Epigenetische Reaktivierung von Transkriptionsprogrammen...

www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abe5407Deaktivierung der entwicklungsbedingten ReaktivierungDie pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine tödliche Krankheit, und derzeitige Behandlungen stellen die Gefäßstruktur nicht wieder her. Hier integrierten Chelladurai und Kollegen RNA-Sequenzierungs- und Chromatin-Immunpräzipitations-Sequenzierungsdaten von PAH-Lungenarterien-Fibroblasten, was die Derepression von Transkriptionssignaturen für die Lungenmorphogenese enthüllte. Stummschaltung von TBX4 , TBX5 und SOX9 sowie EP300, ein Regulator der entwicklungsbedingten Transkriptionsfaktorexpression, führte zu einer Regression mesenchymaler Signaturen, und die Hemmung des P300/CREB-bindenden Proteinkomplexes unter Verwendung pharmakologischer Verbindungen reduzierte den Gefäßumbau in präzisionsgeschnittenen Lungengewebeschnitten. In drei Rattenmodellen von PAH verbesserten diese Verbindungen die Hämodynamik und reduzierten die Muskulatur der distalen Lungenarterien, was darauf hindeutet, dass die Kontrolle der epigenetischen Dysregulation von Entwicklungstranskriptionsfaktoren bei dieser Krankheit von Vorteil sein könnte.AbstraktPhänotypische Veränderungen in residenten Gefäßzellen tragen zum Gefäßumbauprozess bei Erkrankungen wie pulmonaler (arterieller) Hypertonie bei [P(A)H]. Wie das molekulare Zusammenspiel zwischen transkriptionellen Koaktivatoren, Transkriptionsfaktoren (TFs) und Chromatinzustandsänderungen die Aufrechterhaltung anhaltend aktivierter zellulärer Phänotypen erleichtert, die folglich vaskuläre Umbauprozesse bei PAH verschlimmern, ist noch kaum erforscht. Die RNA-Sequenzierung (RNA-seq) in Pulmonalarterien-Fibroblasten (FBs) aus erwachsener menschlicher PAH und Kontrolllungen ergab 2460 differentiell transkribierte Gene. Die Chromatin-Immunpräzipitationssequenzierung (ChIP-seq) zeigte eine umfangreiche differentielle Verteilung von transkriptionell zugänglichen Chromatin-Signaturen, wobei 4152 aktive Enhancer in PAH-FBs verändert wurden.TBX4 ), TBX5 und SRY-Box TF 9 ( SOX9 ), die an den frühen Stadien der Lungenentwicklung beteiligt sind. Diese TFs wurden in Mausföten exprimiert und dann postnatal reprimiert, blieben aber bei persistierender PH des Neugeborenen erhalten und wurden bei erwachsener PAH reexprimiert. Silencing von TBX4 , TBX5 , SOX9 oder E1A-assoziiertem Protein P300 ( EP300) durch RNA-Interferenz oder niedermolekulare Verbindungen regressierten PAH-Phänotypen und mesenchymale Signaturen in arteriellen FBs und glatten Muskelzellen. Die pharmakologische Hemmung des P300/CREB-bindenden Proteinkomplexes reduzierte den Umbau distaler Lungengefäße, verbesserte die Hämodynamik und kehrte etablierte PAH in drei Nagetiermodellen in vivo um, sowie reduzierte den Gefäßumbau in präzisionsgeschnittenen Gewebeschnitten aus menschlichen PAH-Lungen ex lebendig. Die epigenetische Reaktivierung von TFs im Zusammenhang mit der Lungenentwicklung liegt daher der PAH-Pathogenese zugrunde und bietet therapeutische Möglichkeiten.