ELEVATE 2, Rodatristat Ethyl

ELEVATE 2: Eine multizentrische Studie zu Rodatristat-Ethyl bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Gruppe 1Howard Lazarus , Jill Denning , Watiri Kamau-Kelley , Stephen Wring , Michelle Palacios , Marc HumbertEuropean Respiratory Journal 2021 58: PA1919; =inheritDOI:10.1183/13993003.congress-2021.PA1919

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 AbstraktZiel: ELEVATE 2 (  NCT04712669  ) ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Dosisfindungsstudie mit Rodatristatethyl (RE) bei Patienten mit PAH der WHO-Gruppe 1, Funktionsklasse 2,3. Methode: PAH wurde mit einer übermäßigen Biosynthese von Serotonin (5-HT) in Verbindung gebracht, die die Kontraktion und Proliferation der glatten Muskelzellen der Lungenarterien antreibt. RE, eine erstklassige orale Behandlung für PAH, senkt die peripheren und pulmonalen 5-HT-Spiegel durch Hemmung des biosynthetischen Enzyms Tryptophanhydroxylase.Ergebnisse:RE reduzierte den pulmonalen Gefäßumbau in Monocrotalin- und SUGEN-Hypoxie-PAH-Modellen signifikant. RE allein war bei der Verringerung des durch SUGEN-Hypoxie induzierten pulmonalen Gefäßumbaus wirksamer als Tadalafil + Ambrisentan. Darüber hinaus war RE + Ambrisentan wirksamer bei der Senkung des mPAP als Tadalafil + Ambrisentan. RE reduzierte Lungen-5-HT um ~50 % (SUGEN-Modell) und Urin-5-HIAA (Biomarker für 5-HT) um ~50 % (gesunde Ratten). Bei gesunden Menschen reduzierten 14 Tage von 800 mg RE BID 5-HIAA um ~60 %. Die Dosisauswahl für ELEVATE 2 (1:1:1 Placebo:300 mg RE 2-mal täglich: 600 mg RE 2-mal täglich, 24 Wochen) zielte auf eine Reduktion von 5-HT um >40 % ab. RE kann mit Hintergrund-PAH-Medikamenten verabreicht werden. Der primäre Endpunkt ist die prozentuale Veränderung des PVR gegenüber dem Ausgangswert durch Rechtsherzkatheterisierung. Sekundäre Endpunkte umfassen kardiopulmonale Hämodynamik, Zeit bis zur klinischen Verschlechterung, Todesfälle aller Ursachen, FC, 6MGT, NT-proBNP, RV-Funktion bei Echokardiographie und die PAH-SYMPACT & REVEAL Lite 2-Scores. Zu den explorativen Endpunkten gehören die Zeit bis zur klinischen Besserung und Aktigraphie.Schlussfolgerung: RE hat mit seinem neuartigen MoA, das sich von denen zugelassener Therapien unterscheidet, das Potenzial, eine neue Behandlungsoption für PAH-Patienten zu sein.