil < 20 mg alle acht Stunden und Tadalafil < 40 mg/Tag wieder aufnehmen, wenn die Halbwertszeit mehr als 4-5 beträgt zwischen den Dosen verstrichen war  [5]  . Eine ähnliche Situation wäre bei ERAs und CCB der Fall bei der Bewertung des Risikos im Vergleich zum Nutzen eines Neustarts mit der vollen Dosis  [5]. . Bei parenteralen PGI2-Analoga ist es nach längerer Unterbrechung gefährlich, das Medikament von der niedrigsten Dosis aus erneut zu titrieren. Es wird empfohlen, mit einer um 10 % niedrigeren Dosis zu beginnen und nach Verträglichkeit zu titrieren  [5]  . Bei inhalativem Treprostinil oder oralem Treprostinil (t½ = vier Stunden) oder Epoprostenol (t½ = 3-6 Minuten) sollte das Risiko gegenüber dem Nutzen einer Wiederaufnahme der gleichen oder einer niedrigeren Dosis abgewogen werden, wenn mehr als 4-5 Halbwertszeiten verstrichen sind  [ 5,9-11]  . Selexipag sollte mit einer niedrigeren Dosis begonnen und hochtitriert werden, wenn die Unterbrechung des Medikaments länger als 4-5 Halbwertszeiten (65 Stunden) dauert  [12]  .In den beiden vorgestellten Fällen führte das abrupte Absetzen des Treprostinils (PGI2-Analogon) der Patienten zu ihrem raschen Rückgang. Im ersten Fall wurde die Verschlechterung durch die Unfähigkeit, ihre PO-Medikamente Ambrisentan und Tadalafil einzunehmen, weiter verschlimmert. Ein Prädiktor für ihre schnelle Dekompensation war die Schwere ihrer Grunderkrankung. Die erste Patientin wurde kürzlich als WHO-Funktionsklasse III eingestuft, da sie nicht in der Lage war, eine einzige Treppe ohne mehrere Pausen zu steigen. Der zweite Patient hatte anfänglich einen mittleren PAP von 55 mmHg, einen KI von 1,67 und einen PVR von 20 Wood-Einheiten, was auf eine schwere präkapilläre PAH hinweist. Sie erhielt nur kurze Zeit intravenös Treprostinil, bevor ihre Pumpe versagt hatte. Daher hatte sich ihre Hämodynamik seit ihrer PAH-Diagnose wahrscheinlich nicht wesentlich verändert. Zum Zeitpunkt des Krankenhausaufenthalts mit Rebound-PAH wurde bei ihr ein abnehmendes Herzzeitvolumen festgestellt. Beide Patienten wurden wieder mit ihren Heimregimentern aufgenommen, sobald sie ihre Medikamente einnehmen konnten. Trotzdem erlitten sie ein Rechtsherzversagen und benötigten eine aggressive Diurese. Die Therapie des zweiten Patienten wurde durch Hinzufügen von Tadalafil weiter eskaliert.SchlussfolgerungenDiese Fälle verdeutlichen die Schwere eines abrupten Absetzens der PAH-Medikation und bieten wiederum eine Anleitung zum Umgang mit solchen Patienten im stationären Umfeld. Es ist entscheidend, die Therapie mit pulmonalen Vasodilatatoren so schnell wie möglich wieder aufzunehmen. Die Dosis zur Wiederaufnahme bestimmter Medikamente hängt von der Klasse der PAH-Therapie und der Dauer der Unterbrechung der Medikation ab.
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