immer noch „idiopathisch“?: Merkmale der Autoimmunität bei IPAH

www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/rccm.202202-0413ED

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene, aber verheerende kardiopulmonale Erkrankung
die durch einen fortschreitenden Umbau des pulmonalen Gefäßbettes gekennzeichnet ist und typischerweise zu Rechtsherzversagen
Rechtsherzversagen und Tod und/oder Lungentransplantation führt.1
 In den vergangenen 25 Jahren wurden mehrere
Therapien, die alle auf eine pulmonale Vasodilatation abzielen, zugelassen und in die
in die Behandlungsrichtlinien aufgenommen. Während die Vasodilatation das transplantationsfreie Überleben verlängert und die funktionelle
die funktionelle Leistungsfähigkeit der meisten Patienten verbessert, sind kurative Ansätze nach wie vor schwer zu finden.2
 Die Klärung der zugrunde liegenden
pathophysiologischen Ereignisse, die den PAH-Zustand auslösen und/oder aufrechterhalten, könnte neue Wege für
wirksamen Therapien eröffnen. Seit vielen Jahren werden erhebliche Anstrengungen unternommen, um den potenziellen
Beitrag von Immundysregulation und/oder offener Autoimmunaktivität zur PAH-Pathogenese,
Die damit verbundenen therapeutischen Ansätze reichen von der systemischen Steroidexposition bis hin zu fortgeschrittenen
biologischen Manipulationen (z. B. spezifische Zytokininhibitoren). Bislang hat sich kein therapeutischer Ansatz zur
die Immunantwort zu modifizieren, als endgültig wirksam erwiesen, obwohl umfassende
randomisierte klinische Studien in den meisten Fällen nicht vorhanden sind.
Obwohl die idiopathische PAH (IPAH) per Definition keine eindeutige Krankheitsassoziation aufweist, gehört sie zur
der breiteren Klassifikationsgruppe von Entitäten, die hämodynamisch als PAH zusammengefasst werden. Unter
Bindegewebserkrankung-assoziierte PAH (CTD-PAH), bei der es sich per Definition um eine
PAH in Verbindung mit einer nachweisbaren CTD, wie z. B. systemische Sklerose.3
 PAH-Entitäten haben nicht nur gemeinsame
hämodynamische Eigenschaften; sie zeichnen sich durch ein weibliches Übergewicht sowie durch Merkmale
überschießende Immunzellaktivität, wenn nicht sogar Autoimmunität. Histologische und molekulare Untersuchungen von
Lungengewebe, aus der Lunge stammenden Zellen und zirkulierenden Zellen deuten auf eine gestörte Regulierung der Immunzellen
Verteilung und möglicherweise auch der Aktivität bei PAH hin. Systemisch gesehen deuten zahlreiche Studien zu biologischen Markern
auf ein überschießendes Entzündungsmilieu und/oder einen Mangel an Entzündungskontrolle hin (kürzlich
überprüft, 4
). Interessanterweise hat eine wachsende Zahl von Studien Ergebnisse veröffentlicht, die auf eine mit Immunzellen assoziierte Pathogenese hindeuten.
eine wachsende Zahl von Studien Ergebnisse veröffentlicht, die möglicherweise die Aussicht auf eine Knochenentzündung unterstützen.
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 AJRCCM Artikel in der Presse. Veröffentlicht am 20. April 2022 als 10.1164/rccm.202202-0413ED
 Copyright © 2022 by the American Thoracic Society
Knochenmarktransplantation als therapeutischer Ansatz für PAH, oder die zumindest eine Beteiligung von Zellen aus dem Knochenmark an der Pathogenese nahelegen.
Vor diesem wissenschaftlichen Hintergrund heißt es in ihrem Artikel "Autoimmunität ist ein wesentliches Merkmal der
idiopathischen pulmonalen arteriellen Hypertonie" zeigen Jones und Kollegen anhand mehrerer
methodischen Ansätzen in der bisher größten Studie zu IPAH, dass IPAH-Patienten eine
Patienten eine Autoimmunsignatur aufweisen5
. Im Einzelnen berichten die Forscher, dass IPAH
mit einer veränderten humoralen Immunreaktion einhergeht, was letztlich zu einer Änderung der
und Behandlung von Patienten mit IPAH vorantreiben könnte, falls dies bestätigt und erweitert wird (Space saved
hier für den Verweis auf den Artikel, der zu diesem Leitartikel geführt hat).
Die Studie ergab, dass IPAH-Patienten einen Immunphänotyp aufweisen, der durch eine Verschiebung der
Achse der adaptiven Immunantwort definiert ist. Die Forscher charakterisierten IPAH durch ein ausgeprägtes Immunprofil
Immunprofil mit veränderten B-Zell-Frequenzen, erhöhten zirkulierenden follikulären T-Helferzellen (cTFH) und einem
verändertes Profil regulatorischer T-Zellen (TREG); ein Immunphänotyp, der auf eine aktivierte
Immunreaktion hinweist und von dem zuvor gezeigt wurde, dass er bei PAH gestört ist (kürzlich überprüft, 6
).
Im Einklang damit berichten die Autoren, dass die Interleukin-21 (IL-21)-Spiegel (p<0,0001) bei IPAH deutlich
bei IPAH signifikant erhöht sind. IL-21 ist ein autokrines Zytokin, das vorwiegend von cTFH- und T-Helfer
17 (Th17)-Zellen produziert wird, das bisher bei IPAH nicht gemessen wurde. Es spielt eine wichtige Rolle im Immunsystem
spielt eine wichtige Rolle im Immunsystem, indem es die Vermehrung und Entwicklung von cTFH- und Th17-Zellen fördert, die die
von T-Helferzellen, die Induktion der Bildung von B-Zellen und die Differenzierung in Plasmazellen, während
die Produktion von Immunglobulin fördert. In Übereinstimmung damit ist IL-21 beteiligt an der
Förderung von Autoimmunerkrankungen beteiligt, wobei erhöhte Spiegel positiv mit cTFH-Zellen assoziiert sind,
Plasmazellen, Autoantikörpern und Krankheitsaktivität bei CTD assoziiert.7
Während Jones und Kollegen feststellten, dass die wichtigsten Unterklassen im Vergleich zu gesunden Kontrollen unverändert blieben
gesunden Kontrollen unverändert blieben, waren die Immunglobulinspiegel IgG3 (q=0,0392) bei IPAH erhöht. Dies ist ein
interessantes Ergebnis, da die IgG3-Spiegel und der Anteil von IgG3 (IgG%) im Serum als ein

potenzieller prognostischer Marker für B-Zell-Dysfunktion bei Menschen mit einem klinisch isolierten Syndrom
mit einer Immunpathogenese, die sich rasch in Multiple Sklerose umwandelt.8
 IgG3 ist häufig eine der
Unterklasse, die bei einer Infektion am frühesten gegen Proteinantigene aktiviert wird, so dass IgG3-Spiegel eine aktive
IgG3-Spiegel können daher auf eine aktive Antikörperreaktion hindeuten, z. B. eine Erhöhung des IgG3-Spiegels als Reaktion auf einen viralen
Erreger, der eine Immunreaktion auslöst.9
 Während Merkmale einer Infektionskrankheit und/oder
Lymphopenie in dieser IPAH-Kohorte nicht berichtet werden, wurden Autoantikörper des Ribonukleoprotein (RNP)-Komplexes
Komplexes sind erhöht. Anti-RNP-Antikörper binden Lymphozyten und dringen in sie ein, was
Dies kann zu einer Beeinträchtigung der Lymphozytenfunktion führen und die zelluläre Immunität beeinträchtigen.10,11
Autoantikörper sind ein anerkannter Bestandteil der Klassifizierungskriterien für CTD.12-14 Per
Definition erfüllen IPAH nicht die Kriterien für CTD.15 Die klinische Differenzierung von CTD-bedingter PAH,
bei Patienten mit systemischer Sklerose (SSc), gemischten Bindegewebserkrankungen (MCTD) und SLE,
und IPAH ist aufgrund möglicher Endpunktunterschiede beim Ansprechen auf die Behandlung, der Belastbarkeit
Belastbarkeit, Sauerstoffbedarf, Dyspnoe, Lebensqualität und - am wichtigsten - Überleben.16-18 Jones
und Kollegen fanden heraus, dass multiplexe Autoantikörper bei IPAH signifikant erhöht sind und
Die Clusterbildung ergab drei verschiedene Cluster: "hohe Autoantikörper", "niedrige Autoantikörper" und ein
und ein kleines 'intermediäres' Cluster mit hohen RNP-Komplex-Werten. Die Gruppe mit hohen Autoantikörpern
Cluster wies schlechtere hämodynamische Werte für den pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) und das Herzzeitvolumen
aber eine bessere Überlebensrate, obwohl es keine signifikanten Unterschiede in der Behandlung gab. Dies ist besonders
Dies ist besonders interessant im Zusammenhang mit MCTD unabhängig von PAH, bei der das Vorhandensein von hohen Titern von
Antikörpern gegen U1RNP die für die Prognose und Behandlung relevante Expression der CTD verändert.
Behandlung relevant ist, aber U1RNP kann im Verlauf der Krankheit verschwinden.13,19

Die Autoren erweiterten die Ergebnisse mit einem Fokus auf den vorherrschenden molekularen Pfad
mit PAH assoziierten molekularen Signalweg, dem Knochenmorphogenetischen Proteinrezeptor 2 (BMPR2) (ref). Vermutlich
Serum-Autoantikörper gegen BMPR2 wurden bei IPAH-Patienten (n=5) nachgewiesen, nicht jedoch bei Patienten
mit anderen Autoimmunerkrankungen (n=11). Die Autoren untersuchten dann 350 IPAH- und erbliche
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 AJRCCM Artikel in der Presse. Veröffentlicht am 20. April 2022 als 10.1164/rccm.202202-0413ED
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PAH-Patienten sowie 55 gesunde Spenderkontrollen zum Nachweis der IgG-Reaktivität gegen ein Peptid der
Peptid der extrazellulären Domäne (ECD) des humanen BMPR2 nachzuweisen; und sie stellten fest, dass gebundene Immunglobuline
bei IPAH-Patienten signifikant erhöht waren (p=0,038). Diese Ergebnisse unterstützen die Rolle des
Autoantikörper-Screening bei der Beurteilung von PAH-Patienten und den möglichen Wert einer longitudinalen
Obwohl zusätzliche Studien über die Auswirkungen auf die langfristigen Ergebnisse in größeren Kohorten
gerechtfertigt sind.
Die Arbeit von Jones und Kollegen bringt das Feld voran und wirft gleichzeitig viele neue Fragen auf. Unter
Neben der Notwendigkeit einer Validierung und Ausweitung auf IPAH und andere PAH-Subtypen könnten die
können sich die Ergebnisse sowohl auf die Therapie als auch auf das Screening von Begleiterkrankungen auswirken.
Wir widerstehen dem Drang, über den Einsatz von breit angelegten oder gezielten Immunmodifikatoren zu spekulieren, da dies den Rahmen dieses Editorials
da dies den Rahmen dieses Leitartikels sprengen würde und weitere Studien erforderlich wären, wobei wir den Wert einer
Kontrolle des Immunsystems bei Patienten mit echter CTD-PAH. Diese Arbeit wirft jedoch die Frage auf
die Frage auf, ob einige unserer IPAH-Patienten wirklich idiopathisch" sind, oder ob sie versteckte
Autoimmunmerkmale aufweisen? Und ist unser CTD-Screening bei der Diagnose detailliert genug? Außerdem
sollte das CTD-Screening im Laufe der Zeit häufiger wiederholt werden? Während die Rolle von IL-21 und IgG3
bei der Bildung von Autoantikörpern weitere Untersuchungen erforderlich machen, bieten Jones und Kollegen
neue potenzielle Mechanismen, um die Genauigkeit der IPAH-Diagnose zu verbessern und letztlich
Behandlungsstrategien zu verbessern, und geben Patienten und Leistungserbringern noch mehr Grund zum Optimismus.

potenzieller prognostischer Marker für B-Zell-Dysfunktion bei Menschen mit einem klinisch isolierten Syndrom
mit einer Immunpathogenese, die sich rasch in Multiple Sklerose umwandelt.8
 IgG3 ist häufig eine der
Unterklasse, die bei einer Infektion am frühesten gegen Proteinantigene aktiviert wird, so dass IgG3-Spiegel eine aktive
IgG3-Spiegel können daher auf eine aktive Antikörperreaktion hindeuten, z. B. eine Erhöhung des IgG3-Spiegels als Reaktion auf einen viralen
Erreger, der eine Immunreaktion auslöst.9
 Während Merkmale einer Infektionskrankheit und/oder
Lymphopenie in dieser IPAH-Kohorte nicht berichtet werden, wurden Autoantikörper des Ribonukleoprotein (RNP)-Komplexes
Komplexes sind erhöht. Anti-RNP-Antikörper binden Lymphozyten und dringen in sie ein, was
Dies kann zu einer Beeinträchtigung der Lymphozytenfunktion führen und die zelluläre Immunität beeinträchtigen.10,11
Autoantikörper sind ein anerkannter Bestandteil der Klassifizierungskriterien für CTD.12-14 Per
Definition erfüllen IPAH nicht die Kriterien für CTD.15 Die klinische Differenzierung von CTD-bedingter PAH,
bei Patienten mit systemischer Sklerose (SSc), gemischten Bindegewebserkrankungen (MCTD) und SLE,
und IPAH ist aufgrund möglicher Endpunktunterschiede beim Ansprechen auf die Behandlung, der Belastbarkeit
Belastbarkeit, Sauerstoffbedarf, Dyspnoe, Lebensqualität und - am wichtigsten - Überleben.16-18 Jones
und Kollegen fanden heraus, dass multiplexe Autoantikörper bei IPAH signifikant erhöht sind und
Die Clusterbildung ergab drei verschiedene Cluster: "hohe Autoantikörper", "niedrige Autoantikörper" und ein
und ein kleines 'intermediäres' Cluster mit hohen RNP-Komplex-Werten. Die Gruppe mit hohen Autoantikörpern
Cluster wies schlechtere hämodynamische Werte für den pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) und das Herzzeitvolumen
aber eine bessere Überlebensrate, obwohl es keine signifikanten Unterschiede in der Behandlung gab. Dies ist besonders
Dies ist besonders interessant im Zusammenhang mit MCTD unabhängig von PAH, bei der das Vorhandensein von hohen Titern von
Antikörpern gegen U1RNP die für die Prognose und Behandlung relevante Expression der CTD verändert.
Behandlung relevant ist, aber U1RNP kann im Verlauf der Krankheit verschwinden.13,19

Die Autoren erweiterten die Ergebnisse mit einem Fokus auf den vorherrschenden molekularen Pfad
mit PAH assoziierten molekularen Signalweg, dem Knochenmorphogenetischen Proteinrezeptor 2 (BMPR2) (ref). Vermutlich
Serum-Autoantikörper gegen BMPR2 wurden bei IPAH-Patienten (n=5) nachgewiesen, nicht jedoch bei Patienten
mit anderen Autoimmunerkrankungen (n=11). Die Autoren untersuchten dann 350 IPAH- und erbliche
Seite 4 von 8
 AJRCCM Artikel in der Presse. Veröffentlicht am 20. April 2022 als 10.1164/rccm.202202-0413ED
 Copyright © 2022 by the American Thoracic Society
PAH-Patienten sowie 55 gesunde Spenderkontrollen zum Nachweis der IgG-Reaktivität gegen ein Peptid der
Peptid der extrazellulären Domäne (ECD) des humanen BMPR2 nachzuweisen; und sie stellten fest, dass gebundene Immunglobuline
bei IPAH-Patienten signifikant erhöht waren (p=0,038). Diese Ergebnisse unterstützen die Rolle des
Autoantikörper-Screening bei der Beurteilung von PAH-Patienten und den möglichen Wert einer longitudinalen
Obwohl zusätzliche Studien über die Auswirkungen auf die langfristigen Ergebnisse in größeren Kohorten
gerechtfertigt sind.
Die Arbeit von Jones und Kollegen bringt das Feld voran und wirft gleichzeitig viele neue Fragen auf. Unter
Neben der Notwendigkeit einer Validierung und Ausweitung auf IPAH und andere PAH-Subtypen könnten die
können sich die Ergebnisse sowohl auf die Therapie als auch auf das Screening von Begleiterkrankungen auswirken.
Wir widerstehen dem Drang, über den Einsatz von breit angelegten oder gezielten Immunmodifikatoren zu spekulieren, da dies den Rahmen dieses Editorials
da dies den Rahmen dieses Leitartikels sprengen würde und weitere Studien erforderlich wären, wobei wir den Wert einer
Kontrolle des Immunsystems bei Patienten mit echter CTD-PAH. Diese Arbeit wirft jedoch die Frage auf
die Frage auf, ob einige unserer IPAH-Patienten wirklich idiopathisch" sind, oder ob sie versteckte
Autoimmunmerkmale aufweisen? Und ist unser CTD-Screening bei der Diagnose detailliert genug? Außerdem
sollte das CTD-Screening im Laufe der Zeit häufiger wiederholt werden? Während die Rolle von IL-21 und IgG3
bei der Bildung von Autoantikörpern weitere Untersuchungen erforderlich machen, bieten Jones und Kollegen
neue potenzielle Mechanismen, um die Genauigkeit der IPAH-Diagnose zu verbessern und letztlich
Behandlungsstrategien zu verbessern, und geben Patienten und Leistungserbringern noch mehr Grund zum Optimismus.

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