Neue Behandlungen können die PH behandlung verändern

Review: Prüftherapien könnten die PAH-Behandlung verändern

28. April 2022 Jared Kaltwasser   

Einem neuen Bericht zufolge könnte sich die Behandlung der  pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) in den kommenden Jahren dramatisch verändern, wenn neue therapeutische Wege erfolgreich genutzt werden.  Obwohl aktuelle Therapien wie Vasodilatatoren die Ergebnisse bei Patienten mit PAH verbessert haben, besteht weiterhin Bedarf an einer „transformativen“ Therapie, die etablierte Krankheiten rückgängig machen kann, schrieben die Autoren in einer Rezension  für Developmental Dynamics  . Die Autoren skizzierten in dem Artikel die neuesten Fortschritte und potenziellen Therapien. Während die pathologischen Merkmale von PAH die Verdickung der medialen Schichten der Wände der distalen Muskelarterien und die Muskelbildung von zuvor nicht muskulären Arteriolen umfassen, sagen die Forscher, dass das Fortschreiten von PAH auch auf zellulärer Ebene vorangetrieben wird, einschließlich durch Zellverlust und -schädigung die Endothelschicht, die das Lumen auskleidet. Die Signalübertragung des knochenmorphogenetischen Proteins (BMP), Teil der TGFβ-Superfamilie von Liganden, scheint ebenfalls eine kausale Rolle in der Pathobiologie der Krankheit zu spielen, sagten sie. Die Autoren stellten fest, dass frühere Forschung Mutationen des BMP2 -Gens mit PAH in Verbindung gebracht hat. Das Gen kodiert für den BMP-Typ-II-Rezeptor (BMPR-II), dessen Defizit bei Patienten mit PAH sowohl mit als auch ohne genetische Mutation festgestellt wurde. Daher war eine der frühen Strategien zur Nutzung dieses Wissens die Entwicklung von Therapien zur Verstärkung der BMPR-II-Expression. Darunter Tacrolimus (FK506), das die BMPR-II-Expression verstärkt, indem es verhindert, dass der intrazelluläre Suppressor FKBP12 an Typ-I-Rezeptoren bindet; Hydroxychloroquin plus 4-Phenylbutyrat (4PBA), von dem angenommen wird, dass es die BMPR-II-Zelloberflächenexpression verstärkt; und Etanercept, das den Zelloberflächenverlust von BMPR-II auf glatten Muskelzellen der Lungenarterie verhindert.  Die Autoren beschrieben 2 zusätzliche Strategien, um Liganden im Signalkomplex anzugreifen. Der erste Ansatz besteht darin, auf den BMP9-Agonisten abzuzielen, der die endotheliale Signalübertragung zu verstärken scheint. Das zweite ist Sotatercept, eine Therapie, die auf der Aktivin-Ligandenfalle ACTR-IIA-Fc basiert. „Beide Ansätze befinden sich in intensiven Medikamentenentwicklungsprogrammen als First-in-Class-Therapien für PAH“, sagte der Autor. Im Fall von BMP9 sagten die Autoren, dass BMP9 in Mausmodellen mit BMPR2 - Mangel und Rattenmodellen mit PAH die Schwere von PAH und den Gefäßumbau reduziert. „In Zellmodellen stellte BMP9 die Integrität der Monoschicht wieder her (dargestellt als reduzierte Permeabilität), reduzierte Apoptose und stellte die Ruhe des Endothels wieder her“, fügten sie hinzu. Sie stellten jedoch auch mögliche Nebenwirkungen fest, wie z. B. eine erhöhte oder systemische Verkalkung. In Bezug auf Sotatercept berichteten die Autoren über die Ergebnisse der Phase-II-PULSAR-Studie, in der festgestellt wurde, dass die Therapie bei 2 Dosen zu einer Verringerung des pulmonalen Gefäßwiderstands führte. Die Studie führte dazu, dass die Therapie von der FDA den Status einer Orphan- und Breakthrough-Therapie erhielt, stellten sie fest. Sie warnten jedoch auch davor, dass das Medikament bei den 42 Patienten in der Studie, denen eine höhere Dosis des Medikaments verabreicht wurde, eine Rate von 24 % an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen aufwies. Die Autoren fügten weiter hinzu, dass noch nicht klar sei, wie die Therapie genau funktioniere. „Da Sotatercept das Potenzial hat, auf mehrere Liganden abzuzielen, ist noch nicht sicher, welche davon für die PAH-Pathobiologie am relevantesten sind und inwieweit der Wirkmechanismus von Sotatercept Veränderungen in der BMP-Signalübertragung beinhaltet“, sagten sie. Die Forscher schlossen mit der Wiederholung, dass die TGF- und BMP-Signalwege ein großes Potenzial zu bieten scheinen. „Während die Erforschung der Feinheiten der Wirkungsweise dieser Medikamente fortgesetzt wird, gewinnen wir umfassendere Erfahrungen über ihre Sicherheit, Verträglichkeit und Eignung für verschiedene Untergruppen von PAH-Patienten, Erkenntnisse, die die Entwicklung weiterer Therapeutika für diese Krankheit leiten und informieren werden Platz“, schlossen sie. BezugUpton PD, Dunmore BJ, Li W, Morrell NW. Eine aufstrebende Klasse neuer Therapeutika, die auf TGF, Aktivin und bmp-Liganden bei pulmonaler arterieller Hypertonie abzielen. Entwickler-Dyn . Online veröffentlicht am 17. April 2022. doi:10.1002/dvdy.478