Inhaliertes Seralutinib ist in 2 PAH-Tiermodellen vielversprechend

pulmonaryhypertensionnews.com/2022/06/15...ertension-treatment/

Originallink

erj.ersjournals.com/content/early/2022/0...2356-2021Seralutinib (GB002), eine inhalative Prüfbehandlung für  pulmonale arterielle Hypertonie  (PAH), behandelte schwere Erkrankungen in zwei Tiermodellen wirksam, wie eine Studie zeigte.Darüber hinaus zeigte inhalatives Seralutinib im direkten Vergleich eine größere Wirksamkeit als Imatinib, eine zugelassene Krebstherapie, die ebenfalls für PAH untersucht wird. Gossamer Bio  , der Entwickler von Seralutinib, testet die Therapie jetzt in einer Phase-2-Studie (  NCT04456998  ) mit dem Namen TORREY. An dieser Studie, die an 71 Standorten weltweit durchgeführt wurde, nahmen 86 Erwachsene mit PAH teil.Die Ergebnisse der Tierversuche wurden in „  Inhaled Seralutinib Exhibits Potent Efficacy in Models of Pulmonary Arterial Hypertension  “ berichtet, einer Studie, die im  European Respiratory Journal  veröffentlicht wurde . „Wir freuen uns, einige der präklinischen Grundlagen für das Seralutinib-Programm in einer so einflussreichen wissenschaftlichen Zeitschrift zu teilen“, sagte Faheem Hasnain, Mitbegründer, Vorsitzender und CEO von Gossamer, in einer  Pressemitteilung  , wobei das Unternehmen diese Forschung anmerkte Die Ergebnisse unterstützen das Potenzial von Seralutinib zur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie.
 „Die in der Veröffentlichung enthaltenen Studien sind einer der Gründe, warum wir zusammen mit der breiteren PAH-Gemeinschaft die Topline-Ergebnisse der Phase-2-TORREY-Studie im vierten Quartal dieses Jahres mit Spannung erwarten“, sagte Hasnain. Bei PAH verengt abnormales Zellwachstum die kleinen Blutgefäße, die sogenannten Lungenarterien, die das Blut durch die Lunge transportieren. Dies führt zu Bluthochdruck und lässt das Herz härter arbeiten, um Blut durch den Körper zu pumpen.Eine orale Formulierung von Imatinib wird als Gleevec von Novartis verkauft. Die Therapie ist zur Behandlung bestimmter Krebsarten zugelassen und wirkt, indem sie die Aktivität von Signalproteinen blockiert, die am Wachstum bestimmter Zelltypen beteiligt sind. Es hat sich auch gezeigt, dass es die mit PAH verbundene Verengung und Steifheit der Lungenarterien verringert. Laut Forschern wurde die Entwicklung von Imatinib jedoch durch schwerwiegende Nebenwirkungen behindert. Das Team stellte fest, dass in klinischen Studien, in denen die Therapie getestet wurde, „schwerwiegende Nebenwirkungen und Behandlungsabbrüche häufig waren“.Eine dieser Studien war IMPRES, eine klinische Studie der Phase 3, die von Novartis gestartet wurde, um Imatinib als zusätzliche PAH-Therapie zu bewerten. Obwohl die Behandlung zu klinisch bedeutsamen  Verbesserungen  des Blutflusses und der körperlichen Fähigkeiten führte, erlitt fast die Hälfte der Patienten, die die Therapie erhielten, schwerwiegende Nebenwirkungen, möglicherweise aufgrund der hohen Studiendosis. Infolgedessen wurde die Entwicklung von oralem Imatinib für PAH eingestellt.Seralutinib, früher  PK10571  genannt , ist ein Molekül mit einem ähnlichen Wirkmechanismus wie Imatinib. Es wurde entwickelt, um körperweite Nebenwirkungen zu minimieren und als Trockenpulver zur Inhalation direkt in die Blutgefäße in der Lunge formuliert.Im Vorfeld klinischer Studien führten Wissenschaftler von Gossamer zusammen mit Forschern der University of Colorado School of Medicine präklinische Studien durch, um Seralutinib mit Imatinib in Zellen und Tiermodellen von PAH zu vergleichen.In menschlichen glatten Muskelzellen der Lungenarterie (PASMCs) und Lungenfibroblasten – Zelltypen, die bei PAH abnormal wachsen – war Seralutinib 13- bis 20-mal wirksamer als Imatinib. Seralutinib wirkte auch besser als Imatinib bei der Blockierung der cKIT- und CSF1R-Kinasen, zwei Enzyme, die bei der PAH-Entwicklung eine Rolle spielen.Als nächstes wurden zwei Ratten-PAH-Modelle verwendet, um die Wirksamkeit der inhalativen Seralutinib-Formulierung zu bewerten.Bei Ratten, die der Verbindung SU5416 und niedrigem Sauerstoffgehalt (Hypoxie) ausgesetzt waren, um PAH zu induzieren, senkte inhaliertes Seralutinib den pulmonalen Blutdruck um 43 % im Vergleich zu unbehandelten Tieren. Unter Seralutinib sank der Blutdruck in der rechten Herzkammer, die für das Pumpen des Blutes durch die Lunge verantwortlich ist, dosisabhängig im Vergleich zu den Kontrollen.Die Vergrößerung des rechten Ventrikels, ein Zeichen von PAH, war bei mit Seralutinib behandelten Ratten reduziert, und es gab eine signifikante Abnahme der Anzahl von Läsionen in den kleinen Lungenarterien.Im zweiten Modell, bei dem eine Lunge der Ratten chirurgisch entfernt wurde, um PAH auszulösen, stabilisierte Seralutinib den pulmonalen Blutdruck, der bei unbehandelten Tieren weiter anstieg. Nach 11 Tagen war der Blutdruck bei behandelten Ratten um 41 % niedriger.Der Druck und die Vergrößerung des rechten Herzventrikels waren bei mit Seralutinib behandelten Ratten um etwa die Hälfte reduziert, mit weniger Läsionen in kleinen Blutgefäßen. Seralutinib reduzierte auch die Narbenbildung im Gewebe um die Blutgefäße und verbesserte die Lungenfunktion signifikant.SU5416/Hypoxie-induzierte Ratten wurden dann mit inhaliertem Seralutinib oder oral verabreichtem Imatinib behandelt. Seralutinib senkte den mittleren pulmonalarteriellen Druck um 37 % gegenüber 27 % stärker als Imatinib. Es senkte auch den Druck im rechten Ventrikel um 45 % gegenüber 28 %. Diese Unterschiede waren jedoch statistisch nicht signifikant.Im Vergleich zu Imatinib hatte Seralutinib eine signifikant größere Wirkung auf Messungen der Herzfunktion. Es senkte auch die Werte des Herzschadensmarkers NT-proBNP um 55 %, der von Imatinib nicht beeinflusst wurde. Eine Abnahme der Muskulatur der kleinen Pulmonalarterie, ein frühes Merkmal von PAH, wurde in der Seralutinib-Gruppe im Vergleich zu den mit Vehikel und Imatinib behandelten Gruppen beobachtet.Eine Analyse von Biomarkern zeigte, dass Seralutinib im Vergleich zu unbehandelten Tieren die Blutstromspiegel von entzündungsförderndem TNF-alpha senkte und das entzündungshemmende Interleukin-10 erhöhte. Dagegen veränderte Imatinib diese Marker nicht signifikant.Darüber hinaus erhöhte Seralutinib signifikant den Proteinrezeptor BMPR2 – dessen Verlust PAH fördert – während bei Imatinib keine Wirkung auf BMPR2 beobachtet wurde. Zwei microRNAs, kleine RNA-Moleküle, die die Proteinproduktion kontrollieren, wurden nach der Behandlung mit Seralutinib entsprechend dem Anstieg des BMPR2-Proteins reduziert.Die „Wiederherstellung der BMPR2-Expression in der Lunge in den Ratten-PAH-Modellen deutet darauf hin, dass Seralutinib die zugrunde liegenden Ursachen von PAH beeinflussen könnte“, stellten die Forscher fest.Um schließlich die klinische Relevanz zu demonstrieren, wurde Seralutinib mit einem verminderten Signal für PAH-bezogene Rezeptoren und Enzyme in Lungengewebe assoziiert, das von PAH-Patienten isoliert wurde.„Seralutinib, das als inhaliertes Trockenpulver verabreicht wird, hat sich in zwei präklinischen PAH-Modellen als wirksam erwiesen“, schlussfolgerten die Autoren. „Da diese Tiermodelle von PAH verschiedene Merkmale der menschlichen Krankheit replizieren, erhöht die Tatsache, dass Seralutinib in beiden Modellen eine robuste Wirksamkeit gezeigt hat, die Wahrscheinlichkeit der Wirksamkeit von Seralutinib als Behandlung bei menschlicher PAH.“Bemerkenswert ist, dass AV-101, eine von Aerovate Therapeutics entwickelte inhalative Version von Imatinib, in einer Phase-1-Studie bei gesunden Probanden  gut vertragen  wurde und nun in einer  Phase-2b/3-Studie  an bis zu 462 Erwachsenen mit PAH untersucht wird.

automatische Übersetzung, ohne Gewähr