Interview, Zweifach-, Dreifach-neue Therapien, ein Blick in die Zukunft

www.healio.com/news/pulmonology/20211028...e-of-pah-treatmentDa das Verständnis der pulmonalen arteriellen Hypertonie zunimmt und neue Therapien auftauchen, scheint die Behandlung von PAH in eine neue Ära einzutreten.„Es gab viele neue Entwicklungen in der Therapie, die aus der umfangreichen Forschung hervorgegangen sind, die in den letzten Jahrzehnten auf diese Erkrankung angewendet wurde, und alles, was wir bisher gelernt haben, kommt zum Tragen“, sagte Paul B Yu, MD, PhD, FAHA, außerordentlicher Professor für Medizin an der Harvard Medical School und Abteilungsleiter für kardiovaskuläre Biowissenschaften in der Abteilung für kardiovaskuläre Medizin am Brigham and Women's Hospital, sagte Healio in einem Interview.  Yu besprach einige dieser Fortschritte und wie sie sich in neuartige Behandlungsansätze für Patienten mit PAH umsetzen lassen.Ein ParadigmenwechselEs gibt drei Hauptkategorien von Therapien für PAH: Prostacyclin-Analoga, Stickoxid- und zyklische Guanosin-3'-5'-Monophosphat (GMP)-Modulatoren und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten. Eine der wichtigsten Entwicklungen in der Therapie von PAH betrifft laut Yu die Art und Weise, wie Ärzte die am besten geeignete Behandlung für jeden Patienten auswählen.Endothelin-Rezeptor-Antagonisten wie Macitentan, Ambrisentan und Bosentan, Stickoxid-Modulatoren – zu denen die langwirksamen Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer Sildenafil und Tadalafil gehören – und der lösliche Guanylatcyclase-Aktivator Riociguat (Adempas, Bayer) sind allesamt orale Verbindungen.Ärzte verwenden diese bequemeren oralen Medikamente typischerweise zuerst, um Patienten der NYHA-Funktionsklasse I oder II zu behandeln, und priorisieren parenteral (intravenös oder subkutan) verabreichte Prostacyclin-Analoga für Patienten der NYHA-Funktionsklasse III oder IV. In jüngerer Zeit wurden der Mischung orale Prostacyclin-Analoga mit einer Rolle hinzugefügt, die wahrscheinlich irgendwo zwischen den traditionellen oralen und parenteralen Mitteln liegt.In den letzten zehn Jahren haben jedoch randomisierte kontrollierte Studien über die Auswirkungen der Verwendung von Medikamenten aus zwei oder drei Klassen im Voraus, anstatt darauf zu warten, dass sich der Patient verschlechtert, laut Yu zu einem Paradigmenwechsel in der Behandlung geführt.„Die Anwendung von zwei oder drei Medikamenten scheint weitaus wirksamer zu sein als die Anwendung von einem und die schrittweise Behandlung in einer erwartungsvollen Weise, je nachdem, wie die Krankheit fortschreitet oder nicht“, sagte Yu und zitierte Daten aus der wegweisenden AMBITION-Studie, in der die Anwendung untersucht wurde von Ambrisentan und Tadalafil. „Die Gabe dieser beiden Medikamente im Voraus führte zu schönen Verbesserungen der Ergebnisse im Vergleich zur alleinigen Gabe eines der beiden Medikamente.“Folglich hat AMBITION laut Yu die Vorlage für diejenigen geschaffen, die andere Multidrug-Kombinationen untersuchen möchten.„Es ist noch unklar, ob der klinische Nutzen die potenzielle Zunahme der Nebenwirkungen oder Kosten der Dreifachtherapie rechtfertigen kann“, sagte Yu. Die TRITON-Studie zeigte nach 26 Wochen ähnlich robuste klinische Verbesserungen bei einer Up-Front-Dual- vs. Triple-Therapie und eine ähnliche Verträglichkeit, deutete jedoch auf potenzielle Verbesserungen des Krankheitsverlaufs bei einer Triple-Therapie hin. „Intuitiv haben die Menschen vielleicht das Gefühl, dass drei Medikamente besser sind als zwei, insbesondere wenn die Drei-Medikamenten-Therapie ein Prostacyclin enthält, aber wir beginnen gerade erst, Signale zu erhalten, die darauf hinweisen, ob das stimmt oder nicht.“Yu merkte an, dass die Entscheidung, die Kombinationstherapie im Gegensatz zur Verwendung eines einzelnen Medikaments voranzutreiben, weitgehend auf der NYHA-Funktionsklasse basiert, es jedoch quantitativere Ansätze gibt. Insbesondere der REVEAL Registry Risk Score kann helfen, die Prognose abzuschätzen und theoretisch zur Priorisierung der Behandlung verwendet werden.„Die Leute haben dies früher heuristisch und auf der Grundlage ihrer eigenen klinischen Erfahrung getan, aber zunehmend und vielleicht sogar als Anforderung der Kostenträger müssen wir dies quantitativ rechtfertigen“, sagte Yu.Interessanterweise deutete eine retrospektive Analyse der Daten der AMBITION-Studie durch Frost und Kollegen darauf hin, dass laut Yu eine duale Vorabtherapie unabhängig von der REVEAL-Score-Stratifizierung zu besseren Ergebnissen führte.Bedeutung der GenetikLaut Yu entstand eine der bedeutendsten Entwicklungen in der Diagnose von PAH aus mehreren großen Gensequenzierungsversuchen, die darauf abzielten, das Verständnis der Genetik von PAH zu verbessern.„Wir wissen jetzt, dass Funktionsverlust-Mutationen, die an möglicherweise  18 verschiedenen genetischen Loci auftreten, das PAH-Risiko erhöhen können, und dass die Anzahl der Gene weiter zunimmt, da wir mehr Individuen sequenzieren und bessere Algorithmen zur Identifizierung potenzieller krankheitsverursachender Mutationen haben, “, sagte Yu zu Healio.Mindestens sieben davon, bemerkte Yu, liegen im Signalweg des knochenmorphogenetischen Proteins (BMP), darunter BMPR2 , ALK1 , Endoglin, SMAD4 , SMAD9 , BMP9 und BMP10, was auf eine besonders wichtige Rolle der BMP-Signalfamilie bei der Regulierung der Lungengefäße hindeutet Erkrankung.„Die Entdeckung dieser und anderer Mutationen bei Patienten in breiteren Populationen mit PAH, die anderen nicht-genetischen Ätiologien zugeschrieben werden, könnte die Art und Weise verändern, wie wir klinisch über PAH denken“, sagte Yu. „Während wir diese Mutationen in der Vergangenheit typischerweise mit Patienten in Verbindung gebracht haben, die entweder eine bekannte Familienanamnese oder ein offensichtliches Syndrom haben, finden wir diese Mutationen jetzt bei Patienten, die eine andere, ebenso überzeugende Erklärung haben könnten, wie z. B. schwere Lebererkrankungen, angeborene Herzfehler oder Verwendung von Anorexigenen oder Stimulanzien.“Basierend auf jüngsten Genom- und Exomsequenzierungsarbeiten großer US- und UK-Kohorten sind laut Yu etwa 14 % aller PAH der WHO-Gruppe 1 mit einer Funktionsverlust-Mutation in einem der derzeit bekannten Gene verbunden.„Genetik könnte ein Werkzeug sein, um zu verstehen, welche Art von PAH Sie haben und was Ihre Risikofaktoren sind, aber sie hat auch unsere Denkweise über die Behandlung verändert, denn wenn sieben von 18 Läsionen im BMP-Signalweg lokalisiert sind, ist dies der Fall Es mag vernünftig erscheinen, dass die Korrektur des Signaldefekts in diesem bestimmten Signalweg zur Heilung von Krankheiten beitragen könnte. Dies ist die Grundlage für mehrere Behandlungsstrategien, die derzeit entwickelt werden“, sagte Yu.Versprechen von SotaterceptIn den letzten Jahren sind viele neue Therapien für PAH entstanden, von denen einige auf den neuesten genetischen Daten beruhen. Sotatercept (Acceleron Pharma) zum Beispiel ist eine biologische Therapie, die auf der extrazellulären Domäne von ACTRIIA basiert, einem Rezeptor aus dem BMP- und transformierenden Wachstumsfaktor-Beta-Signalweg. Sotatercept, eine rekombinante extrazelluläre Domäne von ACTRIIA, fusioniert mit einer IgG-Fc-Domäne, um ihre Halbwertszeit im Blutkreislauf zu verlängern, und sammelt und neutralisiert Aktivin-Proteine ​​und den Wachstumsdifferenzierungsfaktor (GDF)-8 und GDF-11.„Die Idee war, dass Sie durch die Verwendung von Sotatercept zur Blockierung der Activin- und GDF-Liganden, die im Allgemeinen Wirkungen haben, die denen von BMP-Liganden entgegenwirken, ein Gleichgewicht in einem System wiederherstellen könnten, das nicht über genügend BMP-Signale verfügt“, sagte Yu, der der ist Seniorautor einer präklinischen Studie zu Sotatercept, die 2020 in Science Translational Medicine veröffentlicht wurde. „Wir haben dieses Molekül in einer Reihe von präklinischen PAH-Modellen getestet und festgestellt, dass es nicht nur das Fortschreiten von PAH in Tiermodellen wirksam verhindert, sondern auch könnte die Krankheit sogar rückgängig machen, sobald sie einmal festgestellt wurde.“Anschließend bewerteten die Forscher die Behandlung beim Menschen in  der randomisierten kontrollierten PULSAR-Studie  , die im April im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde. In der Studie fanden sie signifikante Verbesserungen des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) nach 24 Wochen bei mit Sotatercept behandelten Patienten im Vergleich zur Standardbehandlung. Bemerkenswert ist, dass die Patienten in der Studie eine ziemlich schwere Erkrankung hatten, mit einem durchschnittlichen Ausgangs-PVR von fast 10 Wood-Einheiten und mehr als die Hälfte der Patienten bereits bei der Aufnahme in eine Dreifachtherapie, so Yu.Yu sagte, dass diese Ergebnisse mehrere Folgestudien hervorgebracht haben, darunter die offene Phase-2-Studie SPECTRA und die doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie STELLAR. In SPECTRA untersuchen die Forscher im Detail die rechtsventrikulären Funktionsänderungen bei Patienten, die über mehrere Monate mit Sotatercept behandelt werden, unter Verwendung von Herz-MRT und invasivem kardiopulmonalem Belastungstest. In STELLAR werden 284 Patienten mit PAH nach dem Zufallsprinzip entweder Sotatercept oder Placebo zugeteilt, wobei eine Gehstrecke von 6 Minuten nach 24 Wochen als primärer Endpunkt dient.Erforschung neuartiger TherapienDie sich entwickelnde Landschaft der PAH-Behandlung umfasst auch das Aufkommen neuer Medikamente, neuartiger Formulierungen bestehender Medikamente und innovativer Geräte.Im Jahr 2005 veröffentlichten Forscher in Deutschland einen Fallbericht in NEJM , der den Nutzen der Verwendung von Imatinib, das von der FDA für eine Vielzahl von Tumoren zugelassen ist, bei einem Patienten mit schwerer PAH aufzeigte. Dieser Bericht führte zu der klinischen IMPRES-Studie, die Imatinib mit einer Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke und PVR nach 24 Wochen in Verbindung brachte, aber die Entwicklung wurde eingestellt, als die Behandlung bei einem Prozentsatz der Patienten in der Studie mit subduralen Blutungen einherging, so Yu.„Diese Blutungen waren zuvor in den Studien zur Bewertung von Imatinib für seine zugelassenen Krebsindikationen nicht wirklich beobachtet worden, aber aufgrund der Tatsache, dass Ende der 2000er Jahre viele Patienten Blutverdünner gegen PAH erhielten, ist die allgemeine Meinung, dass die Kombination einer systemischen Therapie mit Imatinib und Blutverdünnung kann zu intrakraniellen Blutungen geführt haben“, sagte Yu.Forscher prüfen jedoch das Potenzial der Behandlung in zwei laufenden Studien, die die Verwendung einer Trockenpulverformulierung von Imatinib bewerten. Aerovate Therapeutics, das Unternehmen, das sich für die Untersuchung von Imatinib in dieser neuen Formulierung entschieden hat, hat eine Phase-1-Studie an gesunden Freiwilligen durchgeführt und plant eine Phase-2b/3-Studie – die so genannte IMPAHCT-Studie –, die die Wirksamkeit der Behandlung bei 400 Patienten mit PAH untersuchen wird , laut Yu.„Diese Patienten werden nicht in dem Maße Blutverdünner erhalten, wie dies bei der vorherigen Studie der Fall war, und die Behandlung wird in aerosolisierter Form mit geringerer systemischer Exposition an die Lunge abgegeben, daher sind die Menschen diesbezüglich vorsichtig optimistisch“, sagte Yu .In die gleiche Richtung untersuchen die Forscher auch Seralutinib (Gossamer Bio), das als selektiver Inhibitor von Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-Alpha- und -Beta-Kinasen konzipiert ist und auch in einer aerosolisierten Pulverformulierung verabreicht wird.„Diese Gruppe von Wachstumsfaktoren ist wichtig, um die Expansion der glatten Muskulatur zu bewirken, die zu einem erhöhten Gefäßtonus führt und schließlich zum obliterativen Umbau in Lungengefäßen beiträgt. Wenn Sie die Wachstumsfaktoren hemmen können, entweder mit Imatinib oder einem Kinase-Inhibitor der nächsten Generation, keine intrakraniellen Blutungen haben und es vielleicht selektiv in die Lunge bringen, sind Sie vielleicht besser dran“, sagte Yu.Interessanterweise verwenden sowohl IMPAHCT als auch die Phase-2-Studie mit Seralutinib PVR als primäre Endpunkte.„Dies stellt ein Umdenken dar, und PVR wird zunehmend in ihren klinischen Studien der Proof-of-Concept-Phase 2 eingesetzt“, sagte Yu.Neben potenziellen krankheitsmodifizierenden Anti-Remodeling-Therapien evaluieren die Forscher auch  das Aria CV Pulmonary Hypertension System  – ein Gerät, das die dauerhafte Implantation eines komprimierbaren Ballons in die Pulmonalarterie beinhaltet, die mit einem Reservoir verbunden ist.„Das ganze Prinzip ist, dass dieser komprimierbare Ballon Energie aus dem rechten Ventrikel speichert, wenn er sich in der Systole zusammenzieht, und so konstruiert ist, dass er viel komprimierbarer und dehnbarer ist als die verstopften und umgebauten Lungengefäße der Person mit PAH“, sagte Yu. „Anstatt zu versuchen, das Blut nach vorne zu drücken, wird es der rechten Herzkammer viel leichter fallen, diese Energie in diesem komprimierbaren Ballon zu speichern. Der Ballon gibt dann während der Diastole seine Energie gegen eine geschlossene Pulmonalklappe ab, um das Blut vorwärts zu treiben.“Dies könnte die rechtsventrikuläre Funktion verbessern, sagte Yu, was ein kritischer Faktor bei der Bestimmung der Ergebnisse bei PAH ist.Kurzfristige Sicherheitstests des Geräts wurden zuvor durchgeführt, eine offene klinische Studie mit 15 Probanden namens ASPIRE PH wurde eingeleitet, um seine längerfristige Durchführbarkeit und potenzielle Wirksamkeit zu untersuchen, so Yu.VorausschauenLaut Yu werden auch andere Therapien untersucht, die noch nicht so weit im Entwicklungsprozess sind. Mehrere scheinen präklinisch vielversprechend zu sein, darunter Bromodomänen- und BET-Inhibitoren (Extraterminal Domain).„Ich weiß nicht, wie weit BET-Hemmer bei PAH klinisch vorankommen werden, aber ihr Erfolg in experimentellen Modellen gibt der Idee sicherlich viel Gewicht, dass Behandlungen, die unsere epigenetische Regulation modifizieren, für PAH nützlich sein könnten“, sagte Yu zu Healio .Obwohl mehrere dieser Verbindungen ursprünglich für onkologische Indikationen erforscht wurden, könnte ein Großteil dessen, was ihren späteren Erfolg bei PAH bestimmt, die langfristige Verträglichkeit des spezifischen Moleküls oder die Art der Verabreichung sein, stellte Yu fest.Zusätzlich zu den Behandlungen versuchen Forscher und Ärzte laut Yu auch, Fortschritte bei der Diagnose zu machen. Die Erforschung von Biomarkern, die helfen würden, die Diagnose zu bestätigen oder den Krankheitsverlauf vorherzusagen, ist im Gange. Yu merkte an, dass eine nicht-invasive Methode zur Überwachung von Veränderungen in der Lungenzirkulation bei Patienten mit PAH als Ergänzung oder sogar als Ersatz für die Durchführung des Rechtsherzkatheters, dem derzeitigen Goldstandard für Diagnose und Überwachung, von Vorteil wäre.“One promising strategy is using different positron emission tomography/CT imaging modalities, which by virtue of using radionuclide probes, are incredibly sensitive for detecting cellular or molecular changes in the lung circulation, possibly even before the development of clinical symptoms or changes in function,” Yu said. “We’ve looked at a variety of different probes that might detect the abnormal expression of growth factors, including vascular endothelial growth factor, or other changes in the composition of inflammatory cells that reflect changes in the lung circulation in people with PAH.”Laut Yu würde die ideale nicht-invasive Testmethode es Ärzten ermöglichen, den Krankheitsverlauf oder das Risiko vorherzusagen, Therapien auf Anzeichen von Anti-Remodeling-Effekten zu überwachen, Therapien für bestimmte Patienten maßzuschneidern oder anzupassen oder sogar bei der Beurteilung eines Patienten mit nicht diagnostizierter PAH zu helfen, der sich mit vage vorstellt Symptome.Angesichts dieser Entwicklungen sieht die Zukunft der PAH-Behandlung rosig aus, sagte Yu.„Es war ein langer Weg. Wir hatten gedacht, dass der Zeitrahmen von einem Fortschritt wie der Entdeckung von Mutationen im BMPR2 -Gen für erbliche PAH im Jahr 2000 bis zu etwas Konkretem, das unseren Patienten hilft, kurz sein würde, aber es war ein langer Prozess. All die sorgfältige Arbeit vieler Gruppen, die versuchten, die Bedeutung der Humangenetik in Bezug auf die Gefäßzellbiologie zu verstehen, und die Bereitstellung nützlicher pharmakologischer Werkzeuge, um diese Biologie anzuvisieren, hat uns jedoch an den Punkt gebracht, an dem Sie anfangen können, Fortschritte zu erzielen , wie bei Sotatercept, wo sich all diese Arbeit auszahlt“, sagte Yu zu Healio. „Wir machen jetzt große Fortschritte, und es war das Ergebnis vieler Menschen, die großartige Arbeit geleistet haben, um zu versuchen, die genetischen, molekularen und zellulären Grundlagen dieser Krankheit zu ermitteln.“

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